妊娠肝病安全用藥指引
一、維生素以及輔酶類此類藥物如維生素C、維生素E、復(fù)合維生素B以及輔酶A等,都是給予患者補(bǔ)充維生素及營(yíng)養(yǎng),提高其免疫力。這類藥物在不超過(guò)每日推薦攝入量的情況下,妊娠期可以安全使用。
二、必需磷脂類多烯磷脂酰膽堿是一個(gè)典型的代表藥物。此類藥物有促進(jìn)細(xì)胞膜再生、協(xié)調(diào)磷脂和細(xì)胞膜功能、降低脂肪浸潤(rùn)的功效。多烯磷脂酰膽堿是由大豆中提取的磷脂精制而成,多烯磷脂酰膽堿為純天然物質(zhì),用于肝臟疾病治療已有60多年歷史,多個(gè)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)其毒性作用,即使在短期或長(zhǎng)期過(guò)量給藥亦未發(fā)現(xiàn)有致畸、致癌作用。其主要修復(fù)受損的肝細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜及恢復(fù)膜功能的物質(zhì),可替換人體的內(nèi)源性磷脂,多烯磷脂酰膽堿可使膽固醇轉(zhuǎn)換成可移動(dòng)的形式,使高密度脂蛋白的流動(dòng)性和攝取、代謝膽固醇的能力增強(qiáng),促使低密度脂蛋白向高密度脂蛋白轉(zhuǎn)換,改善血液和肝臟的脂質(zhì)代謝,減輕肝細(xì)胞脂肪變性和壞死。此外,多烯磷脂酰膽堿可減少肝星狀細(xì)胞數(shù)量并降低其活性,從而避免肝纖維化的發(fā)生。
多烯磷脂酰膽堿可廣泛應(yīng)用于各種肝臟疾病,特別適用于治療酒精性肝病、脂肪肝,對(duì)妊娠期急性脂肪肝也有很好的效果。
三、解毒保肝藥物 1. 2. 3.
四、抗炎保肝藥物代表藥物-甘草酸苷類,從中藥甘草中提取的甘草酸苷是最強(qiáng)的護(hù)肝藥物之一,不僅具有類激素的抗炎作用,還有免疫調(diào)節(jié)作用,不但可保護(hù)肝細(xì)胞,降低肝酶,而且對(duì)肝組織損傷有改善修復(fù)作用。
復(fù)方甘草酸苷是以甘草酸苷為主要成分,輔以甘氨酸、L-半胱氨酸制成的強(qiáng)力肝細(xì)胞膜保護(hù)藥。復(fù)方甘草酸苷具有保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗炎作用。此外,復(fù)方甘草酸苷還具有調(diào)節(jié)免疫功能、預(yù)防纖維化和類固醇樣作用。復(fù)方甘草酸苷對(duì)各種病因引起的肝臟疾病均適用,且不良反應(yīng)較少并輕微,已在臨床廣泛使用。有研究發(fā)現(xiàn),復(fù)方甘草酸苷還可通過(guò)改善肝脂質(zhì)沉積的情況,防止慢性肝病患者向肝癌發(fā)展。已有研究初步證實(shí)了復(fù)方甘草酸苷治療妊娠期乙型肝炎患者的有效性和安全性。高悠婷等[7]對(duì)使用復(fù)方甘草酸苷治療的孕婦和未使用者(兩組各80例)所生育的新生兒進(jìn)行了隨訪,對(duì)兩組新生兒6、12和24個(gè)月的身高、體重、頭圍、胸圍、智力發(fā)育指數(shù)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育指數(shù)進(jìn)行比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見(jiàn),復(fù)方甘草酸苷可以作為治療妊娠合并肝臟疾病較為理想的藥物。但考慮到研究的樣本量及隨訪時(shí)間有限,且藥物對(duì)胎兒的遠(yuǎn)期影響比較復(fù)雜,因此,建議臨床上使用復(fù)方甘草酸苷治療妊娠合并肝臟疾病時(shí),應(yīng)遵循短期用藥,見(jiàn)效后即刻停用的原則。
五、利膽保肝藥物 2.
1.腺苷蛋氨酸:具有促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)?;撬帷⒐入赘孰?、半胱氨酸的合成,增強(qiáng)肝臟的解毒功能,并促進(jìn)肝臟對(duì)膽汁酸的排泄。肝硬化患者腺苷蛋氨酸的合成明顯下降,補(bǔ)充腺苷蛋氨酸可以使其恢復(fù)到應(yīng)有的水平。腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理性活性因子,故沒(méi)有致突變作用,不影響動(dòng)物的生育能力,在整個(gè)孕期既不干擾胚胎形成,也不影響胚胎的發(fā)育,可用于妊娠期和哺乳期。腺苷蛋氨酸適用于肝炎、肝硬化所致肝內(nèi)膽汁淤積以及妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)的患者。腺苷蛋氨酸是目前臨床上治療ICP的常用藥物之一,它通過(guò)逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞毒性物質(zhì)所減弱的磷酸酯甲基化作用,從而調(diào)整肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性和Na+-K+三磷酸腺苷酶酶的活性以對(duì)抗膽汁淤積,有效降低膽酸水平,從而減少羊水污染和胎兒官內(nèi)窘迫發(fā)生率,并能緩解或減輕肝內(nèi)膽汁淤積引起的瘙癢癥狀[8]。孔秋芹[9]綜合了國(guó)內(nèi)外14個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行meta分析,結(jié)果顯示腺苷蛋氨酸對(duì)ICP患者臨床癥狀有一定的療效,同時(shí)改善妊娠結(jié)局。俞丁丁[10]對(duì)于重度ICP患者采用大劑量腺苷蛋氨酸(2 g)與常規(guī)劑量(1 g)相比,瘙癢緩解時(shí)間早,轉(zhuǎn)化為輕度膽汁淤積例數(shù)多,分娩孕周、陰道分娩率高于常規(guī)劑量組,早產(chǎn)兒、低出生體重兒發(fā)生率少于常規(guī)劑量組。在治療過(guò)程中未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。因此,對(duì)血膽汁酸濃度較高的患者和常規(guī)治療劑量不敏感者可使用大劑量腺苷蛋氨酸治療。
六、生物制劑主要是指促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素,對(duì)肝細(xì)胞DNA合成有刺激作用,能促進(jìn)肝細(xì)胞增殖,增強(qiáng)吞噬功能,減輕內(nèi)毒素血癥,阻斷肝衰竭發(fā)生的重要環(huán)節(jié),同時(shí)通過(guò)阻斷自由基的脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)肝細(xì)胞膜起保護(hù)作用。促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素對(duì)急性期患者的療效優(yōu)于慢性患者,對(duì)早期患者的療效優(yōu)于晚期患者,故促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素注射液特別適用于重癥肝炎和早期給予綜合治療的患者。
七、降酶藥物 1. 2.
八、中草藥
目前治療肝病的中草藥種類繁多,其中水飛薊素是研究得比較多的。除此以外,茵陳、五味子等藥物也有明顯保肝降酶功效。水飛薊素是從水飛薊種子中提取的一種新型黃酮類化合物,該藥療效確切、毒性低。水飛薊素能夠與肝細(xì)胞膜上特異受體結(jié)合,抑制其對(duì)肝細(xì)胞膜的攻擊及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),中斷其腸肝循環(huán),增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對(duì)多種損害因素的抵抗力[20]。水飛薊素能通過(guò)抑制肝內(nèi)腫瘤壞死因子、干擾素的合成,從而抑制刀豆素A誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的肝損傷。水飛薊素通過(guò)抗氧化和直接抑制各種細(xì)胞因子對(duì)肝臟星狀細(xì)胞的激活實(shí)現(xiàn)抗纖維化作用。Wei等[21]對(duì)12個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了meta分析,結(jié)果顯示水飛薊素對(duì)慢性乙型肝炎患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)的改善有一定療效,安全性與耐受性良好。王友俊[22]發(fā)現(xiàn)水飛薊素聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療妊娠合并慢性乙型肝炎,肝功能改善情況優(yōu)于單獨(dú)使用腺苷蛋氨酸,且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,但由于缺乏藥物對(duì)胎兒的遠(yuǎn)期影響資料,建議治療見(jiàn)效后早日停用。范麗梅等[23]制備妊娠膽汁淤積大鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)茵陳多糖干預(yù)后大鼠AST、ALT及堿性磷酸酶水平降低,黃疽減輕,提示肝臟損傷及膽汁淤積均獲得明顯改善,且呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性。進(jìn)一步檢測(cè)肝組織還原酶系的活力升高,氧化酶系活力降低。提示茵陳多糖具有抗氧化作用,能清除氧自由基,減少組織及細(xì)胞的氧化損傷。陳友英等[24]分析中西醫(yī)結(jié)合治療ICP對(duì)妊娠結(jié)局的影響,發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥比單純使用熊去氧膽酸更能明顯降低膽汁酸及肝酶,緩解瘙癢癥狀,減少早產(chǎn)、胎兒窘迫和新生兒窒息的發(fā)生,改善圍產(chǎn)兒結(jié)局有明顯治療效果。
總之,妊娠合并肝臟疾病是一類病因與病情極其復(fù)雜的疾病,妊娠期用藥必須考慮對(duì)胎兒的安全,因此藥物選擇有所限制。目前臨床上常用的護(hù)肝藥物大多并未標(biāo)明妊娠用藥的安全分級(jí),若使用不當(dāng)可能引起嚴(yán)重并發(fā)癥,影響母嬰預(yù)后,故須認(rèn)真進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估,并確?;颊咧橥夂笤傩兄委?。對(duì)于妊娠期間應(yīng)用保肝藥物,要了解妊娠周數(shù),選擇療效確切、無(wú)致畸性的藥物,并盡可能采用單用藥、低劑量、短療程方案。妊娠早期(12周前),應(yīng)注意排查肝功能異常的病因,以病因治療為主,標(biāo)本兼治,病情穩(wěn)定后權(quán)衡是否繼續(xù)妊娠,繼續(xù)妊娠則嚴(yán)禁使用對(duì)胎兒發(fā)育有影響的藥物。妊娠中后期肝功能異常者,不要輕易終止妊娠,積極采用綜合治療,延長(zhǎng)孕周;注意各類藥物使用的適應(yīng)證,嚴(yán)格掌握用藥劑量及持續(xù)時(shí)間,以確保孕婦安全及胎兒的正常生長(zhǎng)。
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