乙型肝炎病毒(HBV)感染一直是亞太地區(qū)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。2022年亞太肝臟研究學(xué)會(huì)發(fā)布了妊娠期HBV感染者管理指南，為妊娠期HBV感染的管理提供指導(dǎo)建議。在2022年的APASL年會(huì)上，新德里肝臟和膽道科學(xué)研究所的Manoi Kumar Sharma教授就上述指南進(jìn)行解讀，肝膽相照平臺(tái)特將精華整理成文，以饗讀者。

盡管疫苗接種等預(yù)防措施有效降低了HBV的感染率，但HBV感染仍然是世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題，尤其是在亞太地區(qū)。在亞太地區(qū)，HBV相關(guān)疾病的大部分負(fù)擔(dān)是由于嬰兒期通過(guò)圍產(chǎn)期或兒童早期接觸HBV而獲得的感染。APASL指南基于文獻(xiàn)中的現(xiàn)有證據(jù)提供了全面的建議，用于在懷孕和產(chǎn)后的每個(gè)階段對(duì)HBV感染的女性進(jìn)行管理。

指南主要包括11個(gè)部分，分別是：1）亞太地區(qū)孕婦HBV感染的流行病學(xué)；2）妊娠期HBV感染后的免疫狀態(tài)；3）妊娠對(duì)HBV感染的嚴(yán)重程度和結(jié)局（急性和慢性）以及肝病管理（一般管理和抗病毒藥物的使用）的影響；4）母嬰傳播；5）預(yù)防母嬰傳播；6）乙型肝炎病毒感染孕婦的侵入性產(chǎn)科手術(shù)在母嬰傳播方面的安全性和HBsAg陽(yáng)性母親的最佳分娩方式；7）慢性HBV感染女性的輔助受孕；8）慢性HBV感染母親所生子女的產(chǎn)后隨訪；9）HBV感染母親的母乳喂養(yǎng)；10）妊娠期HBV感染的公共衛(wèi)生問(wèn)題；11）未來(lái)研究領(lǐng)域。

一、乙肝病毒感染(急性和慢性)對(duì)孕婦健康和妊娠結(jié)局的影響

許多流行病學(xué)研究報(bào)告了母親HBV感染對(duì)圍產(chǎn)期和妊娠相關(guān)結(jié)局的可能影響。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)大陸的前瞻性隊(duì)列研究表明，母親慢性乙肝病毒感染與流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[1]。來(lái)自中國(guó)的幾項(xiàng)研究也表明，母親HBV感染與低出生體重或早產(chǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)[2]。

該指南的推薦意見(jiàn)為：母親HBV感染確實(shí)會(huì)影響母親和新生兒的圍產(chǎn)期、與妊娠相關(guān)的結(jié)局。母親的影響包括流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠高血壓綜合征、早產(chǎn)、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥和剖宮產(chǎn)。然而，現(xiàn)有研究的數(shù)據(jù)不足以將這些并發(fā)癥與單純的HBV感染聯(lián)系起來(lái)(B2)。

二、妊娠對(duì)HBV感染的嚴(yán)重程度和結(jié)局（急性和慢性）以及肝病管理（一般管理和抗病毒藥物的使用）的影響

盡管妊娠期急、慢性乙肝患者的處理類(lèi)似于對(duì)非妊娠患者的處理，但由于懷孕患者中胎兒的存在，可能需要考慮幾個(gè)問(wèn)題：

1）妊娠患者的急性乙肝感染通常需要特殊的支持性治療(缺乏推薦，證據(jù)質(zhì)量中等)；如果病情嚴(yán)重且進(jìn)展迅速，可能需要緊急肝移植。很少需要提前終止妊娠和早產(chǎn)(B2)。

2）對(duì)于懷孕前已經(jīng)接受核苷類(lèi)似物（NA）治療且已確診為晚期纖維化/肝硬化的女性，強(qiáng)烈建議在整個(gè)妊娠期間繼續(xù)使用NA治療(B1)。

3）對(duì)于懷孕前已經(jīng)接受NA治療且纖維化程度較低的女性，應(yīng)考慮在懷孕期間繼續(xù)接受NA治療(C1)。

4）在懷孕期間，應(yīng)考慮將FDA的妊娠分級(jí)從C級(jí)改為B級(jí)。替諾福韋是孕婦的首選抗病毒藥物(B1)。

5）對(duì)于沒(méi)有接受抗病毒治療的慢性HBV感染女性，在整個(gè)懷孕期間必須監(jiān)測(cè)HBV DNA和ALT水平，直到懷孕后6個(gè)月(B1)。

6)慢性HBV感染、已確診為肝硬化且有妊娠計(jì)劃的孕婦應(yīng)定期復(fù)查內(nèi)鏡以監(jiān)測(cè)食管靜脈曲張；建議在懷孕前采取預(yù)防性靜脈曲張治療(C1)。

7）對(duì)于患有肝硬化的孕婦，即使在孕前篩查中沒(méi)有食管靜脈曲張，也建議在妊娠中期預(yù)防性治療(C1)。

目前尚待解決的問(wèn)題有以下幾點(diǎn)：

1）對(duì)于懷孕前已經(jīng)接受NA治療且纖維化程度較低的女性，是否繼續(xù)進(jìn)行NA還需要進(jìn)一步的研究。

2）對(duì)于懷孕前沒(méi)有接受抗病毒治療的懷孕女性，是否開(kāi)始NA尚需進(jìn)一步研究。

3）需要更多關(guān)于妊娠期替諾福韋安全性的數(shù)據(jù)。

三、乙肝病毒母嬰傳播

乙型肝炎病毒母嬰傳播(MTCT)是指母源病毒進(jìn)入子代并在子代體內(nèi)復(fù)制的過(guò)程。隨著所有嬰兒普遍接種乙肝疫苗，以及HBsAg陽(yáng)性母親的嬰兒普遍接種乙型肝炎免疫球蛋白，乙肝病毒的母嬰傳播很少發(fā)生。乙肝病毒母嬰傳播主要發(fā)生在產(chǎn)程和分娩期間。宮內(nèi)傳播的速度和時(shí)間尚不清楚，需要進(jìn)一步研究(B2)。母體HBV DNA高水平或HBeAg陽(yáng)性，以及出生后不適宜使用乙型肝炎免疫球蛋白和/或乙肝疫苗是母嬰傳播的已知危險(xiǎn)因素(A1)，但是在尋找令人信服的宮內(nèi)傳播證據(jù)方面需要更多的研究。HBsAg定量能否預(yù)測(cè)HBV的母嬰傳播尚需進(jìn)一步研究。孕期未接受抗病毒藥物導(dǎo)致的高病毒載量或HBeAg陽(yáng)性女性，通過(guò)剖宮產(chǎn)預(yù)防母嬰傳播的作用仍需進(jìn)一步研究。

四、預(yù)防母嬰傳播

乙肝母嬰傳播是HBV感染的主要傳播方式。感染了乙肝病毒的母親所生的孩子隨后會(huì)造成社區(qū)感染，感染了乙肝病毒的女性也可能繼續(xù)以母嬰傳播的方式將病毒傳播給她們的后代。預(yù)防母嬰傳播是中斷這一惡性循環(huán)的最有效手段，可減少子孫后代中的乙肝病毒感染率。

1）所有新生兒都應(yīng)在出生后盡快接種第一劑乙肝疫苗，最好在24小時(shí)內(nèi)接種。之后應(yīng)接種第二劑及第三劑(A1)。

2）在接種乙肝疫苗的同時(shí)，接種乙型肝炎免疫球蛋白可能對(duì)母親HBsAg陽(yáng)性和HBeAg陽(yáng)性的新生兒有好處。對(duì)于HBsAg陽(yáng)性而HBeAg陰性的母親所生的足月新生兒，立即接種乙肝疫苗(在24小時(shí)內(nèi)接種)對(duì)圍產(chǎn)期感染的保護(hù)作用可能不會(huì)因?yàn)榧尤胍倚透窝酌庖咔虻鞍锥玫斤@著改善(B1)。

3）HBsAg陽(yáng)性且HBV DNA≥5.3 log10 IU/mL(≥ 200,000 IU/mL)的孕婦應(yīng)接受抗病毒治療，以預(yù)防HBV母嬰傳播 (B1)。

4）在無(wú)法進(jìn)行產(chǎn)前HBV DNA檢測(cè)的情況下，HBeAg檢測(cè)可作為HBV DNA檢測(cè)的替代方法，以確定是否進(jìn)行替諾福韋治療來(lái)預(yù)防HBV母嬰傳播(B2)。

5）富馬酸替諾福韋酯推薦用于需要抗病毒預(yù)防的HBV妊娠女性，以預(yù)防HBV母嬰傳播(B1)。

6）抗病毒藥物應(yīng)在妊娠24-28周開(kāi)始使用，以預(yù)防母嬰傳播。對(duì)于孕28周后就診的高病毒血癥孕婦，應(yīng)立即開(kāi)始抗病毒治療。即使HBV DNA水平較低，孕婦也應(yīng)了解HBV在子宮內(nèi)傳播的風(fēng)險(xiǎn)，并且可以選擇從妊娠前三個(gè)月開(kāi)始抗病毒治療(C2)。

7）服用抗病毒藥物預(yù)防母嬰傳播的孕婦可在分娩后立即停止抗病毒治療或持續(xù)至產(chǎn)后12周(C2)，并應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝炎復(fù)發(fā)和HBV DNA反彈至少24周(C2)。

8）妊娠期間出現(xiàn)ALT升高或有晚期肝纖維化或肝硬化證據(jù)的孕婦應(yīng)在分娩后繼續(xù)長(zhǎng)期抗病毒治療，并應(yīng)遵循慢性乙型肝炎患者指南的停藥意見(jiàn)(C1)。

9）應(yīng)在停用抗病毒藥物(僅用于母嬰傳播)后至少進(jìn)行產(chǎn)后24周的隨訪(C1)。

目前尚需解決的問(wèn)題有以下幾點(diǎn)：

1）需要研究HBsAg和HBeAg檢測(cè)是否可以作為HBV DNA病毒載量測(cè)量的替代方法，以確定是否需要應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防HBV母嬰傳播。

2）女性分娩后何時(shí)停用抗病毒藥物以及如何隨訪此類(lèi)女性仍有待研究。

3）替諾福韋治療慢性乙型肝炎孕婦的安全性和預(yù)防乙型肝炎母嬰傳播有效率的數(shù)據(jù)仍需要補(bǔ)充。

五、乙型肝炎病毒感染孕婦的侵入性產(chǎn)科手術(shù)在母嬰傳播方面的安全性和HBsAg陽(yáng)性母親的最佳分娩方式

懷孕期間的侵入性操作，如羊膜穿刺術(shù)、絨毛膜絨毛取樣、胎兒血液取樣以及微創(chuàng)或開(kāi)放式胎兒手術(shù)可能導(dǎo)致新生兒母嬰傳播和免疫預(yù)防失敗。因此，在這些侵入性手術(shù)期間進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓芾韺?duì)于最大程度地降低母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)非常重要。應(yīng)與孕婦及其親屬仔細(xì)交代高HBV DNA載量(≥ 7 log10 IU/mL)孕婦進(jìn)行侵入性基因檢測(cè)(如羊膜穿刺術(shù))導(dǎo)致子宮內(nèi)HBV傳播的風(fēng)險(xiǎn)，需要權(quán)衡利弊(C2)。不應(yīng)僅為了降低HBV垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)而選擇剖宮產(chǎn)(C1)。需要進(jìn)一步研究接受羊膜穿刺術(shù)等侵入性手術(shù)的孕婦HBV宮內(nèi)傳播的危險(xiǎn)因素。

六、慢性HBV感染母親的子女的產(chǎn)后隨訪

嬰兒應(yīng)給予適當(dāng)?shù)拿庖哳A(yù)防。盡管主動(dòng)和被動(dòng)免疫預(yù)防相結(jié)合是預(yù)防HBsAg陽(yáng)性母親所生嬰兒感染HBV的最佳策略，但其在HBeAg陰性母親中的效用尚不確定。HBsAg陽(yáng)性母親所生的兒童應(yīng)在9-18個(gè)月齡時(shí)檢測(cè)HBsAg和HBs抗體，至少在最后一次接種疫苗后1個(gè)月檢測(cè)(B1)。對(duì)于那些即使接種疫苗也不產(chǎn)生保護(hù)性抗體的嬰兒，需要更多的研究。

七、乙型肝炎病毒感染母親的母乳喂養(yǎng)

母乳喂養(yǎng)對(duì)兒童和母親的有益影響是眾所周知的，應(yīng)鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)，如果沒(méi)有乳頭破裂或出血，在對(duì)嬰兒進(jìn)行適當(dāng)?shù)拿庖哳A(yù)防后，母乳喂養(yǎng)不會(huì)促進(jìn)HBV的母嬰傳播(B1)。接受替諾福韋預(yù)防或治療HBV的女性不應(yīng)禁止母乳喂養(yǎng)，應(yīng)鼓勵(lì)接受TDF治療的母親母乳喂養(yǎng)(B1)。為了正確評(píng)估母乳喂養(yǎng)是否會(huì)導(dǎo)致HBV母嬰傳播，仍需要進(jìn)行更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括詳細(xì)的母乳HBV標(biāo)記物檢測(cè)、母嬰血液中HBV DNA水平和母乳喂養(yǎng)時(shí)間。此外，關(guān)于服用恩替卡韋的女性母乳喂養(yǎng)的安全性尚不清楚。

八、妊娠期HBV感染的公共衛(wèi)生問(wèn)題

所有懷孕女性應(yīng)在懷孕期間盡早進(jìn)行HBsAg篩查，即使既往接種了乙肝疫苗或之前的HBsAg檢測(cè)結(jié)果為陰性(C1)。孕婦HBsAg篩查應(yīng)包括檢測(cè)前和檢測(cè)后的咨詢，并酌情聯(lián)系進(jìn)一步復(fù)查(C1)。尚未實(shí)現(xiàn)2020年通過(guò)疫苗接種使5歲以下兒童中HBsAg感染率達(dá)到1%的目標(biāo)的國(guó)家，應(yīng)重點(diǎn)提高疫苗接種覆蓋率，包括及時(shí)進(jìn)行出生時(shí)的疫苗接種(A1)。

總的來(lái)說(shuō)，本指南的目的是為慢性HBV感染孕婦和新生兒從妊娠計(jì)劃期到產(chǎn)后管理期提供科學(xué)和具體的指導(dǎo)。指南的制定過(guò)程存在不可避免的局限性，未來(lái)仍需要針對(duì)慢性HBV感染孕婦的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)

1. Cui AM, Cheng XY, Shao JG, Li HB, Wang XL, Shen Y, et al. Maternal hepatitis B virus carrier status and pregnancy outcomes: a prospective cohort study. BMC Pregnancy Childbirth. 2016;16:87

2.Safir A, Levy A, Sikuler E, Sheiner E. Maternal hepatitis B virus or hepatitis C virus carrier status as an independent risk factor for adverse perinatal outcome. Liver Int. 2010;30(5):765–770

撰稿/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 湯珊

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