在抗生素問世之前，妊娠是肺炎鏈球菌性肺炎嚴(yán)重并發(fā)癥的危險因素之一。美國亞特蘭大疾控中心的

Athena P. Kourtis

博士等回顧并總結(jié)了妊娠期間感染性疾病易感性和嚴(yán)重程度增加的相關(guān)證據(jù)以及妊娠期間感染性疾病免疫學(xué)研究的新進(jìn)展。

妊娠和感染性疾病的嚴(yán)重程度

與非妊娠女性相比，某些生物（如流感病毒、戊型肝炎病毒、單純皰疹病毒、瘧疾寄生蟲）的感染會嚴(yán)重影響孕婦健康。由于某些生物引起球孢子菌病，麻疹，天花，水痘（表

1）的相關(guān)證據(jù)是有限的。因此，孕婦的診斷評估標(biāo)準(zhǔn)、入院標(biāo)準(zhǔn)和治療可能都低于其他患者。

流感
感染流感病毒后，孕婦發(fā)生嚴(yán)重疾病的風(fēng)險增加。妊娠期間，心肺適應(yīng)性變化（如心率和每搏輸出量增加，肺殘氣量減少）可能會導(dǎo)致低氧血癥風(fēng)險的增加，使疾病更為嚴(yán)重。

1918

年流感大流行期間，孕產(chǎn)婦死亡率為

27%（當(dāng)流感合并肺炎時死亡率為

50%）。1957

大流行期間，近一半的死亡育齡女性是孕婦。2009

年

H1N1

流感大流行期間，與非妊娠女性和一般人群相比，孕婦患嚴(yán)重疾病的風(fēng)險增加。

在美國，雖然孕婦僅占美國人口的

1%，但流感大流行造成死亡的

5%

都是孕婦。妊娠晚期疾病在流感大流行期間也會變得更為嚴(yán)重。2009

流感大流行期間，與妊娠早期的孕婦相比，妊娠晚期孕婦發(fā)生嚴(yán)重疾病的風(fēng)險增加。

戊型肝炎病毒感染

感染戊型肝炎的孕婦病情嚴(yán)重，妊娠晚期死亡率高。在戊型肝炎病毒感染流行地區(qū)（印度，南洋，中東，和非洲），戊型肝炎病毒感染已成為母嬰死亡的主要原因之一。但是，孕期死亡率增加的病理生理學(xué)基礎(chǔ)還不是很清楚。

根據(jù)印度

1989-1996

年所有急性肝功能衰竭的病例綜述，研究人員發(fā)現(xiàn)在

83

個育齡女性急性肝功能衰竭病例中，49

名女性為孕婦。其中

47

名孕婦的肝功能衰竭是由戊型肝炎病毒感染引起的，33

名孕婦處于妊娠晚期。另外，印度相關(guān)病例研究發(fā)現(xiàn)，33-43%

戊型肝炎病毒感染的孕婦會由于嚴(yán)重疾病或感染導(dǎo)致暴發(fā)性肝功能衰竭。

有研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群（0.5-4%）相比，感染戊型肝炎病毒的孕婦病死率高達(dá)

15%-25%。在

220

名急性病毒性黃疸型肝炎孕婦中，感染戊型肝炎病毒的孕婦比未感染的孕婦更容易導(dǎo)致暴發(fā)性肝功能衰竭和死亡。

單純皰疹病毒感染

感染原發(fā)性單純皰疹病毒的孕婦發(fā)生傳播和肝炎的風(fēng)險增加，尤其在妊娠晚期。至今已報道

27

例妊娠期單純皰疹病毒性肝炎。由于孕期相對的免疫抑制狀態(tài)，孕婦成為單純皰疹病毒傳播的主要人群。

有研究發(fā)現(xiàn)，母嬰感染單純皰疹病毒的死亡率為

39%。然而，孕婦感染原發(fā)性單純皰疹病毒發(fā)病率的相關(guān)數(shù)據(jù)是有限的。雖然孕婦和非妊娠女性的復(fù)發(fā)性生殖器皰疹臨床特征相似，但妊娠期生殖器皰疹病毒感染的復(fù)發(fā)頻率明顯增加。

瘧疾

惡性瘧疾的嚴(yán)重性（或易感性）取決于與瘧疾傳播的強(qiáng)度和穩(wěn)定性相關(guān)的免疫水平。在瘧疾傳播低或不穩(wěn)定的地區(qū)，被感染的女性一般都會出現(xiàn)癥狀。如不及時治療，患者可能會迅速出現(xiàn)并發(fā)癥，并具有較高的病死率。

在

2004-2006

年印度

3

個地區(qū)的調(diào)查中，研究人員發(fā)現(xiàn)

23%

以上的孕產(chǎn)婦死亡是由瘧疾導(dǎo)致的。瘧疾已成為該地區(qū)孕婦死亡最常見的原因。同時，孕婦發(fā)生嚴(yán)重瘧疾的風(fēng)險是非妊娠女性的

3

倍。

在瘧疾高傳播的地區(qū)，大多數(shù)攜帶瘧原蟲的女性不會表現(xiàn)出癥狀。這些地區(qū)的女性很少在妊娠期出現(xiàn)嚴(yán)重或致命的瘧疾。有癥狀的孕婦多數(shù)是第一次懷孕。這可能與惡性瘧原蟲易在胎盤內(nèi)積累有關(guān)，尤其是抗原變異與硫酸軟骨素

A

的相互作用。然而，在撒哈拉以南的非洲地區(qū)，瘧疾導(dǎo)致的孕產(chǎn)婦死亡數(shù)可能被低估。孕期瘧疾應(yīng)是孕產(chǎn)婦并發(fā)癥和死亡的重要直接原因之一。

球孢子菌病

有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠是嚴(yán)重球孢子菌病發(fā)展的危險因素之一，特別是妊娠晚期和產(chǎn)后。每

10000

例妊娠有

7.7-11

例發(fā)生球孢子菌病。但是，近年球孢子菌病的發(fā)病率有所下降。

水痘

早期研究表明，妊娠（特別是妊娠晚期）是重癥水痘的危險因素之一。1990

年

34

例水痘性肺炎報道發(fā)現(xiàn)，與非妊娠女性（11.4%）相比，孕婦的死亡率為

35%。Paryani 和

Arvin 報道水痘性肺炎發(fā)生率為

9%；在

43

名患有水痘的孕婦中，1

名孕婦發(fā)生死亡。

1965-1989

年

99

例成人水痘性肺炎研究發(fā)現(xiàn)，46

名患者為女性，其中

28

名為孕婦，21

名處于妊娠晚期。這些數(shù)據(jù)表明，水痘性肺炎的發(fā)生率在妊娠期有所增加。然而，該疾病導(dǎo)致的孕婦死亡率與一般人群相比并沒有明顯區(qū)別。但是，部分研究并不支持妊娠會增加水痘病情這一觀點(diǎn)。

妊娠和感染性疾病的易感性

與孕期某些感染性疾病嚴(yán)重程度增加的有力證據(jù)相比，感染性疾病易感性的相關(guān)證據(jù)較少。孕期惡性瘧原蟲、單核球增多性李斯特菌等病菌易感性增加的證據(jù)是可靠的。但人類免疫缺陷病毒

1

型感染（表

1）的相關(guān)證據(jù)是有限的。

瘧疾

孕婦感染瘧疾（主要由于惡性瘧原蟲）可引起孕產(chǎn)婦貧血、低出生體重、早產(chǎn)。在瘧疾穩(wěn)定傳播的地區(qū)（如撒哈拉以南的非洲），高達(dá)

25% 的孕婦發(fā)生急性感染，導(dǎo)致胎盤瘧疾。其發(fā)生率明顯高于非妊娠女性。

非洲和亞洲的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與

15-45

歲非妊娠女性相比，孕婦瘧疾寄生蟲血癥的患病率較高。隨著產(chǎn)次的增加，由于妊娠期寄生蟲特異性表面抗原的表達(dá)，孕婦獲得免疫力。這可能與瘧疾易感性的下降有關(guān)。這種聯(lián)系在瘧疾高流行地區(qū)最為明顯。另外，有限數(shù)據(jù)表明瘧原蟲感染在妊娠期更為嚴(yán)重。

李斯特菌病

李斯特菌（主要的食源性病原菌）可污染各種生冷的食物，如未煮過的肉和蔬菜、未滅菌的鮮牛奶和軟質(zhì)干酪。李斯特菌感染可能無癥狀或出現(xiàn)類似流感的癥狀。李斯特菌感染最常發(fā)生在妊娠晚期，妊娠早期很罕見。妊娠期嚴(yán)重感染也較罕見。

而李斯特菌可通過胎盤傳染給胎兒。孕婦感染該病原菌可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)或嚴(yán)重的新生兒疾病。2004-2009

年美國

10

個地區(qū)的

762

例李斯特菌病病例報告調(diào)查發(fā)現(xiàn)，17%

的患者為孕婦，尤其是西班牙女性。據(jù)估計，妊娠期李斯特菌引起的侵襲性疾病的發(fā)生率是普通人群的

13-100

倍以上。

妊娠期免疫學(xué)研究進(jìn)展

妊娠期免疫學(xué)研究將有助于解釋傳染病嚴(yán)重程度和易感性的改變。妊娠期間，體內(nèi)激素水平顯著變化，影響多個器官系統(tǒng)。性激素和免疫系統(tǒng)之間的相互作用是復(fù)雜、多因素的。

雌二醇可加強(qiáng)人體的先天免疫、細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)。一般，低雌二醇濃度可促進(jìn)

CD4+ 1

型輔助性

T

細(xì)胞（Th1）反應(yīng)和細(xì)胞免疫；高雌二醇濃度可促進(jìn)

CD4+ 2

型輔助性

T

細(xì)胞（Th2）反應(yīng)和體液免疫。

孕激素可抑制母體的免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)

Th1/Th2

的平衡。妊娠晚期高濃度的雌激素和孕激素會導(dǎo)致可逆性的胸腺萎縮。免疫系統(tǒng)雌激素和孕激素的調(diào)節(jié)機(jī)制在體外已被廣泛研究，但體內(nèi)相關(guān)研究還很缺乏。

有證據(jù)表明，妊娠期先天免疫（吞噬細(xì)胞的活性，α-

防御素的表達(dá)，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的數(shù)目）被維持或提高到一定水平。這種現(xiàn)象在妊娠中晚期更為明顯。另一方面，妊娠期 CD3 + T

淋巴細(xì)胞（CD4 +

和

CD8 +）的數(shù)量減少。Th1

和

Th2

的反應(yīng)也是如此。然而，妊娠期這方面的相關(guān)信息很有限。

部分細(xì)胞因子的水平在妊娠期也發(fā)生了變化：大多數(shù)孕婦干擾素γ、單核細(xì)胞趨化蛋白

-1

和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子水平下降，而腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素

-10

和粒細(xì)胞集落刺激因子水平升高。一般情況，炎性細(xì)胞因子水平下降，而介導(dǎo)吞噬細(xì)胞募集或活性的細(xì)胞因子水平升高。

目前，有幾種理論被用來解釋妊娠期免疫學(xué)的變化。最初，人們認(rèn)為妊娠期全身性免疫抑制使胚胎不被母體作為同種異體抗原而被排斥。然而，通過構(gòu)建小鼠妊娠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)感染脈絡(luò)叢腦膜炎病毒后，記憶性

T

細(xì)胞發(fā)育正常。這些與妊娠期全身性免疫抑制理論相矛盾。

最近，有理論提出妊娠期

Th1

向

Th2

細(xì)胞漂移學(xué)說。Th2

細(xì)胞刺激

B

淋巴細(xì)胞，促進(jìn)抗體的生成，抑制細(xì)胞毒性

T

淋巴細(xì)胞的反應(yīng)，降低細(xì)胞免疫的穩(wěn)定性。人們假設(shè)妊娠期呼吸道病毒感染或自身抗原反應(yīng)的改變是由

Th2

免疫轉(zhuǎn)移引發(fā)的。這也就可以解釋妊娠期某些傳染?。ㄈ缌鞲?、球孢子菌?。﹪?yán)重程度增加的現(xiàn)象。

這些都進(jìn)一步證明妊娠全身性免疫抑制的觀點(diǎn)過于簡單。因此，妊娠應(yīng)被視為免疫調(diào)節(jié)狀況，而不是免疫抑制狀態(tài)。

妊娠晚期適應(yīng)性免疫的減少與妊娠晚期所觀察到的某些傳染性疾病嚴(yán)重程度的增加相一致。CD4 +、CD8 +

和自然殺傷細(xì)胞數(shù)量和功能的下降影響抗病毒藥、抗真菌藥或抗寄生蟲藥的反應(yīng)，導(dǎo)致有害微生物清除的延遲。然而，妊娠期先天免疫的增加可防止感染。這也就解釋了傳染病易感性增加的缺失。

此外，胎盤是一個活躍的免疫場所，能夠與病原體相互作用并產(chǎn)生一定的反映。特殊病原體（如李斯特菌病、惡性瘧原蟲）的胎盤趨向性影響了妊娠期某些傳染病的易感性和嚴(yán)重程度以及妊娠結(jié)局。

胎盤感染可導(dǎo)致炎細(xì)胞因子生產(chǎn)，激活母體免疫系統(tǒng)，引起胎盤損傷、流產(chǎn)或早產(chǎn)。盡管胎盤病毒感染觸發(fā)的輕微炎癥反應(yīng)可能不會終止妊娠，但可能會導(dǎo)致長期神經(jīng)發(fā)育的炎癥性反應(yīng)或其它后遺癥。

未來發(fā)展方向

目前，孕婦感染性疾病易感性增加的證據(jù)相對不足。為充分解決這一問題，未來的研究需要注意非妊娠女性年齡匹配對照，長期前瞻性隨訪和大樣本。

盡管非妊娠女性和孕婦的感染性疾病易感性沒有明顯區(qū)別，但是妊娠晚期免疫學(xué)改變可延遲病原體的清除，從而導(dǎo)致某些感染性疾病嚴(yán)重程度的增加。疾病嚴(yán)重程度的增加或許與妊娠期其他生理變化（如肺容量的降低、尿潴留和血流改變）有關(guān)。

有關(guān)妊娠期免疫學(xué)變化以及感染、妊娠、胎兒和胎盤之間的相互作用等諸多問題還沒有被解決。促進(jìn)病原體特異性免疫或免疫系統(tǒng)特殊部分（如某些細(xì)胞因子和調(diào)節(jié)性

T

細(xì)胞亞群的改變）的方法可為疾病提供新的預(yù)防和治療途徑。同時，干擾某些病原體和胎盤之間特殊相互作用的策略也作為疾病的預(yù)防或治療的新方式。

表

1. 孕婦傳染病易感性和嚴(yán)重程度的增加和相關(guān)臨床指導(dǎo)

相關(guān)知識

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網(wǎng)址: 妊娠期感染性疾病研究新進(jìn)展（臨床綜述） http://www.u1s5d6.cn/newsview30999.html