2024-08-20 iNature iNature 發(fā)表于上海

該研究表明translatome的重塑控制飲食及其對(duì)腫瘤發(fā)生的影響。該發(fā)現(xiàn)揭示了一種新的脂肪酸誘導(dǎo)的信號(hào)通路，它激活了選擇性翻譯，這是生酮的基礎(chǔ)，并為癌癥提供了量身定制的飲食干預(yù)治療。

禁食與一系列健康益處有關(guān)。禁食信號(hào)如何引起蛋白質(zhì)組的變化以建立代謝程序仍然知之甚少。

2024年8月15日，加州大學(xué)舊金山分校Davide Ruggero 團(tuán)隊(duì)（博士后楊浩君為論文第一作者）在Nature在線發(fā)表題為”Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis“的研究論文，該研究表明translatome的重塑控制飲食及其對(duì)腫瘤發(fā)生的影響。該發(fā)現(xiàn)揭示了一種新的脂肪酸誘導(dǎo)的信號(hào)通路，它激活了選擇性翻譯，這是生酮的基礎(chǔ)，并為癌癥提供了量身定制的飲食干預(yù)治療。

幾千年來(lái)，從希臘哲學(xué)家希波克拉底和柏拉圖開(kāi)始，禁食就被認(rèn)為對(duì)健康有益。禁食通過(guò)代謝重組，將身體的能量來(lái)源從葡萄糖轉(zhuǎn)換為酮體，確立了這些健康益處。間歇性禁食和生酮飲食可以帶來(lái)廣泛的健康益處，包括減肥、減少炎癥、增強(qiáng)大腦功能和預(yù)防癌癥。由禁食、低碳水化合物高脂肪飲食或運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生酮已被證明可激活多種細(xì)胞信號(hào)通路。盡管經(jīng)過(guò)數(shù)十年的研究，關(guān)于禁食信號(hào)如何在蛋白質(zhì)組水平上引起基因表達(dá)的變化，從而建立酮體產(chǎn)生的代謝程序，仍然沒(méi)有得到充分的描述。

自30多年前發(fā)現(xiàn)P-eIF4E以來(lái)，人們對(duì)其生理作用知之甚少。在禁食或生酮飲食期間，P-eIF4E成為肝臟中特定信使RNA (mRNA)網(wǎng)絡(luò)翻譯的選擇性翻譯因子，這對(duì)生酮至關(guān)重要。P-eIF4E是如何調(diào)控的?

胰腺腫瘤對(duì)酮和eFT508的代謝和翻譯重編程方案（圖源自Nature）

該研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞選擇性地重塑translatome，而全局翻譯在禁食期間自相矛盾地下調(diào)。真核生物翻譯起始因子4E (P-eIF4E)的磷酸化在禁食期間被誘導(dǎo)。P-eIF4E負(fù)責(zé)控制參與脂質(zhì)分解代謝和酮體產(chǎn)生的基因的翻譯。抑制P-eIF4E會(huì)損害禁食和生酮飲食的生酮反應(yīng)。P-eIF4E通過(guò)其5 '非翻譯區(qū)(5' UTRs)內(nèi)的特定翻譯調(diào)控元件來(lái)調(diào)控這些信使RNA。該研究揭示了脂肪酸的一種新的信號(hào)特性，它在禁食期間升高。

脂肪酸結(jié)合并誘導(dǎo)AMP活化的蛋白激酶(AMPK)激酶活性，進(jìn)而增強(qiáng)MAP激酶相互作用蛋白激酶(MNK)的磷酸化，而MNK是磷酸化eIF4E的激酶。AMPK-MNK-eIF4E軸控制酮生，揭示了一種新的脂質(zhì)介導(dǎo)的激酶信號(hào)通路，將酮生與翻譯控制聯(lián)系起來(lái)。某些類(lèi)型的癌癥使用酮體作為可能依賴(lài)于P-eIF4E的能量來(lái)源。研究結(jié)果顯示，在生酮飲食中，eFT508(也稱(chēng)為tomivosertib;P-eIF4E抑制劑)抑制胰腺腫瘤生長(zhǎng)。該研究揭示了胰腺癌的一個(gè)新的易感性點(diǎn)，可被臨床P-eIF4E抑制劑靶向，為新的組合飲食和小分子癌癥治療提供了基本原理。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07781-7

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