性功能障礙 (SD) 是影響性功能和滿意度的各種癥狀和綜合癥的廣義術(shù)語。一般來說，性功能是多因素的，生物、心理和社會因素都起著不可或缺的作用。盡管如此，人們越來越關(guān)注了解性功能障礙的生物學(xué)成分，這導(dǎo)致了醫(yī)學(xué)和藥物療法的出現(xiàn)。女性性功能障礙(FSD)是一個總括性術(shù)語，涵蓋了性欲、性喚起、性高潮和/或性疼痛等多個方面。持續(xù)、反復(fù)出現(xiàn)的性喚起、性欲、性高潮或疼痛問題使患者痛苦或與伴侶的關(guān)系緊張，稱為性功能障礙。女性性功能障礙可能發(fā)生在生命的任何階段，并且會大大降低許多女性的生活質(zhì)量。 高達(dá) 45% 的女性存在性健康問題，最常見的是 39% 的性欲低下，12% 的是與性相關(guān)的痛苦，SD真實發(fā)生率可能被低估。雖然性功能是一個復(fù)雜的生物心理社會結(jié)構(gòu)，但有許多藥物治療選擇，旨在解決絕經(jīng)后個體不斷變化的陰道荷爾蒙環(huán)境，并調(diào)節(jié)性欲減退癥患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮與抑制。 在過去十年中，針對主要與更年期和性欲減退障礙相關(guān)的功能障礙的藥物治療選擇的數(shù)量和類型有所增加。在絕經(jīng)后個體中使用局部雌激素和睪酮替代藥物治療，以及在出生時被指定為女性的絕經(jīng)前個體中使用氟班色林、布雷默浪肽和睪酮等中樞作用療法是安全的，可用于提高性欲和性滿意度。

表 1 - 絕經(jīng)前和絕經(jīng)后個體性功能障礙的藥物治療方案總結(jié)

更年期泌尿生殖系統(tǒng)綜合征

更年期泌尿生殖系統(tǒng)綜合征 (GSM) 是指與低雌激素狀態(tài)相關(guān)的癥狀。雖然最常與更年期相關(guān)，但低雌激素狀態(tài)也可見于手術(shù)絕經(jīng)、下丘腦性閉經(jīng)、哺乳期、有長期口服避孕藥使用史、因乳腺癌或性煩躁接受激素治療、有盆腔放療史，或接受過化療。估計有 27–84% 的絕經(jīng)后個體會經(jīng)歷 GSM，這可能會出現(xiàn)一系列癥狀，包括陰道干燥、灼痛或刺激、性交困難、性欲和性喚起下降以及泌尿系統(tǒng)癥狀. GSM 對生活質(zhì)量也有重大影響，75% 的人報告說他們的癥狀對他們的生活產(chǎn)生負(fù)面影響。雖然血管舒縮癥狀 (VMS) 往往會隨著時間的推移而改善，但 GSM 通常是進(jìn)行性的，需要持續(xù)管理。

非激素療法

保濕劑和潤滑劑

北美更年期協(xié)會 (NAMS) 推薦的 GSM 一線治療包括保濕劑和陰道潤滑劑。潤滑劑通常在性交時使用，而陰道保濕劑的作用時間更長，可以定期使用。陰道保濕劑作為潤膚劑被皮膚吸收，從而使陰道內(nèi)壁再水化。陰道潤膚霜的效果通常持續(xù) 2-3 天。除了增加陰道水分外，還發(fā)現(xiàn)一些產(chǎn)品（例如 Replens）可以降低 pH 值，使其恢復(fù)到絕經(jīng)前的酸度。潤膚霜可用于代替激素療法或作為陰道雌激素的輔助手段，經(jīng)常隔日使用。在一項隨機試驗中，172 名陰道干澀的絕經(jīng)后個體隨機接受無激素陰道保濕劑或陰道雌三醇 (0.1%) 乳膏，發(fā)現(xiàn)非激素保濕劑在改善輕度至中度陰道干澀女性的癥狀方面不劣于陰道雌三醇癥狀。盡管較早的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，對于有不止一種癥狀的患者，使用陰道雌激素優(yōu)于保濕劑，但這項研究增加了對使用陰道保濕劑治療輕度至中度 GSM 的支持。透明質(zhì)酸和基于聚卡波非的聚合物均用作陰道保濕劑的活性成分. 在一項對 53 人使用透明質(zhì)酸和聚卡波非潤膚霜進(jìn)行比較的隨機試驗中，兩組的癥狀均有所改善，兩者之間沒有顯著差異。

局部激素治療

陰道雌激素

陰道雌激素仍然是 GSM 的主要治療方法。配方包括 17-β-雌二醇乳膏或環(huán)、結(jié)合馬雌激素乳膏和雌二醇陰道片或凝膠膠囊。低劑量陰道雌激素足以治療 GSM 癥狀，大量研究表明全身雌激素水平?jīng)]有變化超過正常絕經(jīng)后水平。2016 年的 Cochrane 審查發(fā)現(xiàn)，陰道雌激素制劑在改善 GSM 癥狀方面沒有差異，盡管他們得出結(jié)論認(rèn)為，陰道雌激素優(yōu)于安慰劑治療外陰陰道萎縮的證據(jù)質(zhì)量較低. 在最近對陰道雌激素的療效和安全性進(jìn)行的系統(tǒng)評價中，陰道雌激素在 GSM 的所有客觀和主觀終點方面均優(yōu)于安慰劑。陰道雌激素通常每天使用一次，持續(xù)兩周，然后每周使用 2-3 次。雌二醇環(huán)每 3 個月更換一次，但對于患有盆腔器官脫垂的女性來說，維護起來可能具有挑戰(zhàn)性。盡管可能需要數(shù)月才能獲得最大益處，但即使在治療的前 2 周內(nèi)也可能會看到性交困難的改善。

陰道雌激素通常被認(rèn)為是安全的，即使對于有乳腺癌病史的個體也是如此。美國婦產(chǎn)科學(xué)院關(guān)于乳腺癌患者陰道雌激素的共識聲明，包括那些目前服用他莫昔芬或芳香酶抑制劑的患者，指出如果非激素陰道保濕劑不足并且患者與他們的提供者共同決策，則可以使用陰道雌激素。雖然陰道使用雌激素與子宮內(nèi)膜增厚有關(guān)，但與子宮內(nèi)膜癌之間沒有明確關(guān)聯(lián). 最后，雖然全身使用雌激素與癡呆有關(guān)，但在基于人群的研究中，陰道雌激素與癡呆之間沒有聯(lián)系。

陰道雄激素治療

陰道普拉甾酮 (DHEA)

雄激素對性健康很重要，睪酮與 AFAB 個體的性欲、性喚起、生殖器血流、陰道延長和潤滑有關(guān)。睪酮由腎上腺和卵巢產(chǎn)生，當(dāng)個體進(jìn)入更年期時，其睪酮水平約為絕經(jīng)前水平的 50%。此外，雄激素受體存在于女性生殖器組織中。脫氫表雄酮 (DHEA) 由腎上腺生理產(chǎn)生，隨后代謝為雄激素（雄烯二酮和睪酮），然后進(jìn)一步芳香化為雌激素（雌酮、雌二醇），. 陰道給藥的 DHEA 6.5 毫克（普拉睪酮，F(xiàn)DA 于 2016 年批準(zhǔn)）在陰道組織中局部轉(zhuǎn)化為睪酮、二氫睪酮 (DHT) 和雌二醇。與陰道雌激素類似，雌激素和雄激素的全身水平不會隨著陰道 DHEA 的增加而升高，而且它似乎對乳腺癌患者是安全的。還發(fā)現(xiàn)陰道 DHEA 可以改善 GSM 的客觀和主觀癥狀以及性功能]。2018 年對三項隨機試驗的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，使用 DHEA 與安慰劑相比，陰道干澀有顯著改善，但性交困難的發(fā)生率沒有差異. 對于 12-15% 盡管使用雌激素但癥狀持續(xù)存在的個體，陰道 DHEA 是一種替代療法]。

陰道睪酮

盡管未在美國獲得 FDA 批準(zhǔn)，但陰道睪酮療法 (0.1%) 可以混合用于 GSM。在一項系統(tǒng)評價中，陰道睪酮對性功能的影響與陰道雌激素相似。在乳腺癌患者陰道睪酮的兩項小型試驗中，陰道睪酮改善了性交困難和陰道干澀。由于可用數(shù)據(jù)有限，NAMS 不推薦使用陰道睪酮治療 GSM。

全身激素治療

全身性雌激素/孕激素

同時患有 GSM 和 VMS 的個體可能會選擇全身性激素替代療法，即單獨使用雌激素（在子宮切除術(shù)后）或聯(lián)合使用雌激素/黃體酮。在對比較全身性激素治療和陰道雌激素的三項研究的系統(tǒng)回顧中，GSM 的主觀（尿急、陰道干澀、性交痛）或客觀（陰道成熟度、pH）標(biāo)志物沒有差異，但不良事件發(fā)生率更高全身性雌激素組。然而，應(yīng)該注意的是，全身治療可能無法充分解決 GSM 癥狀。在這種情況下，建議結(jié)合陰道和全身雌激素。如果使用全身性雌激素治療，應(yīng)給予緩解癥狀所需的最低劑量。此外，由于 VMS 癥狀往往會隨著時間的推移而改善，因此女性可以停止使用全身性激素并過渡到陰道雌激素，其副作用要小得多。

奧司米芬

奧培米芬自 2013 年獲得 FDA 批準(zhǔn)，是一種選擇性雌激素受體激動劑/拮抗劑，并且是唯一專門批準(zhǔn)用于治療 GSM 的口服療法。在隨機試驗中，每天口服 60 毫克奧培米芬可改善性交困難、陰道成熟度和陰道 pH 值。在對 180 人進(jìn)行的為期 52 周的療效和安全性研究中，沒有發(fā)現(xiàn) VTE、子宮內(nèi)膜增生或癌癥的病例[31]. 盡管如此，該標(biāo)簽包含警告，用于患有雌激素依賴性腫瘤、靜脈血栓栓塞病史或心肌梗塞的 AFAB 個體。奧培米芬在乳腺癌中的應(yīng)用尚未得到充分研究以支持其使用，盡管國家保險數(shù)據(jù)庫聲稱研究表明它可能具有預(yù)防乳腺癌的作用。盡管未獲 FDA 批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥，但也有證據(jù)表明奧培米芬對骨密度有積極作用。對于那些不能耐受陰道雌激素的人來說，奧培米芬仍然是一個很好的選擇。

盡管 GSM 與欲望和覺醒障礙之間存在重疊，但下一節(jié)將討論除上述激素替代之外的治療選擇。對于具有正常雌激素狀態(tài)的絕經(jīng)前個體或具有持續(xù)煩人癥狀的絕經(jīng)后個體，可考慮藥物治療。

性欲減退癥和女性性喚起障礙

性欲減退癥 (HSDD) 在 DSM-IV 中被歸類為自發(fā)性欲減少或缺失、對色情治療的反應(yīng)、或無法在整個性活動中保持性欲，或與痛苦相關(guān)的先前存在的性欲喪失。有爭議的是，在 DSM-V 中，這一診斷與女性性喚起障礙 (FSAD) 相結(jié)合，并已合并為一個名為女性性興趣/性喚起障礙 (FSIAD) 的新診斷. 由于有關(guān)藥物治療的文獻(xiàn)繼續(xù)區(qū)分 HSDD 和 FSAD，因此本綜述將繼續(xù)單獨提及它們。迄今為止的開發(fā)主要針對中樞作用的興奮性（多巴胺、去甲腎上腺素、黑皮質(zhì)素）和抑制性（血清素、內(nèi)源性大麻素、阿片類）受體，以增強性欲反應(yīng)。盡管我們對 HSDD 的神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ)了解甚少，但普遍的假設(shè)是 5-羥色胺能系統(tǒng)和其他神經(jīng)化學(xué)途徑之間的相互作用導(dǎo)致抑制增加或興奮減少，藥物開發(fā)一直針對這些途徑]。

非激素療法

氟班色林

氟班色林 (Addyi) 于 2015 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)前個體的 HSDD。氟班色林作為一種多功能 5-羥色胺激動劑和拮抗劑，最終導(dǎo)致前額皮質(zhì)中多巴胺和去甲腎上腺素的增加以及抑制性 5-羥色胺的整體減少。每晚服用 100 毫克片劑。在對來自三項關(guān)鍵多中心隨機臨床試驗的 2465 名絕經(jīng)前個體進(jìn)行的匯總分析中，與安慰劑相比，每月平均增加一次性滿足事件 (SSE)（2.1 對 1.1），并且性欲水平顯著增加與安慰劑相比，性欲相關(guān)的痛苦減少. 然而，對包括 5914 名患者在內(nèi)的八項研究進(jìn)行的薈萃分析和系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，匯總平均差異僅為每月 0.5 SSE，并且所有參與者對變化的總體印象差異很小甚至沒有差異。盡管未獲準(zhǔn)用于絕經(jīng)后個體，但一項隨機試驗和一項開放標(biāo)簽延續(xù)試驗均證明了安全性和有效性。絕經(jīng)后個體的療效似乎較低，與絕經(jīng)前組的 50% 相比，絕經(jīng)后組大約有 40% 的人被認(rèn)為是有反應(yīng)的。

最常見的副作用是頭暈、嗜睡、惡心和頭痛。最初批準(zhǔn)后，由于擔(dān)心低血壓和嗜睡，F(xiàn)DA 在服用藥物時加入了一個黑框警告，警告不要飲酒，盡管在大量上市后研究證明其安全性后，該規(guī)定于 2019 年進(jìn)行了修訂。目前，仍然有一個黑框警告，要求在服藥后兩小時內(nèi)避免飲酒。氟班色林與 SSRI 和 SNRI 一起使用是安全的。它由細(xì)胞色素 p450 代謝，因此處方者應(yīng)對服用其他 CYP450 抑制劑的患者謹(jǐn)慎行事，因為他們可能會增加嗜睡和低血壓的風(fēng)險。8 周后未見好轉(zhuǎn)的患者應(yīng)停藥。

Bremelanotide（布雷默浪肽）

Bremelanotide (Vyleesi) 是 FDA 批準(zhǔn)的第二種藥物（于 2019 年批準(zhǔn)），用于絕經(jīng)前個體的 HSDD 。它是一種黑皮質(zhì)素受體激動劑，對下丘腦突觸前神經(jīng)元中的 MC4R 具有親和力，可激活多巴胺的釋放并增強喚醒和欲望的興奮通路。它在性交前約 45 分鐘皮下給藥，每 24 小時使用一次，每月最多使用 8 次。在對 1267 名 AFAB 接受布雷默浪肽與安慰劑的個體進(jìn)行比較的關(guān)鍵 3 期臨床試驗的分析中，在性欲、痛苦減少和性滿足事件數(shù)量方面觀察到顯著持久的改善. 在為期 52 周的開放標(biāo)簽延長期中，治療組的效果持久，最初給予安慰劑的交叉組也有顯著改善。與氟班色林類似，約 50–60% 的研究參與者報告了具有臨床意義的反應(yīng)。盡管臨床益處可能不大，但對受試者的離職面談進(jìn)行的定性分析顯示，在他們與伴侶的關(guān)系中有有意義的益處。

最常報告的副作用包括 40% 的惡心、20% 的潮紅和 12% 的頭痛。與氟班色林不同，沒有與酒精使用相關(guān)的黑框警告，也沒有與其他藥物的顯著相互作用。盡管迄今為止沒有研究調(diào)查氟班色林、布雷默浪肽和睪酮的聯(lián)合使用，但它們的作用機制各不相同，沒有理論上的理由說明它們不能聯(lián)合使用。

其他非激素藥物

安非他酮目前已被批準(zhǔn)用作抗抑郁藥和戒煙輔助劑，在幾項研究中顯示其可有效治療絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女的 HSDD。最近發(fā)表的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，性欲的改善存在劑量依賴性，300 毫克的劑量比 150 毫克的效果更強。丁螺環(huán)酮（另一種抗抑郁藥）和曲唑酮（在藥理學(xué)上與氟班色林相似）也被描述為在治療 HSDD 方面具有一定益處。對于同時患有抑郁癥和 HSDD 的人來說，這些可能是有吸引力的選擇。

西地那非是一種 PDE-5 抑制劑，已被證明可以增加陰道和陰蒂的血流量。在一項針對 HSDD、FSAD 或女性性高潮障礙患者的每天 100 毫克西地那非與安慰劑的大型隨機試驗中，陰道潤滑或感覺、性欲或滿意度沒有差異。在一項針對 202 名絕經(jīng)后個體的隨機試驗中，每天服用 25-100 毫克西地那非確實可以改善患有 FSAD 且沒有 HSDD 的個體的性交感覺和滿意度。

荷爾蒙療法

透皮睪酮

2019 年，12 個國際協(xié)會撰寫了關(guān)于使用女性睪酮療法的全球共識聲明，以規(guī)范其在絕經(jīng)后個體中的使用建議。此外，國際女性性健康研究學(xué)會 (ISSWSH) 于 2021 年發(fā)布了一項關(guān)于在患有 HSDD 的 AFAB 個體中使用睪酮的實踐指南。雖然 HSDD 和睪酮水平之間沒有確定的聯(lián)系，但透皮睪酮已被超說明書用于絕經(jīng)后個體以增加性欲。由于腎上腺和卵巢均等產(chǎn)生睪酮，因此接受雙側(cè)卵巢切除術(shù)的 AFAB 個體的睪酮水平急劇下降。在自然絕經(jīng)的個體中，睪丸激素會隨著年齡的增長而下降，并且可能與卵巢功能下降有關(guān)。較早的研究表明口服或肌肉注射睪酮聯(lián)合雌激素替代療法的益處，但這些制劑使給藥變得困難，患者可能接受了超生理劑量。

一項針對 8000 多名絕經(jīng)后個體全身性睪酮制劑的 36 項隨機對照試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑或雌激素±黃體酮相比，睪酮顯著增加性欲、愉悅、性喚起和性高潮，并減少痛苦。該研究還重申，由于口服睪丸激素中膽固醇和甘油三酯的顯著升高，非口服給藥是首選。透皮途徑（300 微克/天貼劑或 5 毫克/0.5 毫升凝膠）允許更準(zhǔn)確的劑量，目標(biāo)是達(dá)到絕經(jīng)前睪酮水平。在一項透皮睪酮的系統(tǒng)評價中，與安慰劑相比，手術(shù)和自然絕經(jīng)后的 HSDD 女性無論有無輔助雌激素替代療法，其 SSE 次數(shù)、性高潮和性欲均有所增加。    最常見的副作用是雄激素，包括多毛癥和痤瘡。在透皮睪酮的短期安全性試驗中，代謝標(biāo)志物、腎功能和肝功能測試與對照相似，而長期研究同樣表明沒有增加不良事件。睪酮可作為FDA批準(zhǔn)的男性配方產(chǎn)品處方（劑量的十分之一），建議在治療3-6周后監(jiān)測游離和總睪酮水平，以確保該值不超過上限絕經(jīng)前 AFAB 個體的正常范圍（約 40 ng/dl）。因為睪酮目前是 AFAB 個人的標(biāo)簽外，應(yīng)獲得知情同意。

結(jié)論

SD 很常見，具有多種形式和病因。許多人從不尋求治療，甚至從不與臨床醫(yī)生討論他們的擔(dān)憂，導(dǎo)致該疾病的診斷不足和治療不足。盡管如此，我們知道 SD 對生活質(zhì)量有重大影響。因此，臨床醫(yī)生有責(zé)任討論性活動以識別和管理該疾病。目前，對于患有 SD 的 AFAB 個體，有許多激素和非激素治療選擇，這些選擇具有良好的耐受性和有效性，并且不需要廣泛的監(jiān)測。

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