原創(chuàng) 木木 返樸

“減肥神藥”司美格魯肽徹底火遍全球，并在社交媒體上引起減肥熱潮。由于需求旺盛而產(chǎn)能跟不上，一些地方甚至出現(xiàn)限購(gòu)。人們之所以追捧它，蓋因它“不用管住嘴、也不用邁開腿”，卻能帶來(lái)顯著的減肥效果。然而，如果盲目相信“躺著就能減肥”的完美減肥方法或藥物，那可能有點(diǎn)蠢；如果肆意夸大減肥療效且隱瞞副作用或危害，那可能有點(diǎn)壞。

撰文 | 木木

大概從2022年開始，一款被稱為“減肥神藥”的司美格魯肽藥物，逐漸風(fēng)靡全球，并在社交媒體上受到眾多網(wǎng)友的追捧。許多人紛紛分享“月瘦十斤”的故事，就連世界首富馬斯克用了此藥，都被網(wǎng)友指出從此“判若兩馬”。

理性來(lái)說(shuō)，“管住嘴、邁開腿”才是實(shí)現(xiàn)減肥的不二法門。但是，在面對(duì)美食的誘惑，以及出于對(duì)“美”的極致追求時(shí)，就會(huì)有許多非理性的因素影響到一個(gè)人的減肥決策。因?yàn)椤叭绻チ嗣朗?，活著還有什么意義，但如果長(zhǎng)胖了，就不想活了”。

因此，在減肥的不二法門之外，就出現(xiàn)了一些“旁門左路”、“殺敵一千自損八百”，甚至“匪夷所思”的減肥辦法，比如飯后催吐、胃填充手術(shù)、胃切除手術(shù)、吃寄生蟲等等。

我們不去質(zhì)疑肥胖癥之外的人群減肥的動(dòng)機(jī)，也不去驚訝一些人對(duì)于減肥而采取的極端行動(dòng)，而是嘗試從科學(xué)的角度，來(lái)聊一聊所謂一個(gè)不用管住嘴、也不用邁開腿的科學(xué)的減肥方法，應(yīng)該是什么樣的。

從血糖說(shuō)起

一般情況下，一款神藥，除了神奇的療效，還會(huì)有一個(gè)神奇的身世。要說(shuō)司美格魯肽的故事，還得從一百多年前講起。

19世紀(jì)初，被稱為現(xiàn)代生理學(xué)之父的克洛德·貝爾納（Claude Bernard）出生于法國(guó)博若萊地區(qū)。不知道哪里來(lái)的天賦，又或者是小時(shí)候經(jīng)歷了什么有趣的童年故事，在貝爾納的職業(yè)生涯中，就特別想探索新陳代謝和糖尿病的秘密。

1845 年，貝爾納在他的紅色筆記本上寫道：“碳水化合物的消化分兩步進(jìn)行，第一，碳水先轉(zhuǎn)化為葡萄糖，第二，葡萄糖在肺部‘燃燒’。而如果第二步的‘燃燒’過程不發(fā)生，就會(huì)出現(xiàn)糖尿病。”

為了進(jìn)一步研究葡萄糖“燃燒”的具體位置以及糖尿病的發(fā)生原因，貝爾納設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)。他先給一只狗喂食甜奶湯，當(dāng)這只狗正在消化的時(shí)候，解剖它，然后他在狗的肝腔中檢測(cè)到了糖的存在。因此他認(rèn)為，邏輯上可以得出這樣的結(jié)論：“我在這條狗的靜脈中發(fā)現(xiàn)的所有葡萄糖都來(lái)自于狗所吃的糖?！?/p>

接下來(lái)他又做了一個(gè)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，給另一只狗只喂食肉，然后在狗消化食物的過程中也解剖它，并檢查它肝腔的葡萄糖含量。結(jié)果他非常驚訝地發(fā)現(xiàn)，即使狗沒有吃任何糖或碳水化合物，肝靜脈中也會(huì)有一定量的葡萄糖含量。

雖然貝爾納在這個(gè)原始的生理學(xué)實(shí)驗(yàn)中充滿了質(zhì)疑精神，并科學(xué)地設(shè)置了對(duì)照實(shí)驗(yàn)，但對(duì)于當(dāng)時(shí)的科學(xué)認(rèn)知來(lái)說(shuō)，他并沒有從中得到特別有用的結(jié)論，以至于他在筆記本上寫了這么一句話：“I don’t understand anything anymore. ”（1848年他在《關(guān)于糖的起源》一文中詳細(xì)發(fā)表了這些發(fā)現(xiàn)）。

后來(lái)，貝爾納首次提出了“內(nèi)環(huán)境”的概念，并指出血糖水平可以通過肝臟調(diào)節(jié)，肝臟可使有機(jī)體處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。但是，1878年2月10日，克洛德·貝爾納在巴黎去世，錯(cuò)失了發(fā)現(xiàn)胰島素的機(jī)會(huì)（為了紀(jì)念他的創(chuàng)舉，1969年歐洲糖尿病學(xué)會(huì)以其名字設(shè)立克洛德·貝爾納獎(jiǎng)，用于獎(jiǎng)勵(lì)在糖尿病及相關(guān)代謝疾病領(lǐng)域做出巨大貢獻(xiàn)的學(xué)者）。

1922年，一個(gè)大家都熟知的故事，弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）和查爾斯·貝斯特（Charles Best）發(fā)現(xiàn)了胰島素，從此人類可以通過注射胰島素來(lái)控制血糖。

1932年，比利時(shí)人Jean La Barre發(fā)現(xiàn)胃腸道中有一種激素，能夠刺激胰島素的分泌。La Barre將這種物質(zhì)命名為“腸促胰素”（腸促胰素）。后來(lái)，隨著更新更靈敏的血液激素水平測(cè)量方法的進(jìn)步，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種叫做葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP，又稱“胃抑制多肽”）的激素，是腸促胰島素發(fā)揮作用的一種主要因子。

而隨著基因技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了另一種能夠刺激胰島素分泌的腸促胰島素，胰高血糖素樣肽 1（GLP-1），并且證明GLP-1能以1/100的GIP所需濃度，刺激胰腺分泌胰島素。

發(fā)展到這一步，真正讓科學(xué)家們興奮不已的還不是減肥，而是GIP和GLP-1的降血糖作用。由于天然的GIP和GLP-1在體內(nèi)代謝太快，如果能夠找到一種替代GIP和GLP-1降血糖作用的穩(wěn)定藥物，那么“攻克”糖尿病這樣的壯舉，一定會(huì)在醫(yī)藥史上留下重要一筆。

不出意外的話，科學(xué)也有意外

20 世紀(jì) 80 年代，“熱衷”毒液研究的生物化學(xué)家約翰·皮薩諾（John Pisano），和胃腸病學(xué)家皮埃爾·勞夫曼（Jean-Pierre Raufman）開始研究一種名叫希拉毒蜥的毒液。后來(lái)，他們和其他同事意外從這種毒液中發(fā)現(xiàn)了一種類似激素的分子，Exendin-4。

神奇的是，Exendin-4分子可以作用于與GLP-1相同的受體，達(dá)到刺激胰島素分泌的效果。而且關(guān)鍵的是，Exendin-4 相對(duì)穩(wěn)定，在人體內(nèi)的代謝周期比較長(zhǎng)，因此非常有希望成為一款糖尿病的治療藥物。

但是，當(dāng)時(shí)的制藥公司似乎并不太愿意用一種毒蜥的毒液來(lái)研發(fā)藥物，提供給患者。后來(lái)，皮埃爾·勞夫曼和同事說(shuō)服了一家名為 Amylin Pharmaceuticals的小型初創(chuàng)公司開發(fā)這款藥物。而Amylin Pharmaceuticals很快就證明了人工合成的 Exendin-4 可以使 2 型糖尿病小鼠的血糖迅速正常化，并且隨后的臨床試驗(yàn)也證明了Exendin-4 對(duì)人體的安全性和有效性。

2005 年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）正式批準(zhǔn)了這款用于治療2型糖尿病的藥物艾塞那肽（Exenatide），商品名為百泌達(dá)（Byetta）。

好了，重點(diǎn)來(lái)了！讓科學(xué)家們更意外的是，他們發(fā)現(xiàn)許多接受艾塞那肽治療的患者在逆轉(zhuǎn)糖尿病癥狀的同時(shí)，還出現(xiàn)了持續(xù)的體重減輕！平均減重5%，一些人則出現(xiàn)了遠(yuǎn)超5%的明顯體重減輕。

在一項(xiàng)針對(duì)非糖尿病肥胖女性的短期艾塞那肽治療試驗(yàn)中，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)艾塞那肽治療的受試者平均體重減輕了2.49±0.66 kg，其中有30%的受試者體重減輕了5%以上。

于是，科學(xué)家們很快意識(shí)到GLP-1 藥物可用于治療肥胖癥。

這里也要解釋一下，GLP-1 明明是用于刺激胰島素分泌，為何又能夠?qū)е麦w重減輕。其實(shí)一開始也存在各種爭(zhēng)議，直到后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，在大腦中也存在著 GLP-1 受體，因?yàn)镚LP-1與大腦中GLP-1 受體的結(jié)合，抑制了食欲，所以在接受GLP-1 藥物治療后會(huì)出現(xiàn)體重減輕的效果。果然是減肥的不二法門，如果自己管不住嘴，那就靠吃藥抑制食欲。

神藥的進(jìn)化

而作為一家在糖尿病領(lǐng)域具有領(lǐng)先地位的國(guó)際制藥巨頭，諾和諾德不僅很早就關(guān)注GLP-1對(duì)于減肥的巨大潛力，而且從上世紀(jì)90年代便開始嘗試開發(fā)一種更加長(zhǎng)效的GLP-1藥物，以便更好地作用于大腦GLP-1受體，從而達(dá)到減肥的目的。

2010年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了諾和諾德的一款新GLP-1藥物，利拉魯肽（liraglutide），商品名諾和力（Victoza），其減肥效果比 Byetta 更加顯著，受試者平均體重可減輕10%。

但是利拉魯肽有一點(diǎn)不好，那就是仍需要每天注射（GLP-1類的藥物是多肽大分子，因此無(wú)法口服而必須通過注射的方式給藥）。顯然，為了減肥，一天一針和忍住不吃相比，吸引力似乎也不那么大，關(guān)鍵選擇后者還省錢。

為了更好地造福人類健康事業(yè)，科學(xué)家們后來(lái)又開發(fā)了一種更加長(zhǎng)效的藥物，司美格魯肽（semaglutide，也被稱為索馬魯肽），該藥物進(jìn)一步增強(qiáng)了大腦 GLP-1 受體的靶向性，不僅減肥效果更佳顯著，而且每周只需注射一次。

2017年，司美格魯肽注射液（1mg）正式被批準(zhǔn)上市，商品名為 Ozempic，用于治療 2 型糖尿病以及降低 2 型糖尿病和心血管疾病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。雖然適應(yīng)癥仍然是為了治療糖尿病，但不得不說(shuō)，司美格魯肽的減肥效果是真的牛。

一項(xiàng)發(fā)表在Nature Medicine的研究，評(píng)估了司美格魯肽在非糖尿病肥胖或超重成人中的長(zhǎng)期減重效果。結(jié)果顯示，每周一次皮下注射2.4 mg司美格魯肽，輔以生活方式的改變，可以使體重減輕約 33.7 磅（15.3 公斤）。

2021年，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了這種更高劑量的司美格魯肽注射液，專門用于肥胖癥的治療，商品名為Wegovy。

正如開頭所寫，司美格魯肽的封神之路，還得到了馬斯克的流量加持。2022年10月，在社交媒體上有網(wǎng)友問馬斯克減肥秘訣是什么，馬斯克回答說(shuō)：斷食，以及Wegovy，并表示自己已經(jīng)成功減了 30 磅。

于是，司美格魯肽徹底火遍全球，并在社交媒體上引起減肥熱潮。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2023年已上市的三款司美格魯肽產(chǎn)品合計(jì)銷售額超過200億美元，甚至由于產(chǎn)能跟不上，諾和諾德不得不在多地限制藥品的供應(yīng)。

更多可能與一些風(fēng)險(xiǎn)

實(shí)事求是地講，司美格魯肽確實(shí)是一款糖尿病神藥，而且神藥的進(jìn)化仍然方興未艾，比如：

除了司美格魯肽注射液，也有了司美格魯肽口服藥片；

除了GLP-1類藥物，也有了GIP類降糖減肥藥物；

除了控制血糖、促進(jìn)減肥，GLP-1 類藥物似乎還會(huì)降低患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，例如心力衰竭、中風(fēng)和腎臟疾病，以及服用這些藥物的人的血壓和膽固醇水平有所改善；

2021年2月，司美格魯肽注射液在國(guó)內(nèi)獲批上市，今年1月26日，口服司美格魯肽片也在國(guó)內(nèi)獲批上市，而且預(yù)計(jì)針對(duì)減肥適應(yīng)癥的Wegovy今年也將在國(guó)內(nèi)獲批上市。

雖然司美格魯肽的控糖、減肥效果顯著且確切，但任何片面地只說(shuō)“雖然”而不提“但是”都是耍流氓。至少目前為止，關(guān)于司美格魯肽，仍有一些已知或未知的風(fēng)險(xiǎn)，比如：

首先，司美格魯肽是一款經(jīng)過監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市的處方藥，在國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的司美格魯肽（無(wú)論注射劑還是口服藥片），都沒有獲批減肥適應(yīng)癥，而如今超適應(yīng)癥濫用普遍存在，許多人在網(wǎng)上或不明渠道自行購(gòu)買用于減肥，并在社交媒體上頻頻成為熱門話題；

其次，即使FDA批準(zhǔn)了司美格魯肽注射劑（Wegovy，2.4 mg，每周一次），可用于肥胖適應(yīng)癥，但此處的肥胖有著嚴(yán)格的定義。FDA官網(wǎng)信息顯示，Wegovy可用于至少有一種體重相關(guān)疾?。ㄈ绺哐獕?、2 型糖尿病或高膽固醇）肥胖或超重成人的慢性體重管理。更具體而言，對(duì)于該藥物，適用人群為BMI ≥ 30 kg/m2 的患者，或者BMI≥ 27 kg/m2 的患者但至少合并一項(xiàng)與體重相關(guān)疾病。

然后，是任何藥物都有可能存在的副作用或不良反應(yīng)。查閱司美格魯肽的臨床試驗(yàn)論文及說(shuō)明，可以看到其最常見的不良反應(yīng)事件是胃腸道疾病，包括惡心、腹瀉、嘔吐和便秘，以及頭痛、疲勞等，還包含針對(duì)胰腺炎癥、膽結(jié)石、急性腎損傷、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、心率加快以及自殺沖動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)警告。此外，也有實(shí)驗(yàn)室研究將這些藥物的使用與動(dòng)物的甲狀腺腫瘤發(fā)生聯(lián)系起來(lái)，但目前對(duì)人類的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。

最后，還有一點(diǎn)比較扎心，司美格魯肽停藥后，很多人的體重通常都出現(xiàn)了大幅反彈……

所以，從科學(xué)的角度來(lái)看，并沒有萬(wàn)能的神藥。

想吃好吃的，所以不想管住嘴；懶（累）而不想動(dòng)，所以邁不開腿；想吃好吃的，又不想動(dòng)，且不想變胖，所以選擇吃一些可能有副作用的減肥藥。無(wú)論一個(gè)人如何選擇，本質(zhì)上都無(wú)對(duì)錯(cuò)之分，因此大家理性判斷、自己取舍就好。

但如果盲目相信“躺著就能減肥”的完美減肥方法或藥物，那可能有點(diǎn)蠢；而如果肆意夸大減肥療效且隱瞞副作用或危害，那可能有點(diǎn)壞。

參考資料

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3712027/

[2] https://theconversation.com/the-rise-of-ozempic-how-surprise-discoveries-and-lizard-venom-led-to-a-new-class-of-weight-loss-drugs-219721

[3] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2005/021773_byettatoc.cfm

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3241299/

[5] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014

[6] https://www.nature.com/articles/s41591-022-02026-4

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原標(biāo)題：《毒液中的意外發(fā)現(xiàn)，催生減肥“神藥”司美格魯肽》

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