摘要

一個(gè)創(chuàng)新藥物從發(fā)現(xiàn)到最終的上市，其中要經(jīng)歷新化學(xué)NCE的發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、新藥臨床試驗(yàn)（Investigational New Drug，IND）申報(bào)、臨床研究、NDA（New Drug Application）申請(qǐng)到最后上市以及上市后開發(fā)公司仍需對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行IV期臨床研究和上市后監(jiān)測(cè)等等過程，其中的每一步都有可能會(huì)導(dǎo)致藥物研發(fā)失敗。

01 新藥臨床試驗(yàn)（IND）的申報(bào)流程

藥物開發(fā)從藥物發(fā)現(xiàn)和篩選開始，企業(yè)需開展一系列的合成工藝、制劑工藝、質(zhì)量研究等等前期工作，且還需開展一系列動(dòng)物毒理、藥效和（或）藥代動(dòng)力學(xué)研究，得到藥物安全性方面的初步證明后，方可申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。

02Pre-IND會(huì)議

向FDA申報(bào)IND，首先，企業(yè)需要有在美辦事處或者尋求合適的美國(guó)代理人，負(fù)責(zé)與FDA的溝通聯(lián)絡(luò)。

FDA建立了多種有效的和企業(yè)的溝通機(jī)制，比如各種與企業(yè)的正式會(huì)議，如Pre-IND會(huì)議、二期臨床結(jié)束后會(huì)議、NDA/BLA遞交前會(huì)議等等。通過會(huì)議，企業(yè)可以獲取更多FDA對(duì)于藥物開發(fā)方面的建議、清楚FDA的要求，減少走彎路、走錯(cuò)路的可能性，提高申報(bào)成功率。顧名思義，在申報(bào)IND之前企業(yè)與FDA的會(huì)議，即稱為Pre-IND會(huì)議。

為此，企業(yè)需要準(zhǔn)備一個(gè)Pre-IND package，預(yù)先告知FDA藥物的基本信息、研究現(xiàn)狀、初步的研究計(jì)劃等等，通常包括CMC、臨床前藥理毒理、臨床試驗(yàn)方案大綱、已有人體臨床經(jīng)驗(yàn)（如有）的綜述資料，而最重要的內(nèi)容當(dāng)數(shù)企業(yè)擬在Pre-IND會(huì)議上與FDA討論的問題。準(zhǔn)備問什么樣的問題可以說是整個(gè)Pre-IND階段最重要的一項(xiàng)工作。

一般說來，企業(yè)需在計(jì)劃和FDA開會(huì)前60天左右，向FDA提出會(huì)議申請(qǐng)。FDA在收到會(huì)議申請(qǐng)后，一般在14天內(nèi)作出會(huì)議安排。之后，企業(yè)向FDA遞交Pre-IND簡(jiǎn)報(bào)文件（一般在會(huì)議前4周左右遞交）。FDA通常會(huì)回復(fù)對(duì)擬討論問題的初步意見，企業(yè)可以了解到FDA對(duì)問題的初步看法。通常企業(yè)只有一次與FDA開Pre-IND會(huì)議的機(jī)會(huì)，其重要性不容小覷。

在Pre-IND會(huì)議結(jié)束后數(shù)個(gè)工作日，F(xiàn)DA會(huì)提供正式的Pre-IND會(huì)議紀(jì)要，記錄FDA和申報(bào)者對(duì)于問題的意見和討論結(jié)果。申報(bào)者也可以在會(huì)后提供自己的會(huì)議記錄給FDA，表達(dá)自己對(duì)討論情況的理解，避免雙方理解上的誤差。

03IND申報(bào)文件包

根據(jù)Pre-IND會(huì)議與FDA的討論結(jié)果，申報(bào)者進(jìn)行IND申報(bào)文件包的編寫。

IND申報(bào)文件包主要包括9部分的內(nèi)容：①首頁(yè)函、FDA 1571表；②目錄；③引言和總體研究計(jì)劃；④研究員手冊(cè)；⑤臨床研究方案；⑥化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制信息；⑦藥理和毒理信息；⑧已有人體臨床經(jīng)驗(yàn)；⑨額外信息；需要注意的是，在IND申報(bào)文件包中，還需提交相關(guān)原始完整研究報(bào)告，如毒理研究報(bào)告等。

04IND審評(píng)

審評(píng)工作從FDA收到IND申報(bào)文件包開始計(jì)時(shí)，F(xiàn)DA需在30天內(nèi)完成審評(píng)。在審評(píng)后期，F(xiàn)DA可能會(huì)和申報(bào)者就某些問題開展討論。審評(píng)結(jié)果一般包括三種情況：允許開始臨床；部分臨床限制以及臨床限制。

IND申報(bào)的流程比較復(fù)雜，在整個(gè)的IND過程中每一步都存在著失敗的可能。有報(bào)道稱IND總體失敗率超過了90%。導(dǎo)致藥物研發(fā)申報(bào)失敗的前3位因素分別是藥代動(dòng)力學(xué)、臨床有效性和毒性研究。

05藥品上市后許可申請(qǐng)

06參考

1. 藥品注冊(cè)管理辦法（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第27號(hào)）

2. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法的公告（2018年第74號(hào)）

3. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告（2018年第50號(hào)）

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