首頁(yè) 資訊三款熱門(mén)的在研腫瘤代謝調(diào)節(jié)藥物?來(lái)源：?新浪醫(yī)藥新聞 2017

三款熱門(mén)的在研腫瘤代謝調(diào)節(jié)藥物?來(lái)源：?新浪醫(yī)藥新聞 2017

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月14日 05:45

來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞　2017-10-04A-A+

作者：一休哥

近日來(lái)，屬于免疫代謝調(diào)節(jié)藥物的IDO抑制劑（吲哚胺2,3-雙加氧酶）大火。信達(dá)生物更是以4.57億美元的天價(jià)購(gòu)買了上海有機(jī)所的IDO小分子抑制劑的獨(dú)家開(kāi)發(fā)權(quán)。另外美國(guó)FDA于8月1日批準(zhǔn)了Agios和Celgene公司的恩西地平（Enasidenib）用于治療急性骨髓性白血?。ˋML），這也證明了代謝調(diào)節(jié)藥物可以作為殺死癌細(xì)胞的一種手段。

Enasidenib（AG-221）是突變異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）的首創(chuàng)抑制劑。IDH酶通常將異檸檬酸催化代謝成α-酮戊二酸。當(dāng)IDH酶在癌癥中突變時(shí)，它們也將α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化成2-羥基戊二酸，從而損害組蛋白去甲基化并最終導(dǎo)致細(xì)胞分化缺陷。在之前的一項(xiàng)關(guān)于enasidenib的臨床試驗(yàn)中，有23%的患者有完全緩解或部分血液恢復(fù)的完全緩解，中位緩解持續(xù)期為8.2個(gè)月。該藥物引起的最常見(jiàn)的副作用是惡心、嘔吐、腹瀉、膽紅素升高以及食欲下降。從最開(kāi)始發(fā)現(xiàn)enasidenib到今年上市，Agios公司僅花了8年時(shí)間，可見(jiàn)效率之高。Agios公司在2009年開(kāi)始研究突變IDH2抑制劑，并在2013年將其候選化合物推向臨床試驗(yàn)，最終于今年獲批[1]。

除了已經(jīng)上市的Enasidenib外，筆者研究文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)目前還有三個(gè)正在研究的熱門(mén)的腫瘤代謝藥物[2]。它們分別是Agios公司的Ivosidenib，Calithera Biosciences公司的CB-839以及3-V Biosciences公司的TVB-2640。

1、Ivosidenib

Ivosidenib （AG-120）是由Agios公司開(kāi)發(fā)并擁有全部權(quán)益的一款高效、口服、選擇性的突變IDH1抑制劑，用于治療含有突變IDH1突變的癌癥患者。目前美國(guó)FDA已經(jīng)授予ivosidenib 孤兒藥以及快速審評(píng)資格。異檸檬酸脫氫酶（IDH）是三羧酸循環(huán)中的一種代謝酶，其突變是一些組織癌變的原因之一。在多種腫瘤細(xì)胞中（包括急性骨髓性白血?。ˋcute Myelocytic Leukemia , AML）、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、軟骨肉瘤和膽管癌）中，均發(fā)現(xiàn)了IDH1和IDH2突變。Ivosidenib 目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)如下圖1所示：

圖1：Ivosidenib 正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)[3]

我們可以看出目前有兩個(gè)關(guān)于ivosidenib 的三期臨床研究，對(duì)應(yīng)的適應(yīng)癥分別是急性骨髓性白血病和膽管癌（Cholangiocarcinoma），另外還有三個(gè)關(guān)于組合療法以及劑量研究的一期臨床研究。

2、CB-839

CB-839由Calithera Biosciences公司開(kāi)發(fā)。Calithera Biosciences公司是一家旨在開(kāi)發(fā)針對(duì)腫瘤代謝和腫瘤免疫的新型小分子藥物的藥物研發(fā)上市公司。CB-839是一種口服、可逆、選擇性的高效谷氨酰胺酶（glutaminase）抑制劑，該抑制劑未來(lái)有可能會(huì)是一種重要的新型治療方法，它具有全新作用機(jī)制，并且適用于廣泛的癌癥。

在腫瘤細(xì)胞中，基本代謝途徑會(huì)被改變，而這種改變通常會(huì)導(dǎo)致對(duì)葡萄糖和谷氨酰胺（glutamine）的攝取量急劇上升。實(shí)驗(yàn)中移除谷氨酰胺將導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)顯著減少以及誘導(dǎo)某些類型的癌細(xì)胞死亡，這表明這些癌細(xì)胞依賴于谷氨酰胺。然而，正常細(xì)胞并沒(méi)有顯著依賴谷氨酰胺。谷氨酰胺酶是一種催化谷氨酰胺水解成谷氨酸和氨的反應(yīng)的酰胺酶，已被確定為癌細(xì)胞利用谷氨酰胺的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。抑制谷氨酰胺酶的活性將導(dǎo)致谷氨酰胺在腫瘤細(xì)胞中積累。另外，已經(jīng)證明谷氨酰胺是T細(xì)胞生長(zhǎng)的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。CB-839可能先通過(guò)饑餓腫瘤細(xì)胞對(duì)癌癥的治療有潛在的影響，其次還能促進(jìn)在營(yíng)養(yǎng)缺失的腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞活化。

目前Calithera Biosciences公司正在開(kāi)展關(guān)于CB-839單獨(dú)或者聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法以及免疫療法治療實(shí)體瘤（腎細(xì)胞癌，急性骨髓性白血病，乳腺癌）的多項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)。另外，也會(huì)在2017年開(kāi)展關(guān)于腎細(xì)胞癌和乳腺癌中的二期臨床研究[4]。

3、TVB-2640

TVB-2640是3-V Biosciences公司開(kāi)發(fā)的脂肪酸合成酶（Fatty Acid Synthase）抑制劑。3-V Biosciences公司是一家針對(duì)代謝疾病的制藥公司，其重點(diǎn)關(guān)注疾病是非酒精性脂肪肝（NASH）和腫瘤。公司在脂肪酸合成酶方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。TVB-2640是一種口服、高效、選擇性的可逆首創(chuàng)脂肪酸合成酶抑制劑。TVB-2640正在開(kāi)展的臨床試驗(yàn)如下圖二所示。

圖2 TVB-2640 正在開(kāi)展的臨床試驗(yàn)[5]

從上圖我們可以看到，目前TVB-2640已經(jīng)進(jìn)行了針對(duì)實(shí)體瘤（包括：非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌）的一期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明該藥物能被良好吸收進(jìn)患者血液，并抑制脂肪酸合成酶的活性，從而降低從頭脂肪生成（De novo lipogenesis）。另外我們還可以看到，該化合物正在進(jìn)行關(guān)于星形細(xì)胞瘤（Astrocytoma）和乳腺癌（Breast Cancer）的二期臨床試驗(yàn)。

隨著新興科學(xué)的發(fā)展，研究人員越來(lái)越了解代謝產(chǎn)物在腫瘤微環(huán)境中免疫抑制和免疫激活中的功能。腫瘤代謝藥物在使用中可以和基因組學(xué)以及生物標(biāo)志物相結(jié)合。我們期望未來(lái)在腫瘤代謝領(lǐng)域中能涌現(xiàn)出優(yōu)秀的藥物，從而在腫瘤治療里發(fā)揮重要積極的作用。

參考文獻(xiàn)：

[1] Nat. Rev. Drug Discov. 16, 593；2017

[2] Nat. Rev. Drug Discov. 15, 735–737; 2016

[3] 網(wǎng)頁(yè)鏈接

[4] 網(wǎng)頁(yè)鏈接

[5] 網(wǎng)頁(yè)鏈接

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