腫瘤細(xì)胞的代謝重編程已成為多種癌癥細(xì)胞的重要代謝特征，腫瘤細(xì)胞通過對不同代謝途徑的調(diào)節(jié)大量合成其增殖所必須的物質(zhì)，使其更適宜于在惡劣的微環(huán)境中實(shí)現(xiàn)快速增殖。氨基酸是細(xì)胞生長的基本營養(yǎng)物質(zhì)，已有研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺、絲氨酸、甘氨酸、脯氨酸和天冬氨酸的代謝調(diào)節(jié)參與腫瘤細(xì)胞增殖，揭示氨基酸代謝在腫瘤細(xì)胞中的代謝調(diào)節(jié)機(jī)制，對癌癥治療和藥物設(shè)計(jì)具有重要的研究意義。 

中科院微生物所溫廷益研究組前期鑒定了人膀胱癌干細(xì)胞一條新的干性維持通路——KMT1A-GATA3-STAT3，揭示了該通路促進(jìn)膀胱癌干細(xì)胞自我更新的機(jī)制。 

在此基礎(chǔ)上，研究組繼續(xù)對膀胱癌細(xì)胞中線粒體編碼的絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶SHMT2的功能進(jìn)行深入研究。利用CRISPR/Cas9技術(shù)敲除了SHMT2 基因，發(fā)現(xiàn)其缺失抑制了細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，同時(shí)代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)嘌呤和一碳單位的含量明顯降低，ATP合成減少，DNA復(fù)制受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞周期延遲。同時(shí)發(fā)現(xiàn)添加一碳單位的供體甲酸鹽，能夠恢復(fù)SHMT2缺失對細(xì)胞所產(chǎn)生的影響，表明SHMT2介導(dǎo)的一碳單位對膀胱細(xì)胞增殖是必不可少的，也進(jìn)一步證明了SHMT2通過維持氧化還原穩(wěn)態(tài)來支持膀胱癌細(xì)胞的增殖。SHMT2缺失降低NADH/NAD、NADPH/NADP和GSH/GSSG的比值，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)的積累，導(dǎo)致線粒體膜電位的丟失、細(xì)胞色素c的釋放、Bcl-2家族蛋白的易位和caspase-3的激活。 

研究結(jié)果揭示了SHMT2缺失誘導(dǎo)ROS依賴的線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制（圖1），有助于深入了解絲氨酸代謝和細(xì)胞凋亡之間的聯(lián)系，并為膀胱癌治療和藥物設(shè)計(jì)提供了一個(gè)新的靶標(biāo)。以SHMT2為靶標(biāo)，通過篩選不同的小分子抑制劑，獲得了一個(gè)具有一定抑制效果的新型小分子抑制劑，已獲得授權(quán)專利1項(xiàng)（ZL201911058182.7）。 

上述研究結(jié)果已發(fā)表于 Cancer Gene Therapy 期刊，題為：SHMT2 promotes cell viability and inhibits ROS-dependent, mitochondrial-mediated apoptosis via the intrinsic signaling pathway in bladder cancer cells ，張蕓副研究員為第一作者，溫廷益研究員為通訊作者。 

圖1：SHMT2抑制通過ROS依賴的線粒體介導(dǎo)的信號通路誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞凋亡 

針對腫瘤細(xì)胞的谷氨酰胺代謝特征，研究組提出了一種靶向谷氨酰胺代謝增強(qiáng)ROS抗癌效果的策略，并開發(fā)了一種新的化學(xué)動力學(xué)治療 （chemodynamic therapy，CDT） 納米粒子 （ZIF(Fe)&CB NPs） ，該納米粒子具有顯著增強(qiáng)的癌細(xì)胞毒性和腫瘤抑制效果。以乳腺癌作為研究對象，通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，確定了不同亞型乳腺癌的預(yù)測性生物標(biāo)志物，選擇谷氨酰胺酶 （GLS1） 抑制劑CB-839作為阻斷基底型乳腺癌谷氨酰胺酶代謝的候選藥物。 

利用仿生礦化方法制備了鐵摻雜的基于ZIF的納米粒子 （ZIF(Fe) NPs） ，進(jìn)一步將CB-839裝載到ZIF(Fe) NPs中，制備獲得了增強(qiáng)型CDT多功能納米粒子ZIF(Fe)&CB NPs，其能夠?qū)e2+和CB-839同步遞送至腫瘤部位。Fe2+介導(dǎo)的芬頓反應(yīng) （Fenton reaction） ，將腫瘤細(xì)胞內(nèi)過氧化氫 （H2O2） 轉(zhuǎn)換成羥基自由基 （·OH） , 導(dǎo)致胞內(nèi)產(chǎn)生氧化應(yīng)激效應(yīng)；CB-839抑制腫瘤細(xì)胞的谷氨酰胺分解代謝，一方面減少了細(xì)胞內(nèi)的抗氧化劑 （谷胱甘肽、?；撬幔?的合成，增強(qiáng)Fe2+引起的胞內(nèi)氧化應(yīng)激效應(yīng)；另一方面降低了核苷酸、氨基酸、脂質(zhì)等的合成，導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞生長增殖所需代謝物的供給不足，從而增強(qiáng)了CDT的細(xì)胞殺傷作用。  

體內(nèi)腫瘤抑制實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)ZIF(Fe)&CB NPs增強(qiáng)的抗癌性能和良好的生物相容性，為基于ROS的抗癌納米藥物的開發(fā)和改進(jìn)提供了一個(gè)有效策略。  

上述研究已申請專利1項(xiàng)，相關(guān)結(jié)果以： Zeolitic imidazolate framework-based nanoparticles for the cascade enhancement of cancer chemodynamic therapy by targeting glutamine metabolism  為題目，發(fā)表于 Nanoscale 期刊，博士研究生菅慧為第一作者，溫廷益研究員和張蕓副研究員為共同通訊作者。  

圖2：化學(xué)動力學(xué)治療納米粒子(ZIF(Fe)&CB NPs) 的制備和抗癌作用機(jī)制示意圖 

論文鏈接 ：

https://doi.org/10.1038/s41417-022-00470-5 

https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2022/NR/D2NR01736A 

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