男性性腺功能減退癥

男性性腺功能減退癥的流行病學(xué)和患病率

   男性性腺功能減退癥與睪丸功能下降、雄激素生成減少和/或精子生成受損有關(guān)[5]。這是由睪丸功能差或下丘腦 - 垂體軸對睪丸刺激不足引起的。還描述了幾種導(dǎo)致雄激素作用受損的先天性或獲得性疾病[5]。性腺功能減退癥可能對多器官功能和生活質(zhì)量（QoL）產(chǎn)生不利影響[6]。遲發(fā)性性腺功能減退癥（LOH）是老年男性的一種臨床疾病，根據(jù)定義，其必須包括持續(xù)的特異性癥狀和睪酮缺乏的生化證據(jù)[5，7]。遲發(fā)性性腺功能減退癥通常在沒有可識別的性腺功能減退癥典型病因的情況下被診斷出來，隨著年齡的增長，性腺功能減退癥變得更加普遍，通常發(fā)生在> 40 歲的男性中，但不僅限于此。男性性腺功能減退癥也被稱為睪酮缺乏癥。小組同意使用“男性性腺功能減退癥”一詞，該術(shù)語可能更好地反映和解釋潛在的病理生理學(xué)。同樣，小組還同意繼續(xù)使用“睪丸激素治療”一詞。本指南專門針對成人男性性腺功能減退癥（也稱為LOH）的管理。還提供了一些與先天性或青春期前性腺功能減退癥相關(guān)的見解，并總結(jié)了這些見解。性腺功能減退癥的患病率隨著年齡的增長而增加，主要原因是中心性肥胖、其他合并癥（如糖尿?。┖驼w健康狀況不佳[8]。在健康老齡化的男性中，睪丸激素只有小幅逐漸下降;直到80歲，衰老占性腺功能減退癥的比例很低[8]。在40-79歲的男性中，有癥狀的性腺功能減退癥的發(fā)生率在2.1-5.7%之間變化[9-11]。據(jù)報道，性腺功能減退癥的發(fā)病率分別為每年每1，000人12.3例和11.7例。在特定人群中，性腺功能減退癥的患病率很高，包括2型糖尿病（T2DM）、代謝綜合征（MetS）、肥胖、心血管疾?。–VD）、慢性阻塞性肺疾病、腎臟疾病和癌癥患者[11]。低睪酮水平在T2DM男性中很常見[13]，據(jù)報道，T2DM患者的性腺功能減退癥患病率較高（42%）。Klinefelter綜合征是一種與47，XXY核型相關(guān)的三體性，是原發(fā)性性腺功能減退癥（高促性腺激素性腺功能減退癥）最普遍的遺傳原因，全球患病率為1/500-1，000活產(chǎn)男性嬰兒[15-17]。然而，<50%的Klinefelter綜合征患者在其一生中被診斷出來。

身體成分、代謝概況

低睪酮水平在肥胖男性中很常見。與睪酮水平足夠的男性相比，男性性腺功能減退癥與脂肪量百分比較高且瘦體重較少相關(guān)[19]。有大量證據(jù)表明，低睪酮水平與內(nèi)臟肥胖增加密切相關(guān)，但它也導(dǎo)致肝臟和肌肉中的脂質(zhì)沉積，并且與動脈粥樣硬化有關(guān)[19]。體外研究表明，性腺功能減退會損害葡萄糖和甘油三酯對皮下脂肪庫的攝取[19]。這增強(qiáng)了葡萄糖和甘油三酯對異位脂肪庫的攝取。睪酮治療與體脂百分比降低和瘦體重增加有關(guān)[20]。一項(xiàng)注冊研究的數(shù)據(jù)表明，在11年的時間里，長效肌內(nèi)注射十一酸睪酮治療睪酮可導(dǎo)致體重顯著但逐漸減輕，同時腰圍減少[21]。睪酮還可降低肝臟脂肪含量和肌肉脂肪儲存[19]。

代謝綜合征/2型糖尿病

代謝綜合征 （MetS） 的特征是多種特定成分，包括腰圍增加、血脂異常、高血壓和葡萄糖耐量受損。性腺功能減退與中心性肥胖、高血糖、胰島素抵抗和血脂異常[低高密度脂蛋白（HDL）]膽固醇、總脂蛋白（LDL）膽固醇和甘油三酯升高、高血壓和T2DM易感性有關(guān)，這些都是MetS的組成部分。幾項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）顯示，睪酮治療可改善胰島素抵抗和高血糖，降低膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇[23-27]。在一些隨機(jī)對照試驗(yàn)和注冊試驗(yàn)中，低性腺激素 T2DM 的睪酮治療改善了血糖控制;然而，RCT和meta分析沒有確鑿證據(jù)[24，28，29]。近期一項(xiàng)大型安慰劑對照RCT，包括1，007例葡萄糖耐量受損或新診斷的T2DM患者和總睪酮<14 nmol/L，結(jié)果顯示，無論生活方式如何，2年的睪酮治療均降低了T2DM患者的比例[30]。同樣，之前發(fā)表的一項(xiàng)注冊研究報告稱，睪酮治療與T2DM的緩解及時相關(guān)[28]。HDL-膽固醇可能會降低，保持不變或隨著睪丸激素治療而增加。與未經(jīng)治療的男性相比，MetS和低睪酮男性的睪酮治療已被證明可以降低死亡率[31，32]，盡管沒有確鑿的證據(jù)可用。勃起功能障礙（ED）在患有MetS和T2DM的男性中很常見（高達(dá)70%的患者）。ED的病因是多因素的，30%的ED男性同時存在睪酮缺乏性腺功能減退癥。一些證據(jù)表明，對于T2DM患者，這種情況僅見于睪酮水平明顯降低（<8 nmol/L或2.31 ng/mL）的男性[33]。從病理生理學(xué)的角度來看，據(jù)報道，這是因?yàn)镋D主要由血管和神經(jīng)性疾病引起，因此不太可能在沒有建立血管疾病的男性中引起。因此，應(yīng)篩查有 ED 的男性。同樣，可以為ED和糖尿病患者提供睪丸激素測量。

安慰劑對照的T2DM睪酮治療隨機(jī)對照檢查顯示和滿意度得到改善，但勃起功能未得到改善。這組患者存在多種合并癥可能會混淆單獨(dú)使用睪酮治療的反應(yīng)。一項(xiàng)針對T2DM患者的長期登記研究顯示，胃腸外十一酸睪酮治療導(dǎo)致3/11的患者在11年的隨訪期間從糖尿病中緩解[34]。一項(xiàng)為期2年的大型十一酸睪酮與安慰劑隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，睪酮治療顯著降低了999例低睪酮男性（<14 nmol/L）從糖尿病前期進(jìn)展至顯性T2DM的進(jìn)展。睪酮產(chǎn)生的生理學(xué)

垂體通過分泌促黃體生成素（LH）來調(diào)節(jié)睪丸活動，黃體生成素調(diào)節(jié)髓質(zhì)細(xì)胞中的睪酮和卵泡刺激素（FSH），F(xiàn)SH主要控制生精小管的精子產(chǎn)生[35，36]。促性腺激素的產(chǎn)生和分泌受到下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）的刺激，并受到性類固醇和抑制素B的中樞作用介導(dǎo)的負(fù)反饋的抑制（圖1）[35，36]。促性腺激素釋放激素以脈動方式分泌，并由下丘腦神經(jīng)元（包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和內(nèi)啡肽神經(jīng)元β活性進(jìn)行負(fù)性控制[35，36]。相反，接吻蛋白-1（Kiss-1）神經(jīng)元，神經(jīng)激肽-B和速激肽-3參與GnRH刺激。瘦素參與Kiss-1信號傳導(dǎo)的激活[37]。正常睪丸中含有約25mg睪酮，平均每天分泌5-10mg睪酮[35，36]。睪丸還產(chǎn)生較少量的其他雄激素，如雄烯二酮和二氫睪酮（DHT）。少量性腺外睪酮來源于循環(huán)性弱腎上腺雄激素前體脫氫表雄酮（DHEA），但其對男性每日睪酮產(chǎn)生的具體貢獻(xiàn)有限[38，39]。從生理學(xué)上講，DHT形成占睪酮代謝的6-8%，血漿睪酮/DHT的比例約為1：20。最后，睪酮及其前體Δ4雄烯二酮可通過P450芳香化酶芳香化為其他生物活性代謝物，如雌酮（E1）和17-β-雌二醇（E2），日產(chǎn)量為~45μg[35，36]。間質(zhì)細(xì)胞也可直接產(chǎn)生少量雌激素并將其釋放到血流中，日產(chǎn)生率為5-10μg（高達(dá)循環(huán)雌激素的20%。

圖1：睪酮產(chǎn)生的生理學(xué)

GnRH = 促性腺激素釋放激素;LH = 促黃體生成素;FSH = 卵泡刺激素;

T = 睪酮;E2 = 17-β-雌二醇;DHT = 脫氫表雄酮;CRH = 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素。

睪酮的循環(huán)和運(yùn)輸

在健康男性中，60-70%的循環(huán)睪酮與高親和力性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）結(jié)合，SHBG是肝臟產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，其阻止其結(jié)合的睪丸激素亞級分部的生物作用。剩余的循環(huán)睪酮與低親和力、高容量結(jié)合蛋白（白蛋白、α-1酸性糖蛋白和皮質(zhì)類固醇結(jié)合蛋白）結(jié)合，只有1-2%的睪酮保持非蛋白結(jié)合[41]。人們普遍認(rèn)為，與低親和力蛋白結(jié)合的睪酮在許多器官的毛細(xì)血管床中很容易解離，從而產(chǎn)生所謂的“生物可利用性”睪酮[41]。重要的是要認(rèn)識到，一些臨床疾病和衰老本身可以改變SHBG水平，從而改變循環(huán)總睪酮水平（表1）。因此，如果不加以承認(rèn)，這些因素可能導(dǎo)致對男性雄激素狀態(tài)的錯誤估計。因此，當(dāng)指示（表1）時，應(yīng)測試SHBG并計算游離睪酮。

表1：與SHBG循環(huán)水平升高或降低相關(guān)的主要因素

與SHBG循環(huán)水平升高或降低相關(guān)的主要因素

上海世行加息

? 藥物：抗驚厥藥、雌激素、甲狀腺激素

? 甲狀腺功能亢進(jìn)

? 肝臟疾病

? 老化

? 吸煙

? 艾滋病/艾滋病毒

斷續(xù)器減少

?藥物：生長激素（GH），糖皮質(zhì)激素，睪丸激素，合成代謝雄激素類固醇

? 甲狀腺功能減退癥

? 肥胖

? 肢端肥大癥 [42]

? 庫欣病

? 胰島素抵抗

? 非酒精性脂肪性肝病，

? 腎病綜合征

雄激素受體

     睪酮和DHT通過激活特定的核受體來發(fā)揮其生物作用。雄激素受體（AR）基因定位在X染色體（Xq11-12）上，編碼在8個外顯子中[43]。外顯子1包括在其蛋白質(zhì)的N端反式激活結(jié)構(gòu)域中編碼聚谷氨酰胺（CAG）和聚甘氨酸（GGN）束的兩個多態(tài)性三核苷酸重復(fù)片段。AR的活性與CAG重復(fù)鏈的長度成反比[43]。然而，AR CAG重復(fù)次數(shù)在性腺功能減退癥狀或睪酮缺乏癥臨床管理方面的具體作用尚不清楚[44，45]。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，CAG重復(fù)次數(shù)越高，與空腹胰島素、甘油三酯和舒張壓的變化呈正相關(guān)，表明受體越敏感，獲益越大[46]。

睪酮在男性性健康和生殖健康中的作用

3.3.1. 性發(fā)育和成熟

胎兒睪丸中睪酮的產(chǎn)生始于妊娠第8周至第9周，SRY基因表達(dá)后，SRY基因調(diào)節(jié)未分化性腺嵴進(jìn)入睪丸的組織[47]。在妊娠早期，睪丸通過胎盤人絨毛膜促性腺激素（hCG）刺激的Leydig細(xì)胞分泌雄激素來驅(qū)動內(nèi)部和外部生殖器的男性化。在胎兒期間，睪酮主要控制內(nèi)生殖器和睪丸下降的分化（睪丸退化），而DHT主要參與男性外生殖器的發(fā)育[48]。在青春期，下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸的再激活允許第二性征的發(fā)展、精子發(fā)生成熟，并且隨著其他激素軸的貢獻(xiàn)，完成青春期生長突增[5，49]。芳香化酶缺乏和雌激素受體不敏感的臨床模型表明，睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇對于骨骺閉合和生長停滯至關(guān)重要[50]。

3.3.2. 性功能

睪酮參與調(diào)節(jié)男性性反應(yīng)的所有步驟。性的想法和動機(jī)被普遍認(rèn)為是男性性行為中睪丸激素依賴性最強(qiáng)的方面[20]。歐洲男性衰老研究（EMAS）是一項(xiàng)基于人群的調(diào)查，納入了來自8個歐洲國家的3，369名年齡在40-79歲之間的受試者，結(jié)果顯示，性癥狀，尤其是損害、勃起功能障礙和晨間勃起頻率下降，是與年齡依賴性睪酮下降相關(guān)的最具體癥狀[10]。在咨詢性功能障礙的患者中也報告了類似的發(fā)現(xiàn)[51]。因此，幾個腦區(qū)，包括杏仁核、內(nèi)側(cè)視前區(qū)、下丘腦室旁核和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，可表達(dá)雄激素受體[51，52]。實(shí)驗(yàn)和臨床研究都證明，睪丸激素在調(diào)節(jié)功能中起著至關(guān)重要的作用。特別是，睪酮控制勃起所需的結(jié)構(gòu)完整性，以及海綿體內(nèi)的幾種酶活性，包括對一氧化氮（NO）形成的積極作用和對Ras同源基因家族成員A/Rho相關(guān)激酶（RhoA/ROCK）通路活性的負(fù)面影響[51，53]。睪酮還參與腎上腺素能反應(yīng)和海綿狀平滑肌細(xì)胞更新[51，53]。盡管一些作者認(rèn)為睪酮在調(diào)節(jié)磷酸二酯酶5（PDE5）表達(dá)和活性方面具有積極作用，但其他作者已經(jīng)顯示出雌激素在該途徑上的抑制作用[51，54]。

更有限的證據(jù)表明睪酮在調(diào)節(jié)射精方面可能起作用，作用于中樞或外周水平。雄激素受體在參與控制射精反射的幾個中樞脊柱和超脊柱區(qū)域表達(dá)[55]。此外，男性生殖道表達(dá)NO-PDE5和RhoA/ROCK通路，這些通路由睪酮調(diào)節(jié)[55]。

男性性腺功能減退癥的分類和原因

男性性腺功能減退癥可以根據(jù)潛在問題的起源分為原發(fā)性，如果是睪丸功能障礙的后果，或繼發(fā)性，如果由于垂體或下丘腦功能障礙（表2）。

原發(fā)性性腺功能減退癥也稱為高促性腺激素性腺功能減退癥，因?yàn)榇贵w試圖通過增加中樞刺激來代償睪丸功能障礙。相反，在繼發(fā)性腺功能減退癥中，睪丸受促性腺激素的刺激不足，通常促性腺激素水平異常正常或降低[5，36]。代償性或亞臨床形式的性腺功能減退癥，其特征在于血清睪酮水平正常，LH生成升高，也已有報道[56];后一種疾病的臨床意義尚不清楚[56-58]。最后，性腺功能減退癥也可能由幾種導(dǎo)致對睪酮及其代謝物的敏感性/不敏感性降低的疾病引起[5，36]（表2）。這種分類基于性腺功能減退癥的病因，使臨床醫(yī)生能夠充分選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒?。在繼發(fā)性性腺功能減退癥患者中，理論上可以通過充分治療實(shí)現(xiàn)生育能力和睪酮正常化，而在原發(fā)性性腺功能減退癥中，只能考慮睪酮治療，由于HGP軸的抑制而損害了生育能力[5，36]（表2）。然而，還應(yīng)該認(rèn)識到，性腺功能減退癥的癥狀和體征同樣可以獨(dú)立于疾病的起源部位。相反，性腺功能減退癥的發(fā)病年齡會影響臨床表型[37]。因此，當(dāng)問題開始較早時，例如在胎兒生命期間，臨床表型可以從幾乎完全的女性表型（例如，完全雄激素不敏感或阻斷雄激素合成的酶缺陷）跨越到男性化中的各種缺陷。如果由于較輕的中樞性腺功能減退癥（孤立性低促性腺功能減退癥 [IHH]）或外周缺陷（例如 Klinefelter 綜合征）導(dǎo)致性腺功能減退癥的青春期前或青春期周圍表現(xiàn)不佳，則可能存在青春期延遲，伴有整體桉樹樣表型。最后，當(dāng)性腺功能減退癥在青春期后發(fā)生時，尤其是隨著衰老（即LOH，見下文），癥狀可能較輕，并且經(jīng)常與衰老過程本身混淆[5，37]。

2017年，Grossmann和Matsumoto提出了一種新的成人男性性腺功能減退癥分類，以區(qū)分功能性性腺功能減退癥與器質(zhì)性性腺功能減退癥[59]。因此，器質(zhì)性腺功能減退癥的特征是任何影響 HPG 軸的已證實(shí)的病理學(xué)，應(yīng)使用常規(guī)藥物（即促性腺激素或睪酮治療）進(jìn)行治療。相反，功能性性腺功能減退癥的基礎(chǔ)是 HPG 軸上沒有任何公認(rèn)的器質(zhì)性改變，應(yīng)首先通過解決或改善相關(guān)合并癥進(jìn)行治療。這些指南參考了經(jīng)驗(yàn)證的成年男性性腺功能減退癥的國際分類。

越來越多的證據(jù)表明，盡管男性和女性在嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染（COVID-19）中的患病率相似，但與女性相比，男性通常表現(xiàn)較差[60]。這種性別差異背后的可能機(jī)制尚不完全清楚。睪酮可以調(diào)節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的組織表達(dá)和跨膜蛋白酶絲氨酸2（TMPRSS2）的轉(zhuǎn)錄，這兩者都參與病毒細(xì)胞內(nèi)化過程，這表明雄激素在解釋上述性別差異方面發(fā)揮作用的可能性[61，62].有趣的是，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)似乎表明，在COVID-19患者中，循環(huán)睪酮水平低而不是升高更常與更差的臨床結(jié)局相關(guān)[63-70]。這并不奇怪，因?yàn)锳CE2在包括睪丸在內(nèi)的幾種組織中表達(dá)，并且ACE2受體已被證明存在于生精管細(xì)胞以及精子中，存在于精子和間質(zhì)細(xì)胞和Sertoli細(xì)胞上，SARS-CoV-2可能導(dǎo)致睪丸激素和精子生成受損[71，72]。此外，還有人認(rèn)為，該病毒可導(dǎo)致睪丸中局部強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)，支持病毒性睪丸炎的發(fā)展，最終演變?yōu)檠苎谆蜃陨砻庖叻磻?yīng)，從而導(dǎo)致睪丸損傷和睪酮生成受損[71，72]。

低睪酮是否直接導(dǎo)致COVID-19結(jié)果惡化仍然是激烈辯論的目標(biāo)。因此，不能排除病毒感染急性期低睪酮作為一種適應(yīng)性和彈性機(jī)制，通過關(guān)閉睪酮依賴性功能（包括生殖和/或身體和性活動）來減輕外部損傷的可能性，當(dāng)身體狀況惡化時不需要這些功能[73，74]。對于遲發(fā)性性腺功能減退癥，也提出了類似的考慮因素[75]。因此，評估COVID-19恢復(fù)階段受試者的研究顯示，大多數(shù)病例的睪丸激素水平要么恢復(fù)[76]，要么持續(xù)降低[77]。此外，尚無關(guān)于睪酮治療在疾病急性期的作用的信息。然而，應(yīng)準(zhǔn)確隨訪從SARS-CoV2感染中康復(fù)的男性受試者，以排除任何長期男性學(xué)后果，包括精子和睪丸激素產(chǎn)生受損。

表2：男性性腺功能減退癥的分類

原發(fā)性性腺功能減退癥（高促性腺激素性腺功能減退癥）

先天性或發(fā)育障礙

常見原因

不常見的病因

克林費(fèi)爾特綜合征

- 罕見的染色體異常

- 二十大男性綜合征

- 47 扎Y綜合征

- 48 二十一年綜合癥

- 21 三體綜合癥（唐氏綜合癥）

- 努南綜合征

- 常染色體易位1

- 睪酮生物合成缺陷

- CAH（睪丸腎上腺靜息腫瘤）

- 性發(fā)育障礙（性腺發(fā)育不良）

- 低密度脂蛋白基因突變

- 肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良（包括I型和II型）

- 未矯正的隱睪癥（包括INSL3和LGR8突變）

- 雙側(cè)先天性無睪酮癥

- 鐮狀細(xì)胞病

- 腎上腺素腦白質(zhì)營養(yǎng)不良

獲得性疾病

藥物誘導(dǎo)

局部問題

- 化療劑 烷化劑 甲氨蝶呤

- 睪酮合成抑制劑

- 酮康唑

- 氨基柳糖亞胺

- 米托坦

- 梅提拉蓬

- 雙側(cè)手術(shù)去勢或外傷

- 睪丸照射

- 睪丸炎（包括腮腺炎睪丸炎）

- 自身免疫性睪丸衰竭

- 睪丸扭轉(zhuǎn)

- 酒精/肝硬化

- 環(huán)境毒素

全身性疾病/病癥伴有下丘腦/垂體影響

- 慢性全身性疾病*

- 慢性器官衰竭*

- 糖皮質(zhì)激素過量（庫欣綜合征）*

- 老化*

- 艾滋病毒 - 英文

- 惡性腫瘤

- 淋巴瘤

- 睪丸癌

- 脊髓損傷

- 血管炎

- 浸潤性疾病（淀粉樣變性，白血?。?/p>

繼發(fā)性性腺功能減退癥（低促性腺激素性腺功能減退癥）

先天性或發(fā)育障礙

常見原因

不常見的病因

- 血色病*

- 聯(lián)合激素垂體缺乏癥

- 特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥

- （IHH） 與變體：

- 正常

- 卡爾曼綜合征

- 分離的LH β基因突變

- 普拉德-威利綜合征

獲得性疾病

藥物誘導(dǎo)

局部問題

- 雌激素

- 睪酮或雄激素合成代謝類固醇

- 孕激素（包括醋酸環(huán)丙孕酮）

- 高催乳素血癥誘發(fā)的藥物

- 阿片劑

- 促性腺激素激動劑或拮抗劑

- 糖皮質(zhì)激素

- 創(chuàng)傷性腦損傷

- 垂體腫瘤（微/大腺瘤）

- 下丘腦腫瘤

- 垂體柄病

- 醫(yī)源性

- 手術(shù)減虛切除術(shù)

- 垂體或顱腦照射

- 炎癥和傳染病

- 淋巴細(xì)胞性垂體炎

- 垂體感染

- 肉芽腫性病變

- 結(jié)節(jié)病

- 韋格納肉芽腫病

- 其他肉芽腫病

- 腦炎

- 朗格漢斯組織細(xì)胞增多癥

- 局部問題（下丘腦-垂體腫塊）導(dǎo)致的高催乳素血癥

影響下丘腦/垂體的全身性疾病/病癥

- 慢性全身性疾病*

- 2型糖尿病/代謝綜合征/代謝性疾病

- 艾滋病毒感染 - 英文

- 慢性器官衰竭

- 慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎

- 糖皮質(zhì)激素過量（庫欣綜合征）*

- 飲食失調(diào)*

- 耐力運(yùn)動

- 急性和危重疾病

- 老化*

- 脊髓損傷

- 輸血相關(guān)鐵超負(fù)荷（β地中海貧血）

雄激素耐藥性/睪酮生物活性降低

先天性或發(fā)育障礙

- 芳香酶缺乏癥

- 肯尼迪?。怪脱铀杓∥s）和其他CAG重復(fù)的擴(kuò)展

- 部分或完全雄激素不敏感

- 5α還原酶II型（5αR）缺乏癥

獲得性疾病

藥物誘導(dǎo)

局部問題

- 藥物誘發(fā)的AR阻塞

- 甾體抗雄激素

- 醋酸環(huán)丙孕酮

- 螺內(nèi)酯

- 非甾體抗雄激素

- 氟他胺

- 比卡魯胺

- 尼魯他胺

- 藥物誘導(dǎo)的5α還原酶（5αR）活性阻斷

- 非那雄胺

- 杜他雄胺

- 藥物誘發(fā)的急診室阻斷

- 克羅米芬

- 他莫昔芬

- 雷洛昔芬

- 藥物誘導(dǎo)的芳香化酶活性阻斷

- 來曲唑

- 阿那硝唑

- 依西美斯坦

- 增加

- 乳糜瀉

*作用條件以及導(dǎo)致原發(fā)性和繼發(fā)性性腺功能減退癥的中樞和外周水平。

1 不同的常染色體易位可導(dǎo)致罕見的性腺功能減退和不孕癥。

3.5. 遲發(fā)性性腺功能減退癥

睪酮的產(chǎn)生隨著年齡的增長而下降。EMAS研究報告稱，總睪酮每年（對數(shù)激素年齡）下降0.4%，游離睪酮（fT）每年下降1.3%[8]。遲發(fā)性性腺功能減退癥是經(jīng)常用于描述這種現(xiàn)象的術(shù)語，特別是成年后性腺功能減退癥的檢測。有證據(jù)表明，幾種相關(guān)疾病和慢性合并癥會干擾 HPG 軸，導(dǎo)致原發(fā)性性腺功能減退癥的發(fā)展，或者更常見的是成年期繼發(fā)性性腺功能減退癥，從而顯著影響睪酮的生理年齡依賴性下降。通過結(jié)合馬薩諸塞州男性衰老研究（MMAS）三個不同浪潮的數(shù)據(jù)，一項(xiàng)基于人群的觀察性研究納入了1，709名年齡在40-70歲之間的男性，結(jié)果顯示相關(guān)的共病和肥胖顯著降低，而吸煙傾向于增加總的、游離的和生物可利用的睪酮濃度[78]。同樣，EMAS研究得出的數(shù)據(jù)也證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)[8，57]?；谶@些數(shù)據(jù)和其他證據(jù)，最近引入了功能性和器質(zhì)性性腺功能減退癥的概念[59]。功能性性腺功能減退癥的診斷基于排除經(jīng)典（器質(zhì)性）病因。功能性性腺功能減退癥的主要原因是肥胖，合并癥和衰老，前兩個占大多數(shù)病例。慢性炎癥中釋放的炎性細(xì)胞因子，肥胖期的脂肪細(xì)胞因子和雌二醇，可抑制 HPG 軸。年齡高達(dá)80歲的作用似乎相對較小[59]。考慮到抑制HMG軸活性是功能性的，并且可能通過經(jīng)驗(yàn)性措施（例如體重減輕）逆轉(zhuǎn)，因此對睪酮治療的必要性提出了質(zhì)疑[59]。

診斷評估

性腺功能減退患者的表型似乎與引起問題的病因無關(guān)，但更常受性腺功能減退癥發(fā)病年齡的影響。當(dāng)雄激素缺乏完全并在胎兒期間發(fā)展時，癥狀可能是戲劇性的，從幾乎完全的女性表型（完全雄激素不敏感或阻斷雄激素合成的酶缺陷）到男性化和生殖器模糊的各種缺陷（小、尿道下裂和隱睪癥）[5，36]].青春期延遲伴有整體真長型表型（體毛稀少、聲音高亢、睪丸小、陰莖和前列腺）是青春期前或青春期前期表現(xiàn)的典型缺陷，其原因是較輕的中樞性（孤立性HH）或外周缺陷（如Klinefelter綜合征）[5，36]。當(dāng)性腺功能減退癥發(fā)生在成年期，尤其是功能性性腺功能減退癥時，癥狀通常較輕，難以識別，并且經(jīng)常與衰老過程混淆[5，36]或慢性共病。一些非特異性臨床特征，如疲勞、虛弱和精力下降，以及性功能障礙可能是臨床表現(xiàn)。EMAS研究顯示，低下、自發(fā)性勃起減少和ED等三聯(lián)征性癥狀通常與血清睪酮水平降低有關(guān)[10]。相反，心理和軀體癥狀提供的信息較少[10]。

LOH診斷的主要依據(jù)包括與性腺功能減退癥一致的體征和癥狀，以及兩次或多次早晨血清總睪酮水平低的生化證據(jù)，通過可靠的測定法進(jìn)行測量。睪酮水平顯示晝夜節(jié)律變異，在老年男性中持續(xù)存在[79，80]。同樣，睪丸激素水平可能受到食物攝入量的影響[81];因此，應(yīng)在空腹條件下和早晨（07.00至11.00小時之間）測量血清總睪酮。在主要病理值的情況下，應(yīng)始終進(jìn)行驗(yàn)證性測量，并且肯定在開始任何睪酮治療之前。

液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）是性類固醇評價的金標(biāo)準(zhǔn)和最準(zhǔn)確的方法;然而，用于總睪酮評估的標(biāo)準(zhǔn)化自動化平臺免疫檢測顯示與LC-MS/MS具有良好的相關(guān)性[82]。相反，可用的免疫測定不能提供fT的準(zhǔn)確估計;因此，不建議使用這些方法直接評估fT，應(yīng)避免[41]。液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜仍然是fT測定的標(biāo)準(zhǔn)方法。或者，fT可以從特定的數(shù)學(xué)計算中推導(dǎo)出來，同時考慮到血清SHBG和白蛋白水平[83]（http://www.issam.ch/freetesto.htm）。

來自現(xiàn)有薈萃分析的數(shù)據(jù)表明，當(dāng)基線水平> 12 nmol/L （3.5 ng/mL） 時，睪酮治療無效。當(dāng)睪酮水平< 12 nmol/L 時，陽性結(jié)局被記錄下來，在有癥狀的更嚴(yán)重形式的性腺功能減退癥患者中更高（< 8 nmol/L）。因此，在存在性腺功能減退癥狀的情況下，應(yīng)考慮將12 nmol/L作為開始睪酮治療的可能閾值[84，85]。如上所述，可能干擾SHBG水平的臨床狀況，應(yīng)考慮評估fT以更好地估計實(shí)際雄激素水平（圖2）。不幸的是，盡管fT具有潛在的臨床價值[86]，但臨床研究沒有經(jīng)過驗(yàn)證的fT閾值，這代表了一個不確定的領(lǐng)域。然而，一些數(shù)據(jù)表明，fT水平<225 pmol/L （6.5 ng/dL）與性腺功能減退癥狀相關(guān)[10，51，87，88]。

當(dāng)檢測到病理性總睪酮水平時，LH的測定必須與催乳素（PRL）一起進(jìn)行，以便正確定義基礎(chǔ)條件并排除可能的有機(jī)原因（圖2）。由于其對的負(fù)面影響，PRL也可以被認(rèn)為是降低患者的一線篩查。此外，在存在視覺障礙、頭痛[89，90]等特定癥狀或確認(rèn)高催乳素血癥時，需要進(jìn)行垂體磁共振成像（MRI）掃描以及其他垂體激素評估。有限的證據(jù)表明，對于促性腺激素水平不足的重度性腺功能減退癥（<6 nmol/L，1.75 ng/mL）患者，也應(yīng)進(jìn)行垂體MRI檢查（圖2）[89，90]。

圖2：遲發(fā)性腺功能減退癥TT的診斷評估TT =總睪酮;cFT =計算游離睪酮;

PRL = 催乳素;SHBG = 性激素結(jié)合球蛋白;LH = 促黃體生成素;MRI = 磁共振成像。

3.5.2. 歷史記錄采集

與 LOH 相關(guān)的特定癥狀如表 3 所示。必須將隱睪癥或尿道下裂的手術(shù)干預(yù)史作為先天性缺陷的可能體征加以考慮。同樣，必須對每位患者進(jìn)行全面的慢性和全身性合并癥調(diào)查。應(yīng)排除使用可能干擾HMG軸的藥物（表2）。急性疾病與功能性性腺功能減退癥的發(fā)展有關(guān)，在這些情況下應(yīng)避免測定血清總睪酮水平。然而，如上所述，最近從SARS-CoV-2感染患者獲得的數(shù)據(jù)顯示，性腺功能減退受試者的結(jié)局較差，這表明應(yīng)明確睪酮在急性疾病病例中的作用[63，91]。已經(jīng)開發(fā)了幾種自我報告的問卷或結(jié)構(gòu)性訪談來篩查性腺功能減退癥。盡管這些病例史工具已被證明在支持性腺功能減退癥的生化診斷或睪酮治療結(jié)局的評估方面具有臨床效用，但其特異性仍然較差，不應(yīng)用于性腺功能減退男性的系統(tǒng)篩查[92]。

表 3：與 LOH 相關(guān)的特定癥狀

性癥狀

軀體癥狀

心理癥狀

更具體

-減退

- 勃起功能障礙

- 自發(fā)性/早晨勃起減少

- 活力活動減少

- 難以步行>1公里

- 減少彎曲

- 情緒低落/情緒偏轉(zhuǎn)

- 動力下降

- 疲勞

不太具體

- 減少頻率

- 減少手淫的頻率

- 延遲射精

- 潮熱

- 能量下降

- 體力/功能/活動下降

- 注意力不集中或助記困難

- 睡眠障礙

3.5.3. 體格檢查

由于肥胖通常與性腺功能減退癥（主要是功能性）有關(guān)，因此強(qiáng)烈建議所有個體確定體重指數(shù)（BMI）和測量腰圍。睪丸和的大小，以及性第二性征的存在，可以提供關(guān)于整體雄激素狀態(tài)的有用信息。此外，上段/下段比（無> 0.92）和臂跨度與身高比（n.v. < 1.0）可用于識別真環(huán)狀體型，特別是對于青春期前性腺功能減退或青春期延遲的受試者。最后，應(yīng)對所有受試者進(jìn)行直腸指檢（DRE），以排除睪酮治療（任何類型）前的前列腺異常，或懷疑性腺功能減退癥[93]。

LOH的診斷評估的證據(jù)和建議摘要

證據(jù)摘要

性癥狀是與 LOH 相關(guān)的最具體的癥狀。

LOH 的診斷應(yīng)基于雄激素缺乏癥的具體體征和癥狀，以及血清睪酮水平持續(xù)偏低。

功能性腺功能減退癥是共病/伴隨藥物的結(jié)果，可損害成年期睪酮的產(chǎn)生。功能性性腺功能減退癥的診斷是排除性腺功能減退癥的器質(zhì)性病因后的排除性診斷。

建議

強(qiáng)度等級

檢查伴隨的疾病，藥物和物質(zhì)，可以干擾睪丸激素的產(chǎn)生/作用。

強(qiáng)

總睪酮必須在早晨（07.00和11.00小時）和空腹?fàn)顟B(tài)下測量，并進(jìn)行可靠的實(shí)驗(yàn)室測定。

強(qiáng)

在開始睪酮治療之前，在<12 nmol/ L時，至少在兩個單獨(dú)的場合重復(fù)總睪酮。

強(qiáng)

12 nmol/L 總睪酮 （3.5 ng/mL） 是診斷遲發(fā)性性腺功能減退癥 （LOH） 的可靠閾值。

強(qiáng)

有需要時，考慮性激素結(jié)合球蛋白和游離睪酮計算。

強(qiáng)

已建議將 225 pmol/L <的游離睪酮作為診斷 LOH 的可能臨界值。

弱

分析促黃體生成素和卵泡刺激素血清水平，以區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性性腺功能減退癥。

強(qiáng)

如果存在低下（或其他提示性體征/癥狀）以及睪酮水平低或低正常，則考慮進(jìn)行催乳素 （PRL） 測量。

強(qiáng)

在繼發(fā)性性腺功能減退癥中進(jìn)行垂體磁共振成像 （MRI），伴有 PRL 升高或垂體腫塊的特定癥狀和/或存在其他垂體前葉激素缺乏癥。

強(qiáng)

在繼發(fā)性嚴(yán)重性腺功能減退癥中進(jìn)行垂體MRI（總睪酮<6 nmol / L）。

弱

3.5.5. 對男性進(jìn)行LOH篩查的建議

建議

強(qiáng)度等級

僅在有癥狀的男性中篩查遲發(fā)性性腺功能減退癥 （LOH）（包括 T2DM）。

強(qiáng)

不要使用結(jié)構(gòu)化訪談和自我報告的問卷來系統(tǒng)地篩查 LOH，因?yàn)樗鼈兊奶禺愋暂^低。

強(qiáng)

LOH的治療

治療LOH的適應(yīng)癥和禁忌癥

無特定禁忌癥的癥狀性腺功能減退癥（總睪酮<12 nmol/L）的患者是接受睪酮治療的合適人選（表4）。

絕對禁忌癥是未經(jīng)治療的乳腺癌和前列腺癌（PCa）。急性心血管事件以及未控制或控制不佳的充血性心力衰竭和嚴(yán)重的下尿路癥狀（LUTS）[國際前列腺癥狀評分（IPSS）評分>19]代表了其他禁忌證，因?yàn)殛P(guān)于睪酮治療對這些患者的長期影響的信息不足[66]].如果靜脈血栓栓塞家族史陽性，需要進(jìn)一步分析以排除未確診的易血栓形成-低纖維蛋白溶解癥[94]。這些患者在開始睪酮治療之前需要仔細(xì)咨詢。> 54% 的紅細(xì)胞壓積 （HCT） 應(yīng)根據(jù)臨床情況需要停用睪酮治療、減少劑量、改變配方和靜脈注射，以避免任何潛在的心血管并發(fā)癥。在開始睪酮治療之前，應(yīng)仔細(xì)評估較低的基線 HTC （48-50%），以避免治療期間的病理性增加，特別是在高危男性中，例如慢性阻塞性肺病 （COPD） 或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征 （OSAS）。因此，弗雷明漢心臟研究顯示，HCT>48%代表與冠狀動脈疾?。–AD）風(fēng)險和死亡增加相關(guān)的疾病，并且與心血管疾病相關(guān)[95]。最后，睪酮治療抑制促性腺激素和內(nèi)源性睪酮分泌以及精子發(fā)生。因此，睪酮治療禁用于渴望生育能力的個體[96]。繼發(fā)性性腺功能減退癥的特征是促性腺激素水平低或不正常;因此，如果需要生育能力，則用FSH和LH類似物替代促性腺激素缺乏癥[97]。

表4：睪酮治療的主要禁忌癥

睪酮治療的主要禁忌證 

絕對禁忌癥

局部晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌 （PCa）

男性乳腺癌

有積極愿望生孩子的男人

紅細(xì)胞壓積 > 54%

不受控制或控制不佳的充血性心力衰竭

相對禁忌證

IPSS得分 > 19

基線紅細(xì)胞壓積 48-50%

靜脈血栓栓塞家族史

睪酮治療的結(jié)果

性功能障礙

性問題是性腺功能減退患者的主要癥狀[5，10，98，99]。一致的證據(jù)表明，性腺功能減退男性的睪酮治療（總睪酮<12 nmol / L）可能對性生活的幾個方面有益;相反，沒有證據(jù)表明使用睪酮療法治療真角性功能障礙有益[53，85，100，101]。與使用的特定睪酮制劑相比，對性功能的有益作用似乎與睪酮水平正常化更相關(guān)[101，102]。

最近一項(xiàng)使用國際勃起功能指數(shù)（IIEF）[103]作為結(jié)局評估的可能工具，僅對安慰劑對照隨機(jī)對照隨機(jī)對照進(jìn)行的meta分析顯示，睪酮治療可顯著改善勃起功能（通過IIEF-勃起功能域評分測量），并且更嚴(yán)重的性腺功能減退癥（即，總睪酮<8 nmol/L）的患者比輕度性腺功能減退癥患者更有可能獲得更好的改善（即， 總睪酮<12納摩爾/升）。在方面觀察到類似的結(jié)果;然而，代謝共?。ㄈ缣悄虿『头逝职Y）的存在降低了這些改善的幅度。特別是，僅睪酮治療僅在輕度ED患者中產(chǎn)生臨床有效結(jié)局[85]。與安慰劑相比，其他性功能參數(shù)，如、性高潮和總體滿意度均有所改善[85]?；加刑悄虿〉裙膊〉哪行栽诓G酮治療后，性功能通常表現(xiàn)為適度改善，并且可能需要同時使用磷酸二酯酶5型抑制劑（PDE5Is）來提高有效性[5，101]。然而，聯(lián)合使用睪酮治療和PDE5Is的具體有益效果尚不完全清楚[53]。同樣，缺乏與睪酮治療與其他ED藥物治療聯(lián)合使用相關(guān)的信息[5，101]。

睪酮試驗(yàn)（TTrials）的性功能試驗(yàn)（關(guān)于睪酮治療的最大安慰劑對照試驗(yàn)之一）記錄了12項(xiàng)性活動指標(biāo)中，有10項(xiàng)在老年（>65歲）性活動指標(biāo)中持續(xù)改善，特別是在、手淫和夜間勃起的頻率（由PDQ-Q4測量）[104]].改善幅度顯示與血清總睪酮、fT和雌二醇水平的增加成正比，不可能顯示閾值水平[105]。一項(xiàng)研究納入了220名患有MetS且有或沒有T2DM的男性，其中報告性問題的男性的性功能有所改善，IIEF評分有所改善，和性滿意度具體增加[24]。

身體成分和代謝概況

與睪酮缺乏的男性相比，遲發(fā)性性腺功能減退癥與脂肪量百分比更大、瘦體重更小相關(guān)[88]。低睪酮的主要作用是增加內(nèi)臟肥胖，但也導(dǎo)致脂質(zhì)在肝臟和肌肉中的沉積，并且與動脈粥樣硬化有關(guān)[19]。一些已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，睪酮治療可降低體脂百分比并增加瘦體重[106]。睪酮治療也被發(fā)現(xiàn)可以降低腰圍、體重和BMI，治療12個月后這些效果更為突出[106-108]。一項(xiàng)超過2年的T4DM隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，與單獨(dú)使用生活方式方案相比，接受睪丸激素治療和生活方式方案的男性腰圍、總脂肪量和腹部脂肪量減少幅度更大，總肌肉量和手臂肌肉量增加，非慣用手的力量增加[30]。體重有減輕的趨勢，盡管這接近意義，但沒有達(dá)到意義。后一種結(jié)果可能因肌肉質(zhì)量的增加以及脂肪量的減少而加劇。然而，應(yīng)該認(rèn)識到，先前研究的結(jié)果主要來自注冊和觀察性試驗(yàn)，由于睪酮暴露的非隨機(jī)分配存在選擇偏倚的風(fēng)險，這些試驗(yàn)具有重要的局限性。因此，RCTs的數(shù)據(jù)僅顯示脂肪量和相同量的瘦體重有所改善，而體重沒有任何改變[84]。

情緒、認(rèn)知

幾項(xiàng)觀察性研究記錄了抑郁癥狀、QoL降低和性腺功能減退之間的關(guān)系[109，110]。然而，性腺功能減退癥與抑郁發(fā)病率之間的具體關(guān)系尚不清楚[110]。只有少數(shù)安慰劑對照隨機(jī)對照研究了睪酮治療在改善抑郁癥狀中的作用。來自Trials的數(shù)據(jù)顯示，睪酮治療可改善情緒和抑郁癥狀，這是使用多種儀器的持續(xù)措施[104]。然而，最終的影響在量級上很小。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，現(xiàn)有研究的最大meta分析顯示，來自27項(xiàng)RCT的1，890名性腺功能減退男性（基線總睪酮<12 nmol/L或fT<225 pmol/L）男性，證明睪酮治療的陽性效果在癥狀較輕的患者中尤為明顯[111]。關(guān)于T2DM中睪酮治療的BLAST研究報告稱，與無抑郁癥男性相比，抑郁男性對性功能障礙癥狀的反應(yīng)可能性較小[29]。

關(guān)于睪酮治療對QoL影響的可靠數(shù)據(jù)有限。盡管最近的meta分析表明，與安慰劑相比，睪酮治療的效果顯著，但其幅度較低且異質(zhì)性高，因此降低了該效果的科學(xué)價值[102，112]。

睪酮治療在認(rèn)知障礙患者中的作用更加不確定。TTrials評估了睪丸激素治療對493名年齡相關(guān)記憶障礙患者的影響，以評估認(rèn)知功能幾個方面的可能改善。然而，最終結(jié)果未能證明睪酮治療在改善認(rèn)知功能方面有任何有益作用[104]。

3.6.2.4. 骨頭

有證據(jù)表明，骨礦化需要在正常范圍內(nèi)循環(huán)使用性類固醇[113]。輕度性腺功能減退癥與骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松癥之間的可能相關(guān)性較弱，而重度性腺功能減退癥（總睪酮<3.5nM）通常與骨質(zhì)流失和骨質(zhì)疏松癥相關(guān)，與患者年齡無關(guān)[113]。兩項(xiàng)獨(dú)立的meta分析顯示，睪酮治療對骨礦物質(zhì)密度（BMD）有積極作用，其中在木材水平上的影響最高[114，115]。同樣，來自Trials和T4DM研究的數(shù)據(jù)證實(shí)，睪酮治療增加了性腺功能減退衰老男性的BMD。TTrial發(fā)現(xiàn)腰椎小梁骨的BMD升高[104]，而T4DM研究報告皮質(zhì)骨增加更大[116]。兩項(xiàng)研究中髖關(guān)節(jié)和脊柱BMD的變化相似。然而，現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以確定單獨(dú)使用睪酮治療對骨折風(fēng)險的影響[113]。睪酮治療作為抗吸收治療的輔助手段，在骨折高風(fēng)險的性腺功能減退患者中尚未確定。因此，抗吸收治療必須是骨折高風(fēng)險性腺功能減退男性的首選治療?？刮罩委熀筒G酮治療的組合應(yīng)僅與性腺功能減退癥相關(guān)癥狀聯(lián)合使用。

活力和體力

睪酮在刺激肌肉生長和力量方面的作用已經(jīng)確立。因此，雄激素-合成代謝類固醇（AAS）已被用作提高競技體育體能的增強(qiáng)劑[117]。在這方面，睪酮治療在性腺功能減退的男性中已被證明可以增加肌肉質(zhì)量并減少脂肪量，對最終體重的影響有限[84]。盡管有這些證據(jù)，睪酮治療在行動受限的老年男性中的作用尚不清楚。1999-2004年全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查[118]無法檢測到總體循環(huán)睪丸激素水平與身體活動量之間的任何關(guān)聯(lián)。然而，在非肥胖男性中，體力活動三分位數(shù)最高的人比三分位數(shù)最低的人具有低或低正常睪丸激素的可能性要小得多。來自Trials的數(shù)據(jù)表明，睪酮治療并未顯著增加6分鐘步行距離增加>50 m的男性比例，或參加體功能試驗(yàn)的男性步行距離的絕對增加[104]。然而，當(dāng)考慮Trials的整個種群時，報告了對這兩個參數(shù)的顯著但適度的積極影響[104]。類似的數(shù)據(jù)來自活力試驗(yàn)[104]。

睪酮治療結(jié)果的證據(jù)和建議摘要

證據(jù)摘要

睪酮治療可以改善性腺功能減退男性較輕度的ED和。

睪酮治療可以改善其他性癥狀，包括頻率，性高潮和整體滿意度。

睪酮治療同樣可以增加瘦體重，減少脂肪量，改善胰島素抵抗。

睪酮治療可以改善體重，腰圍和血脂分布，但發(fā)現(xiàn)并非獨(dú)一無二。

睪酮治療可以改善性腺功能減退男性的輕度抑郁癥狀。

睪酮治療可以改善骨礦物質(zhì)密度，但缺乏與骨折風(fēng)險相關(guān)的信息。

建議

強(qiáng)度等級

不建議在真角男性中使用睪酮治療。

強(qiáng)

使用睪酮治療作為有癥狀的性腺功能減退癥和輕度勃起功能障礙（ED）患者的一線治療。

強(qiáng)

在更嚴(yán)重的 ED 形式中使用磷酸二酯酶 5 型抑制劑和睪酮治療的組合，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致更好的結(jié)果。

弱

使用常規(guī)藥物治療嚴(yán)重的抑郁癥狀和骨質(zhì)疏松癥。

強(qiáng)

不要使用睪酮治療來改善身體成分，減輕體重和有益于心臟代謝。

弱

不要使用睪丸激素療法來提高老年男性的認(rèn)知活力和體力。

強(qiáng)

治療的選擇

生活方式的要素

如上所述，功能性性腺功能減退癥通常與肥胖和代謝紊亂相關(guān)[119]。因此，減肥和改變生活方式應(yīng)該是所有超重和肥胖男性性腺功能減退癥的首選方法。之前的一項(xiàng)meta分析顯示，低熱量飲食能夠通過增加總睪酮和fT、減少雌激素和恢復(fù)正常的促性腺激素循環(huán)水平來恢復(fù)肥胖相關(guān)的繼發(fā)性性腺功能減退癥[120]。最近更新的meta分析證實(shí)了這一點(diǎn)，該分析顯示睪酮的增加與體重減輕顯著相關(guān)[121]。類似的結(jié)果可以通過體力活動獲得，這與計劃運(yùn)動的持續(xù)時間和獲得的體重減輕有關(guān)[121]。然而，應(yīng)該認(rèn)識到，在低熱量飲食和體力活動后觀察到的睪丸激素水平增加很?。?-2 nmol）[120，121]。還應(yīng)該認(rèn)識到，60-86%的體重減輕在3年后恢復(fù)，75-121%在5年后恢復(fù)[122]。通過減肥手術(shù)可以使睪酮增加更多，根據(jù)體重減輕程度，平均增加約10 nmol/L[121]。生活方式的改變是肥胖管理的重要組成部分;然而，一些證據(jù)表明，與單獨(dú)改變生活方式相比，睪酮治療的肥胖男性從緩解與睪酮缺乏相關(guān)的癥狀中獲益最多，而未接受治療的男性則沒有獲益[97]。有限的證據(jù)表明，對于有癥狀的性腺功能減退男性，生活方式干預(yù)和睪丸激素治療相結(jié)合可能會帶來更好的結(jié)局[88]。如上所述的 T4DM 研究表明，在減少腰圍以及總脂肪和腹部脂肪含量方面，超過 2 年的睪酮治療聯(lián)合生活方式干預(yù)優(yōu)于單獨(dú)生活方式干預(yù)。與單獨(dú)進(jìn)行生活方式干預(yù)相比，體重沒有顯著減輕[30]。

醫(yī)療制劑

有幾種睪酮制劑可用（表5）。仍然缺乏不同睪酮產(chǎn)品之間的直接比較.睪酮治療的候選人應(yīng)充分了解所有可用睪酮制劑的可能風(fēng)險和益處。最終選擇應(yīng)基于臨床情況、睪酮制劑的可用性以及患者的需求和期望[123]。

口服制劑

睪酮與長鏈脂肪酸（十一酸睪酮;TU）使睪丸激素通過淋巴系統(tǒng)被腸道吸收，繞過肝臟代謝。自20世紀(jì)70年代以來，該制劑一直以油酸形式提供，并且最近在蓖麻油和丙二醇桂酸酯（TU帽）的混合物中重新配制，以使藥物保持在室溫下而不會降解[123]。主要限制與較差的生物利用度有關(guān)，生物利用度嚴(yán)重依賴于膳食脂肪含量[123]。最近，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種口服TU的新配方，其中包含一種充滿液體的軟膠囊，該膠囊具有多種膠囊強(qiáng)度（158毫克， 198毫克和237毫克）和多種劑量強(qiáng)度（158毫克，198毫克，237毫克，316毫克和396毫克），可提高口服可用性（https://www.fda.gov/media/110187/download，https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/206089s000lbl.pdf).在一項(xiàng)持續(xù)約4個月的開放標(biāo)簽研究（NCT02722278）中，接受TU caps配方的166名性腺功能減退男性中有145（87%）在治療結(jié)束時平均總睪酮濃度在正常的真角內(nèi)（https://www.fda.gov/media/110187/download）。但是，TU瓶蓋化合物在歐洲不可用。

美甾酮是一種 5α-DHT 衍生物，可用于口服給藥。與DHT一起，美甾酮不能轉(zhuǎn)化為雌激素，只能在有限的時期和特定的適應(yīng)癥中使用，例如存在疼痛的男性乳房發(fā)育癥。然而，缺乏全譜睪酮生物活性嚴(yán)重限制了其長期使用[123]。

3.6.3.2.2. 腸外制劑

可注射的睪酮制劑可根據(jù)其半衰期進(jìn)行分類（表5）。丙酸睪酮是一種短期酯制劑，需要多次分餾劑量（通常為50mg，每2-3天一次），因此對其使用存在重大限制[123]。環(huán)戊酸酯和庚酸酯-T酯是短期制劑，需要每2-4周給藥一次。在一些國家，含有混合睪酮酯（TU，異己酸酯，丙酸苯酯，丙酸 - Sustanon?）的配方，可以使睪酮更平穩(wěn)地釋放到循環(huán)中。使用這些較舊制劑與血漿睪酮濃度的較動有關(guān)，并且經(jīng)常被患者報告為不愉快并可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，例如紅細(xì)胞增多癥[123，124]。更持久的TU注射制劑廣泛可用[123];具有良好的安全性/益處，允許在6周負(fù)荷劑量后，以1，000mg的劑量維持正常穩(wěn)定的睪酮水平，最初每12周一次，但可以根據(jù)3-5次注射后的谷（注射前水平）調(diào)整至10-14周的頻率，以維持治療范圍內(nèi)的水平（通常>12，<18 nmol/L）[123，125]。

透皮睪酮制劑

在可用的透皮制劑中，睪酮凝膠是最常用的制劑。凝膠迅速被角質(zhì)層吸收，在皮下組織內(nèi)形成一個儲液槽，在每天單次施用后，睪酮從那里連續(xù)輸送24小時。這些制劑已被證明可以使血清睪酮水平正常化，并具有出色的安全性[123]。特定裝置和皮膚增強(qiáng)劑的引入導(dǎo)致藥物的皮膚滲透性更好，從而減少潛在的不良反應(yīng)。與傳統(tǒng)的睪酮貼劑相比，局部皮膚不良反應(yīng)有限，但它們可能允許在與皮膚表面密切接觸時睪酮轉(zhuǎn)移。穿衣服或?qū)⒛z涂抹在通常不接觸的皮膚表面（例如，大腿內(nèi)表面）可以降低風(fēng)險[123]。為了減少凝膠的總量和殘留在皮膚上的殘留量，引入了睪酮凝膠的新配方，睪酮濃度為1.62-2%[123]。另一種透皮睪酮制劑包括外用酒精類睪酮（2%）溶液，必須使用計量劑量施用器，每日一次，施用于腋下[123]。這種睪酮制劑在歐洲不可用。應(yīng)監(jiān)測睪酮水平以優(yōu)化睪酮劑量。采血最好在凝膠施用后2-4小時進(jìn)行，以吸收的睪丸激素的峰值水平作為足夠治療水平的參考。施用后睪酮的水平可能會有所不同，并且可能需要重復(fù)測量，特別是因?yàn)橛袝r無意中，貼膜穿刺部位的皮膚可能會被凝膠污染，導(dǎo)致假性升高的結(jié)果。

在一些歐洲國家，DHT以水性醇2.5%凝膠的形式提供。它被迅速吸收，在2-3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。與美司特羅酮的報道類似，DHT不具有芳香化作用，但可用于治療特定疾病，例如男性乳房發(fā)育癥和微[123]。

3.6.3.2.4. 經(jīng)粘膜配方

經(jīng)頰睪酮制劑

睪酮頰系統(tǒng)在幾個國家仍然可用。它由緩釋粘膜粘連頰睪酮片劑組成，每天需要兩次施用于上牙齦。片劑在口中不能完全溶解，必須在12小時后取出。該制劑已被證明可以在生理范圍內(nèi)恢復(fù)睪酮水平，伴有輕微或短暫的局部問題，包括牙齦水腫、水皰和牙齦炎[123]。

3.6.3.2.4.2. 經(jīng)鼻睪酮制劑

用于鼻內(nèi)給藥的凝膠在一些國家/地區(qū)可用，包括美國和加拿大。它需要使用特定的計量泵每天給藥兩到三次。該應(yīng)用快速、無創(chuàng)、方便，并避免了其他外用產(chǎn)品觀察到的繼發(fā)性移情[123]。

皮下貯庫

睪酮顆粒的植入，在美國，英國和澳大利亞可用，代表了最長的睪酮制劑，持續(xù)4-7個月。然而，該手術(shù)是侵入性的，可能對患者沒有吸引力[123]。

抗雌激素

抗雌激素，包括選擇性雌激素受體 （ER） 調(diào)節(jié)劑 （SERMs） 和芳香化酶抑制劑 （AI） 已被建議作為超適應(yīng)癥治療，以恢復(fù)功能性繼發(fā)性性腺功能減退癥或特發(fā)性不孕癥患者的睪酮水平和生育能力。它們通過防止雌激素對HMG軸的下調(diào)起作用，因此在肥胖和代謝紊亂的男性中特別有用[121]。在后一種情況下，假設(shè)脂肪組織過量導(dǎo)致芳香化酶活性和雌激素水平升高，從而導(dǎo)致HPG受損[119]。由于其推定的作用機(jī)制，它們需要完整的HPG軸，并且由于HMG軸的有機(jī)損傷，它們不能在原發(fā)性性腺功能減退癥或繼發(fā)性性腺功能減退癥中起作用。兩種類型的SERMs（根據(jù)目標(biāo)組織的不同，將ER與激動劑或拮抗劑作用結(jié)合）和AI（防止雄激素通過芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素）均已用于臨床實(shí)踐[123]。迄今發(fā)表的證據(jù)很差。所有這些產(chǎn)品都是超適應(yīng)癥治療，SERMs由于其對靜脈血管的激動作用，可能使男性易患靜脈血栓栓塞[123]。在這種情況下，應(yīng)警告患者靜脈血栓栓塞的風(fēng)險可能增加，盡管缺乏數(shù)據(jù)。長期使用這些藥物可導(dǎo)致骨密度降低和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展，從而可能增加骨折風(fēng)險。

促性腺激素

考慮到上述抗雌激素使用限制，促性腺激素治療應(yīng)被視為繼發(fā)性腺功能減退癥男性的標(biāo)準(zhǔn)治療（表5）[123]。該治療基于使用人絨毛膜促性腺激素（hCG），從孕婦的尿液中純化。最昂貴的重組hCG（rhCG）和LH（rLH）制劑不具有臨床優(yōu)勢[123]。根據(jù)對現(xiàn)有證據(jù)的薈萃分析，hCG應(yīng)與FSH一起給藥，因?yàn)槁?lián)合治療可獲得更好的結(jié)局。與重組hCG類似，與尿源性制劑相比，重組FSH（rFSH）似乎沒有任何優(yōu)勢[125]。有關(guān)使用促性腺激素的更多詳細(xì)信息，請參見第10部分。

Table 5: Available preparations for hypogonadism treatment

Formulation

Chemical  structure

t 1/2

Standard dosage

Advantages

Disadvantages

促性腺激素

人絨毛膜促性腺激素（HCG）

萃取

從孕婦尿液中純化的HCG

那

1，000-2，000 IU 3次/周

低成本

每周多次給藥

重組

人重組肝酸

那

無男性數(shù)據(jù)

那

促黃體激素（LH）

重組

人重組 LH

那

無男性數(shù)據(jù)

那

卵泡刺激素

萃取

從孕婦尿液中純化的FSH

那

75-150 IU 3次/周

低成本

每周多次給藥

重組

人重組促卵泡激素

那

75-150 IU 3次/周

每周多次給藥

睪酮制劑

口頭的

十一酸睪酮

17-α-羥基酯

4 小時

120-240 毫克，每日 2-3 次

- 減少肝臟受累

- 口服方便

- 可改變劑量

- 不可預(yù)測的吸收取決于膳食脂肪含量

- 必須隨餐服用

美甾酮

1α-甲基-4， 5α-二氫睪酮

12 小時

50-100 毫克 2-3 次 每日

- 口服方便

- 可改變劑量

- 對男性乳房發(fā)育癥有用

- 不芳香

父母

庚酸睪酮

17-α-羥基酯

4-5 天

每2-3周250毫克

—— 成本低

- 短效制劑，可在出現(xiàn)不良反應(yīng)時停藥

- 循環(huán)睪酮水平的波動

- 多次注射

- 紅細(xì)胞增多癥的相對風(fēng)險

環(huán)己酸睪酮

17-α-羥基酯

8 天

每2-3周200毫克

—— 成本低

- 短效制劑，可在出現(xiàn)不良反應(yīng)時停藥

- 循環(huán)睪酮水平的波動

- 多次注射

- 紅細(xì)胞增多癥的相對風(fēng)險

丙酸睪酮

17-α-羥基酯

20 小時

每2天100毫克

—— 成本低

- 非常短效的制劑，允許在不良反應(yīng)的情況下停藥

- 循環(huán)睪酮水平的波動

- 多次注射

- 紅細(xì)胞增多癥的相對風(fēng)險

睪酮酯混合物

丙酸鹽（30毫克）

丙酸苯酯（60毫克）

異己酸

（60毫克）

癸酸鹽

（100毫克）

4-雄激素-3-酮

17 β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮

4-5 天

每3周250毫克

—— 成本低

- 短效制劑，可在出現(xiàn)不良反應(yīng)時停藥

- 循環(huán)睪酮水平的波動

- 多次注射

- 紅細(xì)胞增多癥的相對風(fēng)險

蓖麻油中的十一酸睪酮

17-α-羥基酯

34 天

每10-14周1，000毫克

*每10周750毫克

- 穩(wěn)態(tài)睪酮水平無波動

- 持久耐用

- 較少頻繁的給藥

- 注射部位疼痛

- 長效制劑，在不良反應(yīng)的情況下不允許快速停藥

外科植入物

天然睪酮

--

4-6 200毫克植入物，可持續(xù)長達(dá)6個月

- 持續(xù)時間長，血清睪酮水平恒定

- 放置是侵入性的

- 擠壓和部位感染的風(fēng)險

透皮

睪酮貼劑

天然睪酮

10 小時

50-100毫克/天

穩(wěn)態(tài)睪酮水平無波動

- 皮膚刺激

- 日常管理

睪酮凝膠1-2%

天然睪酮

6 小時

50-100毫克/天

穩(wěn)態(tài)睪酮水平無波動

- 親密接觸期間可能的轉(zhuǎn)移

- 日常管理

腋下睪酮（睪酮溶液2%）

天然睪酮

那

60-120毫克/天

穩(wěn)態(tài)睪酮水平無波動

- 親密接觸期間可能的轉(zhuǎn)移

- 日常管理

二氫睪酮凝膠2.5%

天然二氫睪酮

那

34-70毫克/天

- 穩(wěn)態(tài)睪酮水平無波動

- 對男性乳房發(fā)育癥有用

- 親密接觸期間可能的轉(zhuǎn)移

- 日常管理

- 不芳香

經(jīng)粘膜

睪酮頰系統(tǒng)

天然睪酮

12 小時

60 毫克， 每日 3 次

穩(wěn)態(tài)睪酮水平無波動

- 可能的口腔刺激

- 每日兩次給藥

- 難聞的味道

鼻腔睪酮

天然睪酮

6 小時

33毫克

每日 3 次

穩(wěn)態(tài)睪酮水平無波動

- 鼻刺激

- 多次日常給藥

NA = 不適用。

LOH治療選擇的證據(jù)摘要及建議

證據(jù)摘要

通過低熱量飲食和定期身體活動獲得的體重減輕導(dǎo)致睪丸激素水平的小幅改善。

睪酮凝膠和長效注射劑 TU 代表了具有最佳安全性的 T 制劑。

促性腺激素治療可用于恢復(fù)繼發(fā)性性腺功能減退癥男性的生育能力。

建議

強(qiáng)度等級

有指征時，治療性腺功能減退癥的器質(zhì)性病因（例如垂體腫塊、高催乳素血癥等）。

強(qiáng)

改善生活方式和減輕體重（例如肥胖）;如果可能，撤回可能損害睪丸激素產(chǎn)生的伴隨藥物;在開始睪酮治療之前治療合并癥。

弱

充分告知患者任何治療方案的預(yù)期益處和不良反應(yīng)。在聯(lián)合決策過程中選擇睪丸激素制劑，僅與充分知情的患者。

強(qiáng)

睪酮治療的目的是將年輕男性的血清睪酮濃度恢復(fù)到平均正常范圍。

弱

在開始初始治療時使用睪酮凝膠而不是長效貯庫給藥，以便在治療相關(guān)不良反應(yīng)的情況下可以調(diào)整或停止治療。

弱

性腺功能減退癥管理的安全性及隨訪

性腺功能減退癥和生育問題

性腺功能減退癥的藥理學(xué)管理的目的是增加睪丸激素水平。第一選擇是給予外源性睪酮。然而，雖然外源性睪酮對性腺功能減退癥的臨床癥狀有益，但它抑制垂體分泌促性腺激素，導(dǎo)致精子發(fā)生受損和精子細(xì)胞成熟[126]。因此，睪酮治療禁用于尋求生育治療的性腺功能減退男性[96]。當(dāng)存在繼發(fā)性性腺功能減退癥時，促性腺激素治療可維持正常的睪酮水平并恢復(fù)精子產(chǎn)生[5]。

男性乳癌

體外和體內(nèi)研究清楚地證明，睪酮和/或其通過不同機(jī)制和途徑轉(zhuǎn)化為E2對乳腺癌生長的顯著影響[127]。因此，SERMs的使用仍然是該癌癥治療的重要治療選擇[127]。沒有關(guān)于睪酮治療在成功治療男性乳腺癌患者中的作用的信息;因此，治療和活動性男性乳腺癌應(yīng)被視為睪酮治療的絕對禁忌癥。

下尿路癥狀/良性前列腺增生

基于前列腺生長依賴于雄激素存在的假設(shè)，從歷史上看，睪酮治療在歷史上引起了一些擔(dān)憂，即與前列腺肥大相關(guān)的良性前列腺增生（BPH）患者LUTS加重的可能性[93，128]。然而，臨床前和臨床數(shù)據(jù)表明，雄激素水平低而非高可能會降低膀胱容量，改變組織組織結(jié)構(gòu)，降低平滑肌與結(jié)締組織的比例，從而損害泌尿動力學(xué)[93，128]。

一項(xiàng)對 60 名接受睪酮治療 6 個月的患者的試驗(yàn)顯示，盡管前列腺特異性抗原 （PSA） 水平升高，但排尿后殘余尿液和前列腺體積沒有顯著差異，而通過 IPSS 測量的儲存癥狀顯著改善。治療前前列腺體積越大，LUTS改善的預(yù)測因素就越大[129]。一項(xiàng)長期研究納入了428名接受睪酮治療8年的男性，結(jié)果顯示IPSS有顯著改善，最大流速（Qmax）和殘余尿量無變化，但前列腺體積也顯著增加[130]。來自男性性腺功能減退癥登記處（RHYME）的類似數(shù)據(jù)，包括999例隨訪3年的患者，與未治療的患者相比，接受睪酮治療的男性的PSA水平或總IPSS均無差異[131]。意大利一家登記處（SIAMO-NOI）報告了類似的結(jié)果，該登記處收集了來自15個中心的432名性腺功能減退男性的數(shù)據(jù)[132]。Meta分析未發(fā)現(xiàn)接受睪酮或安慰劑治療的患者之間的LUTS有顯著變化[133-139]。根據(jù)最新的文獻(xiàn)，沒有理由不鼓勵對 BPH/LUTS 性腺功能減退患者進(jìn)行睪酮治療，并且有證據(jù)表明雄激素給藥的益處有限。唯一需要關(guān)注的焦點(diǎn)是重度LUTS患者（IPSS>19），因?yàn)樗麄兺ǔ１慌懦陔S機(jī)對照試驗(yàn)之外，因此限制了睪酮治療在特定情況下的長期安全性數(shù)據(jù)[93]。

前列腺癌 （PCa）

相當(dāng)多的觀察性研究未能證明循環(huán)較高的睪酮水平與PCa之間存在任何關(guān)聯(lián)[140]。相比之下，調(diào)查低水平睪酮與PCa風(fēng)險之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，fT水平非常低的男性發(fā)生低至中度PCa的風(fēng)險降低，但發(fā)生高級別PCa的機(jī)會卻不顯著增加[140]。這種奇特的模式也被報告在衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究、前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)（PCPT）和杜他雄胺減少前列腺癌事件（REDUCE）等試驗(yàn)中，其意義程度不同[141]。

最新的薈萃分析，包括27項(xiàng)安慰劑對照的隨機(jī)對照，發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)表明睪酮治療一年后PSA水平升高。在考慮11項(xiàng)報告PCa發(fā)生率的研究時，薈萃分析沒有發(fā)現(xiàn)PCa風(fēng)險增加的證據(jù)。然而，1年的隨訪可能被認(rèn)為太短，無法對PCa發(fā)生的風(fēng)險得出明確的結(jié)論。此外，該分析僅限于隨訪>1年的研究，但未發(fā)現(xiàn)PSA水平有顯著變化，PCa風(fēng)險未增加[134]。在3項(xiàng)獨(dú)立的登記研究中，>1000例患者接受了睪酮治療，其中5年的中位隨訪后，PCa的發(fā)生率始終低于一般人群的報告發(fā)病率[142]。最近的一項(xiàng)大型觀察性研究報告了類似的結(jié)果，包括10，311名接受睪酮治療的男性和28，029名對照組，中位隨訪5.3年[143]。同一項(xiàng)研究還顯示，與對照組相比，睪酮治療累積劑量暴露量最高三分位數(shù)的男性的PCa風(fēng)險降低[143]。

關(guān)于PCa幸存者，尚未確定復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險的安全性。文獻(xiàn)中可用的數(shù)據(jù)有限，大多數(shù)病例系列無法提供足夠的數(shù)據(jù)來得出明確的結(jié)論（例如，隨訪不足，樣本量小，缺乏對照組，研究人群和治療方案的異質(zhì)性等）。最近，一項(xiàng)meta分析納入了13項(xiàng)研究，包括608例患者，其中109例有高危PCa病史，隨訪時間為1-189.3個月[145]，提示睪酮治療并未增加生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但現(xiàn)有證據(jù)不足，限制了數(shù)據(jù)解釋[145]。類似的考慮因素可以從另一項(xiàng)納入21項(xiàng)研究的更大規(guī)模的meta分析中得出[146]。重要的是要認(rèn)識到，所分析的大多數(shù)研究納入了格里森評分<8的低風(fēng)險患者[145]。

總之，最近的文獻(xiàn)并不支持接受睪酮治療的性腺功能減退男性的PCa風(fēng)險增加。盡管晚期PCa男性必須避免睪丸激素給藥，但PCa幸存者雄激素給藥安全性的長期前瞻性數(shù)據(jù)不足[146]，且無復(fù)發(fā)，因此在選擇治療有癥狀的性腺功能減退男性時應(yīng)謹(jǐn)慎。具體而言，應(yīng)充分告知患者，在這種情況下睪酮治療的長期效果尚不清楚，需要進(jìn)一步檢查。如果在開始睪酮治療之前沒有檢測到隱匿的PCa，治療可能會揭開PSA在6-9個月內(nèi)早期升高檢測到的癌癥。由于缺乏強(qiáng)有力的基于證據(jù)的安全性數(shù)據(jù)，應(yīng)與患者充分討論在既往接受過 PCa 治療的有癥狀性腺功能減退男性中可能使用睪酮治療，并僅限于低風(fēng)險個體。

心血管疾病

有證據(jù)表明，性腺功能減退的男性發(fā)生CVD的風(fēng)險增加[75，147]。LOH是否是動脈粥樣硬化的原因還是后果尚未明確確定。遲發(fā)性性腺功能減退癥與CV危險因素相關(guān)，包括中心性肥胖、胰島素抵抗和高血糖、血脂異常（總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和低HDL膽固醇升高）、血栓前傾向和慢性炎癥狀態(tài)[147]。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，可將促炎細(xì)胞因子釋放到循環(huán)中，已知其抑制HMG軸釋放的睪丸激素。來自MetS和/或T2DM男性睪酮治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)的證據(jù)表明，CV風(fēng)險有一定的益處，包括降低中樞性肥胖、胰島素抵抗、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇以及抑制循環(huán)細(xì)胞因子[14，23-25，29，147]。然而，由于這些研究的模棱兩可性質(zhì)，睪酮治療不能推薦用于特定癥狀以外的適應(yīng)癥。

已發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，LOH與全因和CVD相關(guān)死亡率的增加有關(guān)[12，148-151]。一項(xiàng)meta分析支持這些研究，該分析得出結(jié)論，性腺功能減退癥是心血管疾病發(fā)病率[138]和死亡率的危險因素[152]。重要的是，與經(jīng)血管造影證實(shí)冠狀動脈疾病的真角男性相比，睪酮水平低的男性早期死亡的風(fēng)險是其兩倍[147]?？v向人群研究報告稱，與睪酮處于正常范圍的上四分位數(shù)的男性相比，睪酮處于正常范圍的上四分位數(shù)的男性的CV事件數(shù)量較少[148]。PCa的雄激素剝奪治療與CVD和猝死的風(fēng)險增加有關(guān)[153]。相反，兩項(xiàng)長期流行病學(xué)研究均報道了血清睪酮水平正常男性的CV事件減少[154，155]。勃起功能障礙與心血管疾病獨(dú)立相關(guān)，可能是動脈粥樣硬化男性的首次臨床表現(xiàn)。

如果男性性腺功能減退癥和/或 ED 可能有潛在的心血管疾病，則應(yīng)提示對其心血管風(fēng)險狀況進(jìn)行個體評估。對于既往存在 CVD 的男性和接受雄激素剝奪治療的患者，應(yīng)評估和治療個體危險因素（例如生活方式、飲食、運(yùn)動、吸煙、高血壓、糖尿病和血脂異常）。初級保健臨床醫(yī)生可以控制心血管風(fēng)險的降低，但積極開具睪酮治療處方的臨床醫(yī)生應(yīng)適當(dāng)告知患者[98]。如果合適，可以將其轉(zhuǎn)診至心臟病專家進(jìn)行風(fēng)險分層和合并癥治療。

沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)對睪酮治療是否影響CV結(jié)局提供明確的答案。老年男性的TTrial （n=790）[156]、TIMES2（n=220）[24]、MetS和T2DM男性的BLAST研究以及老年男性的虛弱前期研究——所有1年持續(xù)時間和T4DM 2年研究均未顯示主要心血管不良事件（MACE）有任何增加[24，27，30，156，157]。在這種情況下，MACE被定義為CV死亡，非致命性急性心肌梗死，急性冠脈綜合征，中風(fēng)和心力衰竭的復(fù)合物。在接受睪酮治療的已知心臟病男性中，3-12月的隨機(jī)對照試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)MACE增加，但報告心肌缺血、心絞痛和功能性運(yùn)動能力有所改善[158-160]。一項(xiàng)大型隊列研究（n=20，4，857名男性）發(fā)現(xiàn)，透皮凝膠或肌內(nèi)注射睪酮均與有或不患有流行心血管疾病的男性復(fù)合心血管結(jié)局風(fēng)險增加有關(guān)（平均隨訪4.3年）[161]。歐洲藥品管理局（EMA）表示，“代表歐盟成員國的監(jiān)管機(jī)構(gòu)人類相互承認(rèn)和分散程序協(xié)調(diào)小組（CMDh）一致同意，沒有一致的證據(jù)表明缺乏激素的男性睪丸激素的心臟問題風(fēng)險增加（這種情況稱為性腺功能減退癥）。然而，產(chǎn)品信息應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有最新的安全性證據(jù)進(jìn)行更新，并警告在用這些藥物治療男性之前，應(yīng)通過體征和癥狀以及實(shí)驗(yàn)室檢查來確認(rèn)睪酮缺乏[162]。

總體而言，與MACE一樣，目前來自介入性研究的現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，睪丸激素治療長達(dá)3年的風(fēng)險沒有增加[163-166]。目前發(fā)表的證據(jù)的權(quán)重報告說，在睪酮水平正?；幕颊咧校G丸激素治療對診斷為性腺功能減退癥的男性具有中性或有益的作用。這些發(fā)現(xiàn)對于3年療程的睪酮治療來說足夠可靠，此后沒有可用的研究可以排除進(jìn)一步或長期的CV事件[167，168]。

心力衰竭

睪酮治療禁用于患有嚴(yán)重慢性心力衰竭的男性，因?yàn)橐后w潴留可能導(dǎo)致病情惡化。一些研究（包括12個月持續(xù)時間之一）顯示，中度慢性心力衰竭男性可能受益于低劑量的睪酮，這些睪酮達(dá)到中度正常范圍的睪酮水平[159，169，170]。如果決定治療慢性心力衰竭男性的性腺功能減退癥，則必須仔細(xì)隨訪患者，并進(jìn)行臨床評估，并定期進(jìn)行睪丸激素和血細(xì)胞比容測量。一個有趣的觀察結(jié)果是，未經(jīng)治療的性腺功能減退癥增加了心力衰竭男性的再入院率和死亡率[171]。

紅細(xì)胞增多癥

紅細(xì)胞壓積升高是睪酮治療最常見的不良反應(yīng)。刺激紅細(xì)胞生成是一種正常的生物學(xué)作用，可增強(qiáng)向睪酮敏感組織（例如，橫紋肌、平滑肌和心?。┹斔脱鯕狻Ｈ魏胃哂谡＜t細(xì)胞壓積范圍的升高通常在睪酮治療開始后 3 至 12 個月之間變得明顯。然而，紅細(xì)胞增多癥也可能發(fā)生在睪丸激素劑量增加、從局部給藥轉(zhuǎn)向胃腸外給藥以及合并癥的發(fā)展之后，這與紅細(xì)胞壓積的增加有關(guān)（例如，呼吸系統(tǒng)疾病或血液系統(tǒng)疾病）。

沒有證據(jù)表明紅細(xì)胞比容增加至54%（含54%）會引起任何不良反應(yīng)。如果紅細(xì)胞壓積超過54%，則CV事件和死亡率存在睪酮獨(dú)立但相關(guān)性較弱的上升[95，172-174]。任何關(guān)系都是復(fù)雜的，因?yàn)檫@些研究是基于具有繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的任何原因的患者，其中包括吸煙和呼吸系統(tǒng)疾病。目前尚無針對僅睪酮誘發(fā)的紅細(xì)胞增多癥男性的特異性研究。

3項(xiàng)大型研究未顯示任何證據(jù)表明睪酮治療與靜脈血栓栓塞風(fēng)險增加有關(guān)[175，176]。然而，一項(xiàng)研究顯示，增加的風(fēng)險在開始睪酮治療后6個月達(dá)到峰值，然后在隨后的一段時間內(nèi)下降[177]。沒有研究報告是否監(jiān)測紅細(xì)胞壓積、睪酮和/或E2水平。高內(nèi)源性睪酮或E2水平與靜脈血栓栓塞風(fēng)險增加無關(guān)[178]。一項(xiàng)研究報告了42例靜脈血栓栓塞，其中40例被診斷為潛在的易栓癥（包括凝血因子V Leiden缺乏癥、凝血酶原突變和同型半胱氨酸尿癥）[179]。在一項(xiàng)關(guān)于慢性穩(wěn)定型心絞痛患者睪酮治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，通過評估組織纖溶酶原激活物或纖溶酶原抑制劑-1酶活性或纖維蛋白原水平，對凝血沒有不良影響[180]。一項(xiàng)關(guān)于睪酮治療隨機(jī)對照試驗(yàn)的meta分析報告稱，靜脈血栓栓塞通常與潛在的未確診的易栓癥-纖維蛋白低分解障礙有關(guān)[94]。然而，另一項(xiàng)meta分析和隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，睪酮替代治療與靜脈血栓栓塞風(fēng)險增加無關(guān)[181]。睪酮治療如果基線水平接近開始前的正常上限，則更容易發(fā)生紅細(xì)胞壓積升高。睪酮治療后紅細(xì)胞壓積升高的額外風(fēng)險包括基線時吸煙或呼吸系統(tǒng)疾病。較高的紅細(xì)胞壓積更常見于胃腸外制劑，而不是局部制劑。對于已有CVD的男性，建議在開始睪酮治療之前，在開始睪丸激素治療和監(jiān)測睪酮以及紅細(xì)胞比容之前，明確診斷為性腺功能減退癥，并給予額外的謹(jǐn)慎。

在沒有合并癥或急性CV或靜脈血栓栓塞的情況下，血細(xì)胞壓積升高可以通過減少睪酮劑量，改變配方或通過靜脈切除術(shù)（500 mL）升高的血細(xì)胞比容非常高來控制，即使必要時重復(fù)，通常不需要停止睪酮治療。

阻塞性睡眠呼吸暫停

沒有證據(jù)表明睪酮治療可導(dǎo)致睡眠呼吸暫停的發(fā)作或惡化。在治療阻塞性睡眠呼吸暫停方面，持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）和睪酮凝膠聯(lián)合治療比單獨(dú)使用CPAP更有效[182]。一項(xiàng)RCT顯示，與安慰劑相比，重度睡眠呼吸暫停男性的睪酮治療在治療7周后血氧飽和度指數(shù)和夜間低氧血癥均有所下降，但這種變化在治療18周后并不明顯，且與基線睪酮水平無關(guān)聯(lián)[183]。

3.7.8. 跟進(jìn)

睪酮治療以特定的時間依賴性方式緩解男性性腺功能減退癥的癥狀和體征。TTrials清楚地表明，睪酮治療早在開始治療后3個月就改善了性癥狀[104]。Meta分析也得出了類似的結(jié)果[53，94]。因此，應(yīng)在治療 3 個月后計劃進(jìn)行第一次評估。根據(jù)患者特征以及生化檢測結(jié)果，可在 6 個月或 12 個月時安排進(jìn)一步評估（見下文）。表6總結(jié)了睪酮治療期間應(yīng)監(jiān)測的臨床和生化參數(shù)。

Trials were designed to maintain the serum testosterone concentration within the normal range for young men (280–873 ng/dL or 9.6-30 nmol/L) [104]. This approach resulted in a good benefit/risk ratio. A similar approach could be considered during follow-up. The correct timing for evaluation of testosterone levels varies according to the type of preparation used (Table 5). Testosterone is involved in the regulation of erythropoiesis [124] and prostate growth [93], hence evaluation of PSA and haematocrit should be mandatory before and during testosterone therapy. However, it is important to recognise that the risk of PCa in men aged < 40 years is low. Similarly, the mortality risk for PCa in men aged > 70 years is not been considered high enough to warrant monitoring in the general population [184]. Hence, any screening for PCa through determination of PSA and DRE in men aged < 40 or > 70 years during testosterone therapy should be discussed with the patients.

基線和至少每年的糖代謝譜評估可能是一個合理的考慮因素，特別是在功能性性腺功能減退癥的治療方面。睪酮治療可能對性腺功能減退、骨折風(fēng)險低或中度男性有益[113];因此，在基線和睪酮治療后18-24個月，也可考慮雙能X射線吸收測定法（DEXA）骨掃描，尤其是更嚴(yán)重的性腺功能減退癥患者[113]。

直腸指檢可以發(fā)現(xiàn)前列腺異常，即使在PSA值正常的男性中也可能存在。因此，在基線和睪丸激素治療期間，所有男性都必須進(jìn)行DRE治療。

由于PSA升高或前列腺異常而停止睪酮治療或進(jìn)行前列腺活檢的決定應(yīng)基于當(dāng)?shù)氐腜Ca指南。人們普遍認(rèn)為，睪酮治療期間紅細(xì)胞壓積>54%的任何增加都需要治療戒斷和放血，以避免潛在的不良反應(yīng)，包括靜脈血栓栓塞和CVD，特別是在高危人群中。對于相關(guān)臨床后遺癥風(fēng)險較低的患者，可通過減少睪酮劑量和與靜脈切除術(shù)一起切換配方來替代治療這種情況。應(yīng)仔細(xì)調(diào)查靜脈血栓栓塞陽性家族史，并建議患者進(jìn)行睪酮治療，以避免/預(yù)防易栓癥-低纖維蛋白溶解[94]。最后，對于預(yù)先存在心血管疾病或心血管疾病風(fēng)險較高的男性，應(yīng)謹(jǐn)慎行事。

表6：睪酮治療期間要檢查的臨床和生化參數(shù)

參數(shù)

治療1年級

治療第1年后

基線

3 個月

6/12個月

每年

18-24個月

臨床

癥狀

X

X

X

X

身體質(zhì)量指數(shù)

腰圍

X

X

X

X

直腸指檢

X

X

X

X

血壓

X

X

X

X

生物化學(xué)

壓敏膠（納克/毫升）

X

X

X

X

紅細(xì)胞比容（%）

X

X

X

X

睪酮

X

X

X

X

脂質(zhì)和血糖譜

X

X

X

儀器

斷續(xù)器

X

X

睪酮治療中危險因素的證據(jù)和建議摘要

證據(jù)摘要

睪酮治療禁用于渴望生育的繼發(fā)性性腺功能減退癥男性。

睪酮治療禁用于患有活動性前列腺癌或乳腺癌的男性。

睪酮治療不會增加前列腺癌的風(fēng)險，但需要長期的前瞻性隨訪數(shù)據(jù)來驗(yàn)證這一說法。

睪酮治療對有嚴(yán)重下尿路癥狀的男性的影響有限，因?yàn)檫@些患者通常被排除在隨機(jī)對照試驗(yàn)之外。

沒有實(shí)質(zhì)性證據(jù)表明，睪酮治療在替代至正常水平時，會導(dǎo)致發(fā)生重大的心血管不良事件。

沒有證據(jù)表明睪酮治療與輕度、中度或 CPAP 治療的重度睡眠呼吸暫停之間存在關(guān)系。

建議

強(qiáng)度等級

對已經(jīng)接受過局限性前列腺癌（PCa）手術(shù)治療且目前考慮睪酮治療的活動性疾病證據(jù)的有癥狀的性腺功能減退男性提供充分咨詢，強(qiáng)調(diào)長期隨訪的益處和缺乏足夠的安全性數(shù)據(jù)。

弱

將治療限制在復(fù)發(fā)性 PCa 風(fēng)險較低的患者（即術(shù)前 PSA < 10 ng/mL;格里森評分<7分[國際泌尿病理學(xué)會1級];cT1-2a）* 和治療應(yīng)在 PSA 水平< 0.01 ng/mL 隨訪至少 1 年后開始。

弱

關(guān)于在接受乳腺癌治療的男性中使用睪酮治療的安全性數(shù)據(jù)尚不清楚。

強(qiáng)

在開始睪酮治療之前評估心血管危險因素。

強(qiáng)

在睪酮治療前評估已知心血管疾病（CVD）患者的心血管癥狀，并在治療期間進(jìn)行密切的臨床評估和評估。

強(qiáng)

通過仔細(xì)的臨床監(jiān)測和定期測量紅細(xì)胞比容（不超過54%）和睪酮水平，治療患有性腺功能減退癥和預(yù)先存在的CVD，靜脈血栓栓塞或慢性心力衰竭的男性，他們需要謹(jǐn)慎使用睪丸激素治療。

弱

在開始睪酮治療之前，排除靜脈血栓栓塞家族史。

強(qiáng)

在睪酮治療開始后 3 個月、6 個月和 12 個月監(jiān)測睪酮、血細(xì)胞比容，此后每年監(jiān)測一次。紅細(xì)胞壓積> 54% 時，應(yīng)進(jìn)行睪酮治療戒斷和放血。一旦紅細(xì)胞壓積恢復(fù)正常，以較低的劑量重新引入睪酮治療，并考慮改用局部睪酮制劑。

強(qiáng)

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