1.本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高安全性的溶脂微針及其制備方法和其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

2.溶脂藥品用于溶脂減肥、減脂塑形、改善美觀等效果而備受關(guān)注。現(xiàn)存的一類溶脂藥品以咖啡因、異丙腎上腺素、左旋肉堿等為主要成分，這類溶脂藥品通過促進(jìn)機(jī)體代謝而發(fā)揮“溶脂”作用。但其皮下注射后，易被組織代謝而其較短時(shí)間的作用于脂肪細(xì)胞，脂肪細(xì)胞因其結(jié)構(gòu)和功能仍保存完好而易通過儲(chǔ)脂作用而恢復(fù)形態(tài)。為此，該類溶脂藥物的有效性有待提升，且其安全有效性尚缺少臨床證實(shí)。
3.去氧膽酸(deoxycholic acid)為細(xì)胞溶解藥，當(dāng)將其注入身體組織時(shí)可破壞細(xì)胞膜而導(dǎo)致細(xì)胞溶解。美國(guó)fda于2015年批準(zhǔn)的溶脂藥品 atx-101以去氧膽酸鈉(sodium deoxycholate，sd)為主要成分，用于治療成年人頦下脂肪中重度肥大或消除成年人頦下中重度脂肪凸起，改善美觀。但該產(chǎn)品在一次治療中，需在患者計(jì)劃治療區(qū)域每間隔1cm注射0.2 ml，直至計(jì)劃治療區(qū)域內(nèi)所有治療位點(diǎn)均被注射為止，單次治療注射次數(shù)可高達(dá)50次，高頻注射既消耗醫(yī)師和患者的時(shí)間且顯著降低了醫(yī)生的注射準(zhǔn)度，需要醫(yī)生具有相當(dāng)豐富的注射經(jīng)驗(yàn)、相當(dāng)好的體力與注射準(zhǔn)度，注射過深或過淺以及由此帶來的相應(yīng)部位損傷，由此增加了患者神經(jīng)受損風(fēng)險(xiǎn)，少數(shù)臨床患者在注射后可見運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損、吞咽困難、皮膚破潰等嚴(yán)重不良反應(yīng)。甚至注射及操作人員在將注射針頭拔出皮膚的過程中，其真皮淺層及表皮組織少量接觸藥物而導(dǎo)致皮膚潰爛。為此，去氧膽酸或去氧膽酸鈉局部注射的安全問題(如神經(jīng)損傷、疼痛等)及其作用的非特異性、注射復(fù)雜且技術(shù)要求高等缺陷限制了其廣泛使用。迫切需要安全有效的溶脂藥品滿足臨床需要。
4.

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

5.針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供一種高安全性的溶脂微針，該微針可直接穿透皮膚達(dá)到作用部位，并具有靶向溶脂、不良反應(yīng)少、安全性高、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。
6.本發(fā)明的目的在于提供一種高安全性的去氧膽酸鈉注射液，所述注射液含有0.5-5％(w/v)的去氧膽酸鈉、0.05-0.3(w/v)的局部麻醉劑、0.1-1.0 (w/v)的防腐劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、ph調(diào)節(jié)劑和注射用水，注射液ph8.1-8.5。
7.本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述局部麻醉劑選自利多卡因、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因的任一種或其組合。
8.本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述防腐劑選自山梨酸、山梨酸鈉、山梨酸鉀的任一種或其組合。
9.本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖的任一種或其組合。
10.本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述ph調(diào)節(jié)劑選自磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、乳酸、鹽酸、碳酸的任一種或其組合。
11.本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述注射液含有如下組分：
[0012][0013]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述注射液含有如下組分：
[0014][0015]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述注射液含有如下組分：
[0016][0017][0018]
本發(fā)明的目的在于提供一種去氧膽酸鈉注射液的制備方法，包括下述步驟：
[0019]
(1)將稱取的0.5-5％(w/v)的去氧膽酸鈉、0.1-1.0％(w/v)的防腐劑加入到注射用水中，攪拌至溶解，再加入0.05-0.3(w/v)的局部麻醉劑，攪拌至溶解，制得去氧膽酸鈉混合溶液；
[0020]
(2)稱取所需量的滲透壓調(diào)節(jié)劑、ph調(diào)節(jié)劑，將其加入到注射用水中，攪拌至溶解，再將其與步驟(1)制備的去氧膽酸鈉混合溶液均勻混合，調(diào)節(jié)注射液ph8.1-8.5，加入注射用水定容；
[0021]
(3)過濾、罐裝、滅菌，即得。
[0022]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述局部麻醉劑選自利多卡因、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因的任一種或其組合。
[0023]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述防腐劑選自山梨酸、山梨酸鈉、山梨酸鉀的任一種或其組合。
[0024]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖的任一種或其組合。
[0025]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述ph調(diào)節(jié)劑選自磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、乳酸的任一種或其組合。
[0026]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述注射液含有如下組分：
[0027][0028]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述注射液含有如下組分：
[0029][0030]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述注射液含有如下組分：
[0031]
[0032][0033]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述注射液罐裝于西林瓶或預(yù)灌裝注射器中。
[0034]
本發(fā)明的另一目的在于提供一種高安全性的溶脂微針，所述微針中含有微針陣列和含有溶脂成分的注射液，其中，所述注射液含有溶脂成分和藥學(xué)上可接受的載體，所述溶脂成分選自磷脂酰膽堿、去甲腎上腺素、膠原酶、氨茶堿、奴夫卡因、去氧膽酸或其鹽、維生素中的任一種或其組合。
[0035]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述注射液由0.5-5％(w/v)的去氧膽酸鈉、0.05-0.3(w/v)的局部麻醉劑、0.1-1.0(w/v)的防腐劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、ph調(diào)節(jié)劑和注射用水組成，注射液ph8.1-8.5。
[0036]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述微針陣列中的微針是空心微針，優(yōu)選為剛性空心微針。
[0037]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述空心微針由生物相容性材料制成，優(yōu)選生物相容性材料選自玻璃、陶瓷、金屬、金屬合金、不銹鋼、硅、硅樹脂、聚合物的任一種或其組合。
[0038]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述空心微針的底部與尖端之間的長(zhǎng)度為 2000-5000μm，優(yōu)選為2500-4000μm，更優(yōu)選為3000-3500μm。
[0039]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述空心微針的外徑為100-500μm，優(yōu)選為150-400μm，更優(yōu)選為180-300μm。
[0040]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述空心微針的內(nèi)徑為50-300μm，優(yōu)選為 60-250μm，更優(yōu)選為80-200μm。
[0041]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述微針陣列中的微針間距根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整，優(yōu)選為0.2-1mm，更優(yōu)選為0.5-0.8mm。
[0042]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述微針陣列可為3x3陣列、4x4陣列、 5x5陣列的任一種。
[0043]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述微針陣列制備成針頭。
[0044]
采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備微針和微針針頭。
[0045]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述針頭配合注射器、注射泵的任一種使用。
[0046]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述注射器為含有本發(fā)明注射液的預(yù)灌裝注射器。
[0047]
本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明去氧膽酸鈉注射液和/或溶脂微針用于制備溶脂減肥制品中的應(yīng)用。
[0048]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述溶脂減肥部位選自面部輪廓、軀體的任一種。
[0049]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述溶脂減肥部位選自臉、鼻唇部、下頷垂肉、腎部肥胖，大腿內(nèi)外側(cè)肥胖、腹部脂肪堆積、肩、上臂、手背和足部的脂肪堆積的任一種或其組合。
[0050]
本發(fā)明的另一目的在于提供微針陣列、溶脂注射液、表麻面膜用于制備溶脂減肥制品中的應(yīng)用。
[0051]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述溶脂減肥部位選自面部輪廓、軀體的任一種。
[0052]
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述溶脂減肥部位選自臉、鼻唇部、下頷垂肉、腎部肥胖，大腿內(nèi)外側(cè)肥胖、腹部脂肪堆積、肩、上臂、手背和足部的脂肪堆積的任一種或其組合。
[0053]
本發(fā)明所述溶脂微針單獨(dú)地或與其他溶脂術(shù)一起使用。
[0054]
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，其他溶脂術(shù)選自超聲溶脂術(shù)、激光溶脂術(shù)、冷凍溶脂術(shù)、射頻溶脂術(shù)、注射溶脂術(shù)中的任一種或其組合。
[0055]
本發(fā)明所述的“剛性”表示本發(fā)明的空心微針可以穿入實(shí)質(zhì)或血管壁 (如動(dòng)脈壁或靜脈壁)而不會(huì)變形、阻塞或斷裂。
[0056]
除非另有說明，本發(fā)明涉及液體與液體之間的百分比時(shí)，所述的百分比為體積/體積百分比；本發(fā)明涉及液體與固體之間的百分比時(shí)，所述百分比為體積/重量百分比；本發(fā)明涉及固體與液體之間的百分比時(shí)，所述百分比為重量/體積百分比；其余為重量/重量百分比。
[0057]
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的微針具有以下有益效果：
[0058]
1、本發(fā)明的去氧膽酸鈉注射液避免采用苯甲醇等苯類有毒試劑，保障患者用藥安全性，且顯著降低注射液疼痛感，提高患者的體驗(yàn)舒適度，且具有優(yōu)異地穩(wěn)定性，避免了藥物析出問題。
[0059]
2、本發(fā)明的溶脂微針具有靶向溶脂作用，溶脂成分通過本發(fā)明微針可直接穿透皮膚并達(dá)到作用部位，靶向選擇性好；可保證精準(zhǔn)的穿過真皮區(qū)域，避免因醫(yī)師操作不當(dāng)而扎入真皮層，溶脂藥物造成神經(jīng)損傷等副作用，降低了對(duì)醫(yī)師操作技術(shù)的要求，擴(kuò)大了溶脂產(chǎn)品的使用范圍。本發(fā)明的溶脂微針可實(shí)現(xiàn)快速、精準(zhǔn)溶脂減肥的治療效果，極大程度節(jié)約了醫(yī)師和患者的時(shí)間及成本，還降低醫(yī)師疲勞造成的精準(zhǔn)度降低而造成神經(jīng)損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)，保障了患者用藥的有效性和安全性。
[0060]
3、本發(fā)明的溶脂微針保證了給藥更加均勻，保障了皮膚平整，避免出現(xiàn)凹凸不平；本發(fā)明單針用藥量更少，且針比傳統(tǒng)注射針更細(xì)，采用泵注射給藥，減少了拔針時(shí)造成的藥液帶出而導(dǎo)致皮膚潰爛等問題；患者注射前敷用麻醉面膜后，再施用本發(fā)明溶脂微針，顯著降低甚至避免了患者單針長(zhǎng)時(shí)間注射帶來的疼痛，給患者帶來更好的注射體驗(yàn)，提高患者滿意度及用藥依從性。
[0061]
4、本發(fā)明的制備方法具有操作簡(jiǎn)便、顯著降低生產(chǎn)成本，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
[0062]
為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，下文中將對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例
進(jìn)行詳細(xì)說明。需要說明的是，在不沖突的情況下，本發(fā)明的實(shí)施例及實(shí)施例中的特征可以相互任意組合。
[0063]
實(shí)施例1去氧膽酸鈉注射液的制備
[0064]
去氧膽酸鈉注射液的組成如下：
[0065][0066][0067]
1)取15g去氧膽酸鈉和5g山梨酸鈉，將其加入至500ml注射用水中，攪拌至溶解，再加入1.5g利多卡因，攪拌至溶解，備用；
[0068]
2)取1.8g氯化鈉、1.4g磷酸二氫鈉，將其加入400ml注射用水中溶解，與步驟1)制備的備用液均勻混合后，攪拌混勻，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié) ph8.3，再加入注射用水定容至1000ml，過濾，預(yù)充式注射器灌封，滅菌 100℃，20min，即得。
[0069]
對(duì)比例1去氧膽酸注射液的制備
[0070]
去氧膽酸注射液的組成如下：
[0071][0072]
1)取1g去氧膽酸和0.9g苯甲醇，將其加入至50ml注射用水中，攪拌至溶解，備用；
[0073]
2)取0.44g氯化鈉、0.14g磷酸二氫鈉，將其加入40ml注射用水中溶解，與步驟1)制備的備用液均勻混合后，攪拌混勻，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié) ph8.3，再加入注射用水定容至100ml，過濾，西林瓶灌封，滅菌100℃，20min，即得。
[0074]
試驗(yàn)例1長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究
[0075]
將實(shí)施例1制得的去氧膽酸鈉注射液置于25
±
2℃條件下放置12個(gè)月，按照《中國(guó)藥典》四部通則1105的檢查方法，考察微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，并檢測(cè)澄清度、ph值、含量，結(jié)果見表1。
[0076]
表1
[0077][0078]
試驗(yàn)例2本發(fā)明的微針陣列豬皮穿透試驗(yàn)觀察
[0079]
將微針陣列用于微針針頭上，所述針頭上含不銹鋼微針陣列(3x3)，微針間隔0.5cm，微針外徑0.18mm、內(nèi)徑0.08mm，長(zhǎng)3.2mm。用葡聚糖藍(lán)標(biāo)記微針。
[0080]
將微針針頭和實(shí)施例1制備的預(yù)充式注射器安裝至水光機(jī)上，將微針置于離體豬皮上，啟動(dòng)水光機(jī)負(fù)壓泵，將微針施用于豬皮樣本上。注射藥物后，從皮膚上去除微針，將其包埋在由聚乙二醇和聚乙烯醇組成的oct 凝膠中，再將其置于鋁箔容器中，用液氮冷凍，并在-20℃下儲(chǔ)存。用冷凍切片機(jī)將凝膠切片，檢測(cè)微針貼片穿刺皮膚的深度及微針成分在皮膚內(nèi)的擴(kuò)散。結(jié)果顯示，微針的皮膚穿透成功率為100％，微針穿透的平均深度為2.8
±
0.2mm。
[0081]
試驗(yàn)例3本發(fā)明的微針陣列疼痛評(píng)價(jià)研究
[0082]
選取年齡為25-45歲、均具有不同程度雙下巴的10位志愿者。實(shí)驗(yàn)組： 5名志愿者施用本發(fā)明的微針陣列和實(shí)施例1去氧膽酸鈉注射液，對(duì)照組： 5名志愿者施用對(duì)比例1的去氧膽酸注射液；對(duì)本發(fā)明注射液和微針陣列組合進(jìn)行疼痛度評(píng)估。
[0083]
使用方法：
[0084]
實(shí)驗(yàn)組：志愿者1-5清潔面部后，敷用表麻面膜，30min后取下；將微針針頭(含3x3微針陣列)和裝有實(shí)施例1注射液的注射器裝于水光機(jī)上，注射1.8ml。
[0085]
對(duì)照組：志愿者6-10清潔面部后，敷用表麻面膜，取對(duì)比例1注射液，每次注射0.2ml，注射9針，每針之間間隔1cm。
[0086]
志愿者按照數(shù)字評(píng)定量表(numeric rating scale,nrs)進(jìn)行疼痛度評(píng)分。0分：無痛；1-3分：輕度疼痛；4-6分；中度疼痛；7-10分：重度疼痛。結(jié)果見表2。整體疼痛度較輕，患者滿意度高，另外患者7、10試驗(yàn)后出現(xiàn)麻木不良反應(yīng)。
[0087]
表2
[0088]

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