備受關(guān)注的GLP-1，不僅在糖尿病和減肥領(lǐng)域縱橫馳騁，還在被稱(chēng)為“研發(fā)黑洞”的NASH領(lǐng)域開(kāi)辟新戰(zhàn)場(chǎng)、新賽道。

一、GLP-1在糖尿病、減肥市場(chǎng)“大殺四方”

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種可以刺激胰島素分泌，降低血糖水平的激素，也是治療2型糖尿病及肥胖癥最有效的靶點(diǎn)之一。

GLP-1受體激動(dòng)劑具有多重降糖機(jī)制，能夠通過(guò)激動(dòng)GLP-1受體，發(fā)揮腸促胰島素的作用而產(chǎn)生降糖效果，是一類(lèi)既能降血糖，又能降低體重的促胰島素分泌藥物。

GLP-1類(lèi)多肽減肥藥物就是利用GLP-1激動(dòng)劑的機(jī)制來(lái)降低體重，而且GLP-1還能減緩胃排空，降低患者食欲從而減輕體重，控制血壓，調(diào)節(jié)血脂和保護(hù)心血管功能等，而且憑借高安全性和較小的副作用（低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低）成為了藥物減肥的主流。

另外，由于GLP-1受體廣泛分布于全身多個(gè)器官或組織，可以與其他受體共同調(diào)節(jié)關(guān)鍵靶組織的代謝且GLP-1受體激動(dòng)劑的療效與安全性已經(jīng)得到證實(shí)，所以開(kāi)發(fā)含GLP-1在內(nèi)的多受體激動(dòng)劑也備受關(guān)注，例如GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑、GCGR和GLP-1雙受體激動(dòng)劑等。

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前全球已有12款 GLP-1類(lèi)藥物獲批上市（不含撤市藥物）。

全球獲批上市12款GLP-1類(lèi)藥物 來(lái)自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)頁(yè)版（下文如無(wú)特殊標(biāo)注，為同一來(lái)源）

在糖尿病市場(chǎng)，諾和諾德的利拉魯肽（Victoza）、司美格魯肽（皮下注射制劑+口服制劑）和禮來(lái)的度拉糖肽（Trulicity）占據(jù)大部分市場(chǎng)份額，2022年銷(xiāo)售額分別高達(dá)17.46億美元、100.65億美元和74.4億美元。

就減肥市場(chǎng)而言，諾和諾德的利拉魯肽（Saxenda）和司美格魯肽（Wegovy）已分別于2014年、2021年獲FDA批準(zhǔn)上市，2022年銷(xiāo)售額分別達(dá)到15.13億美元和8.77億美元，2023年上半年兩者合計(jì)銷(xiāo)售額達(dá)到約26.8億美元，同比增長(zhǎng)158%。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，口服司美格魯肽平均可減重17.4%（18.3kg）。目前司美格魯肽減重適應(yīng)癥已在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市。

禮來(lái)的Tirzepatide（替爾泊肽）將是減肥市場(chǎng)的另一款“重磅炸彈”。根據(jù)SURMOUNT-2研究結(jié)果顯示，Tirzepatide組72周平均減重31斤。

2023年8月，禮來(lái)在國(guó)內(nèi)提交的替爾泊肽上市申請(qǐng)獲得受理。而且，禮來(lái)還選擇正面“硬剛”司美格魯肽，開(kāi)展了頭對(duì)頭司美格魯肽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)SURMOUNT-5，預(yù)計(jì)于2024年12月完成，期待后期數(shù)據(jù)讀出。

國(guó)內(nèi)藥企方面，華東醫(yī)藥利拉魯肽注射液的糖尿病適應(yīng)癥于2023年3月獲批上市，成為國(guó)內(nèi)首款獲批的利拉魯肽仿制藥，其針對(duì)肥胖或超重的適應(yīng)癥也于2023年7月正式獲批，成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)GLP-1“減肥針”，并成功截胡了諾和諾德。

研發(fā)總部在中國(guó)企業(yè)獲批上市GLP-1類(lèi)藥物

另外，2023年8月，仁會(huì)生物研發(fā)的貝那魯肽注射液獲批上市，成為國(guó)內(nèi)首款獲批減重適應(yīng)癥的原創(chuàng)新藥，也是全球范圍內(nèi)第三款獲批的GLP-1類(lèi)減重新藥。

從市場(chǎng)前景看，2021年我國(guó)糖尿病患者人數(shù)達(dá)到1.4億人，2022年我國(guó)超重及肥胖人數(shù)將達(dá)到2.26億人。根據(jù)民生證券研報(bào)推算，到2030年中國(guó)GLP-1藥物治療糖尿病的市場(chǎng)空間和治療肥胖的市場(chǎng)空間，均將超過(guò)200億元。

二、GLP-1進(jìn)軍百億藍(lán)海賽道，司美格魯肽進(jìn)度領(lǐng)先

隨著適應(yīng)癥的不斷拓展，GLP-1已經(jīng)不滿(mǎn)足于糖尿病和減肥市場(chǎng)，開(kāi)始進(jìn)軍NASH賽道。

值得一提的是，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）新藥的研發(fā)之難，難于上青天。GLP-1想要在NASH賽道復(fù)制糖尿病和減肥藥的神話并不容易。

由于NASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，難以平衡新藥的療效和安全性，加之藥監(jiān)局對(duì)NASH新藥臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)極為嚴(yán)格，導(dǎo)致在過(guò)去的40多年中，已經(jīng)有上百款NASH新藥研發(fā)失敗。即便是吉利德、諾華等研發(fā)實(shí)力強(qiáng)勁的海外巨頭都曾遭遇“滑鐵盧”，市場(chǎng)仍存在巨大的臨床未被滿(mǎn)足的需求。

不過(guò)，也正因?yàn)镹ASH市場(chǎng)尚處于藍(lán)海階段，加之龐大的患者人數(shù)和良好的市場(chǎng)前景，仍有不少藥企冒險(xiǎn)一試。

從數(shù)據(jù)上看，根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2020年全球和中國(guó)的NASH患者人數(shù)分別高達(dá)3.5億人、3870萬(wàn)人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到4.9億人、5550萬(wàn)人。

根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，隨著創(chuàng)新藥物逐步商業(yè)化，預(yù)計(jì)2025年全球NASH市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到107億美元，2030年將達(dá)到322億美元，而同期中國(guó)NASH市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)32億元，并于2030年達(dá)到355億元。另外，根據(jù)安信證券研報(bào)測(cè)算，國(guó)內(nèi)GLP-1 NASH市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到70億元-140億元之間。

目前，針對(duì)NASH疾病的不同機(jī)制藥物已有近20種，除了大熱門(mén)的PPAR抑制劑、THR-β抑制劑和FXR抑制劑以外，也有不少海外藥企在研發(fā)GLP-1新藥。

從研發(fā)進(jìn)度看，諾和諾德的司美格魯肽（Semaglutide）是目前唯一一款在NASH適應(yīng)癥上進(jìn)展至Ⅲ期臨床的GLP-1類(lèi)藥物，緊隨其后的是禮來(lái)的替爾泊肽（Tirzepatide）、默沙東/Hanmi的Efinopegdutide。

全球NASH適應(yīng)癥進(jìn)入II期及以上臨床階段GLP-1新藥

目前，臨床試驗(yàn)已初步驗(yàn)證司美格魯肽可有效緩解脂肪性肝炎。根據(jù)II期臨床結(jié)果顯示，2.4 mg劑量每周注射一次司美格魯肽，不能在不惡化NASH的情況下改善纖維化，但是治療可以改善心臟代謝參數(shù)和肝損傷的非侵入性標(biāo)志物，治療48周后，司美格魯肽組中23名（49%）患者的脂肪變性減少了30%或更多，顯著高于安慰劑組（13%）。

Efinopegdutide是默沙東與Hanmi（韓美制藥）合作研發(fā)的GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，目前已處于2a期臨床試驗(yàn)，而且以突出的療效獲得了FDA授予的快速通道資格。

根據(jù)默沙東于2023年6月在歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）年會(huì)上公布的IIa期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，efinopegdutide與GLP-1激動(dòng)劑活性對(duì)照（司美格魯肽）相比，顯著降低患者肝臟脂肪水平。Efinopegdutide組患者24周后肝臟脂肪水平降低72.7%，活性對(duì)照組為42.3%。

當(dāng)然，在NASH新藥研發(fā)的歷史上，并不缺乏已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期甚至Ⅲ期階段卻仍舊遭遇研發(fā)失敗“滑鐵盧”的案例。

GLP-1類(lèi)藥物距離真正的成藥和審批上市還有非常遠(yuǎn)的距離，期待更多的新藥能夠順利突圍。

三、國(guó)內(nèi)藥企搶灘布局GLP-1類(lèi)NASH新藥，信立泰、華東醫(yī)藥……

重賞之下，必有勇夫。

目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)也有一些藥企布局研發(fā)GLP-1類(lèi)NASH新藥，涉及信立泰、派格生物/天士力、華東醫(yī)藥、東陽(yáng)光藥和先為達(dá)生物等，不過(guò)大多數(shù)在研產(chǎn)品尚處于研發(fā)早期階段。

信立泰于2021年9月向韓國(guó)D&D Pharmatech公司引進(jìn)了長(zhǎng)效GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑DD01于中國(guó)大陸地區(qū)的獨(dú)家許可權(quán)。

根據(jù)1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，DD01在高效降低脂肪肝的劑量下是安全和可耐受的。使用磁共振成像-質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）進(jìn)行評(píng)估，僅接受4周的治療后，高劑量組的所有受試者與基線時(shí)相比均實(shí)現(xiàn)了至少40%的肝臟脂肪降低，平均降低超過(guò)50%，而安慰劑組受試者的肝臟脂肪相對(duì)于基線的變化<5%（p<0.0001）。

值得一提的是，DD01提供了一種獨(dú)特的GLP-1/胰高血糖素活性平衡，在體重沒(méi)有減輕的情況下，也能快速降低肝臟脂肪，因此具有獨(dú)立于胰高血糖素單獨(dú)治療需要長(zhǎng)期治療才能實(shí)現(xiàn)相同效果的潛力。

派格生物在研的PB-718是長(zhǎng)效GLP-1/GCG受體雙激動(dòng)劑，可以同時(shí)激活GLP-1受體和胰高血糖素受體，實(shí)現(xiàn)優(yōu)于單一作用機(jī)制的減重及改善脂肪代謝的效果，進(jìn)而降低脂肪對(duì)肝臟正常組織細(xì)胞侵襲導(dǎo)致的肝細(xì)胞死亡及纖維化，最終達(dá)到治療非酒精性脂肪肝病。

PB-718也是經(jīng)聚乙二醇化修飾的組合物，延長(zhǎng)了藥物半衰期，穩(wěn)定了血藥濃度，實(shí)現(xiàn)了一周一次給藥，目前正在美國(guó)開(kāi)展針對(duì)NASH的I期臨床研究。2017年7月，派格生物獲得了天士力醫(yī)藥2000萬(wàn)美元的E輪融資。

此外，國(guó)內(nèi)有多款GLP-1新藥（含改良新）NASH適應(yīng)癥進(jìn)入臨床階段。

全球NASH適應(yīng)癥進(jìn)入臨床階段GLP-1新藥（含改良新）

2023年2月，華東醫(yī)藥全資子公司中美華東買(mǎi)斷了日本SCOHIA PHARMA的GLP-1R/GIPR雙激動(dòng)劑SCO-094及其衍生產(chǎn)品在全球（包括日本）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。

根據(jù)臨床前研究表明，SCO-094具有較強(qiáng)靶點(diǎn)結(jié)合活性和細(xì)胞生物活性。動(dòng)物模型顯示其具有強(qiáng)大的降糖效果，減肥及改善肝功能、降低甘油三酯和抑制肝臟脂肪變性作用。臨床前數(shù)據(jù)支持其對(duì)糖尿病、減肥、NASH等適應(yīng)癥的臨床開(kāi)發(fā)，目前正在英國(guó)開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

東陽(yáng)光藥研發(fā)的HEC88473，是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的GLP-1/FGF21雙重激動(dòng)劑，通過(guò)Fc融合蛋白形式巧妙地將GLP-1和FGF21分子連接形成雙靶蛋白，在更加長(zhǎng)效的同時(shí)還具有全新的協(xié)同作用機(jī)制，相對(duì)于單靶點(diǎn)藥物，能夠發(fā)揮出更強(qiáng)大的血糖控制、降低體重和改善NAFLD/NASH等功效，真正達(dá)到多重獲益。

先為達(dá)生物研發(fā)的XW003（Ecnoglutide）是一種具有偏向性的新型長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，經(jīng)優(yōu)化后可實(shí)現(xiàn)每周給藥一次，且在生物活性和生產(chǎn)成本效益方面均有所提高，擬開(kāi)發(fā)治療肥胖癥、2型糖尿病和NASH。目前，已啟動(dòng)2型糖尿病和肥胖癥的Ⅲ期臨床研究，NASH適應(yīng)癥已處于Ⅰ期臨床。

四、結(jié)語(yǔ)

總體來(lái)看，NASH能否成為GLP-1的下一個(gè)百億“金礦”，尚需時(shí)間驗(yàn)證。但能明確的是，GLP-1已經(jīng)將NASH開(kāi)辟成了新的戰(zhàn)場(chǎng)、新的賽道，未來(lái)將有更多藥企進(jìn)軍。

至少?gòu)哪壳耙压嫉呐R床研究數(shù)據(jù)來(lái)看，GLP-1類(lèi)NASH新藥確實(shí)值得介入。至于何時(shí)能誕生首款上市新藥，只能拭目以待了。

參考資料：

1.各公司財(cái)報(bào)、公告、官網(wǎng)

2.《醫(yī)藥行業(yè)專(zhuān)題研究：GLP_1藥物蓬勃發(fā)展，產(chǎn)業(yè)鏈機(jī)遇全景梳理》，民生證券

3.《醫(yī)藥行業(yè)GLP_1系列專(zhuān)題（二）：千億美金市場(chǎng)風(fēng)起云涌，全球藥企搶灘布局》，德邦證券

（完）

本文所寫(xiě)的內(nèi)容，不同投資者有不同的看法，難念存在爭(zhēng)議性。由于粽哥閱歷所限，如有不足之處，還請(qǐng)批評(píng)指正，多多擔(dān)待。

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$信立泰(SZ002294)$ $天士力(SH600535)$ $華東醫(yī)藥(SZ000963)$

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