失眠已經(jīng)成為困擾人們?nèi)粘Ｉ畹乃哒系K之一，雖然臨床上已有不少行之有效的治療失眠的藥物，但其不良反應(yīng)諸如藥物依賴、各種日間功能損害相關(guān)的安全隱患仍是不可忽視的一個(gè)方面，探尋“理想”催眠藥物是目前亟待解決的問題。然而失眠藥物的研發(fā)仿佛進(jìn)入了瓶頸期，特別是國內(nèi)失眠治療領(lǐng)域已有16年無新藥上市，2023年年底地達(dá)西尼的獲批上市打破了這一困局，為失眠治療帶來了新的藥物選擇。

中國失眠藥物治療仍存困境亟需創(chuàng)新藥物

失眠的治療包括心理治療、藥物治療、物理治療、中醫(yī)治療和綜合治療等內(nèi)容，其中，心理和行為治療是首選的失眠癥治療方法1，但由于其在臨床實(shí)施過程中存在難度，往往導(dǎo)致效果不理想2。

藥物治療是臨床應(yīng)用最廣泛的失眠治療方法，如何選擇適合患者的藥物達(dá)到治療預(yù)期、減少不良反應(yīng)，是臨床醫(yī)生常面臨的困惑。

目前用于治療失眠的藥物主要包括鎮(zhèn)靜催眠藥、具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥和非典型抗精神病藥。其中鎮(zhèn)靜催眠藥又包含苯二氮?類藥物（BZDs）、非苯二氮?類藥物（NBZDs）、褪黑素受體激動劑、雙食欲素受體拮抗劑等1, 3-5。

不同類型的藥物對睡眠潛伏期、入睡后覺醒時(shí)間及總睡眠時(shí)間等睡眠質(zhì)量指標(biāo)均有不同程度改善，獲批適應(yīng)癥的情況也有所不同，因此，選擇藥物時(shí)應(yīng)在病因治療基礎(chǔ)上，遵循個(gè)體化、按需給藥的原則1。

此外，催眠藥的安全性也是重要的考量維度，如耐藥性問題、明顯的副作用（如日間功能損害）、長期使用可能產(chǎn)生的依賴性、藥物間相互作用等，這也影響患者的用藥體驗(yàn)和治療依從性的重要因素1。

目前我國用于失眠治療的主流藥物仍然是BZDs和non-BZDs，但它們會導(dǎo)致不同程度的日間功能損害3-5：

BZDs如阿普唑侖、地西泮等與認(rèn)知障礙、車禍、跌倒和反彈性失眠等重大不良反應(yīng)相關(guān)。

NBZDs如右佐匹克隆、唑吡坦等服用后存在次日的不良精神運(yùn)動效應(yīng)、認(rèn)知癥狀和日間思睡癥狀；且FDA曾發(fā)出黑框警告，需要警惕非苯二氮?類藥物的復(fù)雜睡眠相關(guān)行為，如睡行、睡夢駕駛及其他活動。

因此，研發(fā)既能快速誘導(dǎo)睡眠、維持有效睡眠時(shí)間又能減少次日日間功能損害、長期應(yīng)用無依賴或戒斷癥狀的新型催眠藥已經(jīng)成為當(dāng)前亟待解決的醫(yī)學(xué)難題。但是，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和科技的發(fā)展，現(xiàn)有的失眠障礙藥物已逐漸進(jìn)入成熟階段，市場上尚缺乏具有創(chuàng)新性和突破性的新藥。

困境中前行：地達(dá)西尼首創(chuàng)獨(dú)特機(jī)制滿足中國失眠患者的未盡之需

2023年11月29日國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)1類新藥地達(dá)西尼上市，用于失眠的治療6，打破了國內(nèi)失眠領(lǐng)域16年無創(chuàng)新藥上市的局面，為中國失眠治療帶來了新的藥物選擇，也為失眠障礙藥物的研發(fā)提供了全新的思路和方向。

地達(dá)西尼的創(chuàng)新主要體現(xiàn)在改變了對GABAA受體的激動程度：

BZDs和NBZDs是GABAA受體完全激動劑，能夠顯著增加氯離子通道的打開頻率和幅度7,8，引起更多氯離子內(nèi)流，導(dǎo)致抑制性突觸后電位的電位差更大9，從而引發(fā)睡眠中樞的深度抑制。這種更為強(qiáng)烈的抑制作用可能是導(dǎo)致患者日間功能損害的關(guān)鍵因素。

新型BZRAs-部分激動劑地達(dá)西尼對GABAA受體的激活作用更為溫和9，這種“恰如其分”的激動作用既保障了夜間的睡眠效果，又保障了患者在次日覺醒后神經(jīng)功能能夠快速恢復(fù)，從而減少了對日間功能的不利影響。

在地達(dá)西尼的III期臨床研究中10，地達(dá)西尼展示了其良好的臨床獲益——有效維持生理睡眠（7h左右）的同時(shí)，不影響患者的日間功能：

療效方面：多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測結(jié)果顯示，與基線相比，接受地達(dá)西尼治療的患者平均總睡眠時(shí)間延長了71.09分鐘，比安慰劑延長了31.68分鐘，且差異均達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1. 多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測的平均總睡眠時(shí)間（min）

安全性方面：地達(dá)西尼連續(xù)用藥14天后，失眠患者的日間功能各項(xiàng)評估（包括注意及記憶功能評價(jià)、日間嗜睡評估、疲勞程度評估、日間認(rèn)知功能評估）未受影響；地達(dá)西尼基本不影響患者的注意和警覺，可改善疲勞，不導(dǎo)致嗜睡，基本無藥物殘留效應(yīng)和撤藥反跳癥狀。

不僅如此，地達(dá)西尼大部分由黃素單加氧酶（FMO）代謝9，與大多數(shù)臨床藥物經(jīng)CYP450代謝不同，因此地達(dá)西尼與其他藥物聯(lián)用時(shí)藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低。這一特點(diǎn)使得地達(dá)西尼成為需聯(lián)合用藥治療的失眠患者或共病其他疾病患者的安全選擇。

2024年3月25日地達(dá)西尼在國內(nèi)正式商業(yè)供貨，首批處方單在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院河北醫(yī)院（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院兩家醫(yī)院同步開出，這標(biāo)志著該藥正式進(jìn)入國內(nèi)臨床應(yīng)用，未來也將在中國累積更多臨床經(jīng)驗(yàn)。

圖2. 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院河北醫(yī)院（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）王玉平教授開出首張地達(dá)西尼處方

圖3. 地達(dá)西尼處方

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院河北醫(yī)院（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）王玉平教授表示：隨著生物技術(shù)及藥物研發(fā)技術(shù)的不斷進(jìn)步，新的治療失眠藥物不斷涌現(xiàn)，比如：地達(dá)西尼，屬于部分激動機(jī)制，半衰期相對適中，既可以維持充足睡眠，又不會引起日間功能損害，為患者帶來更多治療機(jī)會。

圖4. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院遲勇教授開出首張地達(dá)西尼處方

圖5. 地達(dá)西尼處方

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院王剛院長表示：全球10%~30%的成年人深受失眠困擾，僅在中國就有數(shù)以億計(jì)的患者飽受失眠的困擾。雖然臨床上針對失眠有多種治療方案可供選擇，但在維持良好的睡眠狀態(tài)和最大限度減少第二天日間功能障礙方面仍有不足，地達(dá)西尼的上市給失眠障礙患者帶來新的選擇。

結(jié)語

睡眠誠可貴，“睡醒”價(jià)亦高，失眠的治療不應(yīng)僅止于對夜間睡眠效果的改善上，更應(yīng)細(xì)致考量對患者日間功能的影響?，F(xiàn)有鎮(zhèn)靜催眠藥物仍存在不同程度的日間功能損害，地達(dá)西尼的上市有望突破這一失眠治療的壁壘，為臨床醫(yī)生帶來一種安全、有效的治療選擇。

隨著地達(dá)西尼首處的相繼落地，我們期待積累更多的本土臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)，以此推動失眠治療方法的優(yōu)化，為國內(nèi)失眠患者帶來更廣泛的福祉，也為實(shí)現(xiàn)“健康中國2030”戰(zhàn)略目標(biāo)提供有力的支持。

 專家簡介 

王玉平 教授

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院河北醫(yī)院

（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首席專家首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院河北醫(yī)院（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）院長中華醫(yī)學(xué)會心身醫(yī)學(xué)分會候任主任委員中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會常委

王剛 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院

主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院院長、抑郁癥治療中心主任國家精神疾病醫(yī)學(xué)中心主任 國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任中國心理衛(wèi)生協(xié)會理事長

遲勇 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院

精神科主任醫(yī)師首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院成癮醫(yī)學(xué)病區(qū) 主任中華醫(yī)學(xué)會精神病分會藥物依賴學(xué)組 委員中國毒理學(xué)會藥物依賴性毒理學(xué)專業(yè)委員會 委員中國藥物濫用防治協(xié)會成癮互戒分會 主任委員中國睡眠研究會睡眠和心理衛(wèi)生專業(yè)委員會 委員中國煙控協(xié)會精神心理專業(yè)委員會 委員中國醫(yī)刊 編委香港專業(yè)戒癮輔導(dǎo)學(xué)會及IC&RC認(rèn)證藥物依賴心理咨詢師信源：1. 中國睡眠研究會.中華醫(yī)學(xué)雜志,2017,97 (24): 1844-18562. 馮庭宇,許曉伍. 失眠癥的藥物治療進(jìn)展[J]. 世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志,2023,10(3):691-696.3. Lou G. Front Psychiatry. 2022;13:915823. 4. Shaha DP. J Fam Pract. 2023;72(6 Suppl):S31-S36. 5. Campbell R, et al. Int J Neurosci. 2023 Dec;133(8):864-878.6. https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20231129143126185.html7. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Third edition. 2008.8. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Fifth edition. 2021.9. G Puia, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Apr 15;89(8):3620-4. 10. Huang Z, et al. Sleep. 2024 Feb 8;47(2):zsad272.

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