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最新研究｜利弊分析指導減重藥物選擇

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月17日 00:52

原創(chuàng) 柳葉刀柳葉刀TheLancet

《柳葉刀》（The Lancet）近日發(fā)表由四川大學華西醫(yī)院李舍予副教授團隊完成的一項針對八類獲批減重適應癥或有潛在減重作用藥物的臨床研究。該研究分析了49,810名超重或肥胖成人接受不同減重藥物治療后的療效與安全性，提示芬特明-托吡酯和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（以下簡稱GLP-1受體激動劑）的減重效果最佳。在GLP-1受體激動劑中，司美格魯肽減重效果最為突出，甚至超過芬特明-托吡酯成為減重效果最佳的單品藥物。在安全性方面，芬特明-托吡酯和納曲酮-安非他酮使用后出現(xiàn)不能耐受的不良反應風險最高。該研究采用創(chuàng)新型可視化方式為患者及臨床醫(yī)生進行減重藥物選擇提供了最佳循證決策支持。

作者介紹

李舍予

醫(yī)學博士、副教授、碩士研究生導師、內(nèi)分泌?？漆t(yī)生

現(xiàn)任四川大學華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科醫(yī)療組長；四川大學華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學中心中國MAGIC中心/循證評價與快速指南研究室副主任，兼任中華糖尿病學會肥胖與糖尿病學組委員、四川省預防醫(yī)學會內(nèi)分泌代謝性疾病防控分會副主任委員。擅長糖尿病、肥胖癥及血脂異常的臨床診治及慢病管理。主要研究方向為：糖尿病、肥胖及血脂異常的電子病歷大數(shù)據(jù)及循證臨床決策（臨床實踐指南）研究，曾作為臨床主席牽頭制定國際糖尿病臨床實踐指南。

團隊合照

（本文共同第一作者石清陽，前排右一；汪洋，后排右四）

研究背景

超重和肥胖作為全球性的健康議題[1]，與包括2型糖尿病、心血管疾病、慢性疼痛、抑郁、惡性腫瘤、癡呆在內(nèi)的一系列疾病風險增加有關(guān)[2, 3]。盡管生活方式干預是成人減重治療的基石，但僅部分成人可以通過單純的生活方式干預獲益。減重代謝手術(shù)雖然療效確切，但主要針對中重度肥胖成人，且在公眾中的接受程度仍有待改善。減重藥物則為生活方式干預減重效果不理想并且不愿意或不適合行減重手術(shù)的超重和肥胖成年人提供了一項重要的選擇[2, 4]。但目前獲批減重適應癥的藥物種類有限，2016年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）聯(lián)合美國內(nèi)分泌學會（ACE）發(fā)表的肥胖指南對美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市的5種減重藥物進行了評估[2]。然而，2020年，氯卡色林由于潛在的癌癥風險被美國食品藥品監(jiān)督管理局撤市[5]；新型長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑司美格魯肽的關(guān)鍵臨床試驗發(fā)表，研究結(jié)果中該藥物展現(xiàn)出的顯著減重效果可能顛覆現(xiàn)有的臨床實踐[6-9]。為此，有必要通過系統(tǒng)評價及網(wǎng)狀meta分析對最新的藥物減重研究證據(jù)進行總結(jié)。

研究方法

該研究對PubMed、Embase、Cochrane Library (CENTRAL)數(shù)據(jù)庫截至2021年03月23日的文獻進行檢索，納入了針對超重和肥胖的成年人，在生活方式干預的基礎(chǔ)上比較任意一種或多種減重藥物（芬特明-托吡酯，納曲酮-安非他酮，GLP-1受體激動劑，奧利司他，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑（以下簡稱SGLT-2抑制劑），二甲雙胍，左旋肉堿，普蘭林肽）（圖1），報告了體重下降百分比或絕對值（或治療前后體重），干預時間大于等于12周的隨機對照試驗。研究通過頻率框架隨機效應模型網(wǎng)狀meta分析進行證據(jù)合成，采用GRADE系統(tǒng)（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation frameworks）對證據(jù)質(zhì)量進行評價[10,11]，并計算絕對效應量，采用基于最小有臨床意義差值（Minimal important differences）的最小背景化框架（Minimally Contextualized Framework）對減重藥物的療效和安全性進行分類和排序[12]。

圖1 減重達到不少于基礎(chǔ)體重5%的臨床試驗的網(wǎng)狀圖

研究結(jié)果

芬特明-托吡酯減重療效確切，但不良事件發(fā)生率高

芬特明-托吡酯在美國上市多年，但目前尚未在包括中國、歐洲在內(nèi)的其他國家或地區(qū)廣泛使用。根據(jù)李舍予副教授團隊的研究，單純生活方式干預1年平均可降低3.38%的體重，而加用芬特明-托吡酯可在此基礎(chǔ)上進一步降低7.97%的體重。單純生活方式干預1年后，約26.6%的患者體重下降可超過基礎(chǔ)體重的5%，而加用芬特明-托吡酯則另有47.8%的患者可達到至少5%的體重下降，該減重效果可能優(yōu)于其余各類減重藥物。不過，單純生活方式干預1年中約有4.9%的患者因不良事件退出，芬特明-托吡酯則可能使額外6.1%的患者出現(xiàn)不能耐受的不良反應而終止藥物使用。（圖2, 3）

圖2 八類藥物減重療效及不良反應總結(jié)

其中綠色色系為獲益終點，紅色色系為不良反應終點，綠色和紅色越深代表證據(jù)質(zhì)量級別越高，灰色代表低質(zhì)量證據(jù)信息，白色為證據(jù)缺失。

探索性分析結(jié)果顯示，司美格魯肽減重效果優(yōu)異/不良事件中風險，為減重治療提供新選擇

由于初步統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，司美格魯肽的減重效果可能優(yōu)于其他的GLP-1受體激動劑，故而該研究的探索性分析將GLP-1受體激動劑這一大類進行拆分，將每一種GLP-1受體激動劑作為獨立的干預同時納入網(wǎng)狀meta分析進行比較。該探索性分析結(jié)果顯示，干預1年后，司美格魯肽可在生活方式干預的基礎(chǔ)上進一步降低11.41%的體重，可額外幫助51.5%的患者達到至少5%的體重下降，該減重效果不僅優(yōu)于其他的GLP-1受體激動劑，甚至可能優(yōu)于芬特明-托吡酯而成為減重效果最佳的單品藥物；而由于加用司美格魯肽另有4.4%的患者因不良事件退出試驗，該風險與其他的GLP-1受體激動劑相似。（圖2, 3）

司美格魯肽作為長效的GLP-1受體激動劑，需一周注射一次的給藥頻率能夠提高患者的治療依從性。不過由于患者可能對皮下注射的給藥方式存在顧慮，并且包括司美格魯肽在內(nèi)的GLP-1受體激動劑存在胃腸道不良反應，在決定是否采用司美格魯肽進行減重治療時，應充分告知患者治療的風險與獲益，醫(yī)患雙方共同參與決策。

圖3 八類減重藥物的輔助臨床決策支持

其中灰色為僅使用生活方式干預所帶來的平均絕對效應，有色部分代表在單獨生活方式干預基礎(chǔ)上的額外的干預效果（藍色為高質(zhì)量證據(jù)，綠色為綠色色系為獲益終點，紅色色系為不良反應終點，綠色和紅色越深代表證據(jù)質(zhì)量級別越高，灰色代表低質(zhì)量證據(jù)信息，白色為證據(jù)缺失。

二甲雙胍以及SGLT-2抑制劑的減重效果均未達到最小有臨床意義差值，但增加不良事件發(fā)生風險

長期以來，二甲雙胍和SGLT-2抑制劑在作為降糖藥使用的過程中被認為有潛在的減重作用，故而被認為是候選的減重藥物[4]。但研究結(jié)果顯示，在生活方式干預的基礎(chǔ)上分別加用二甲雙胍或SGLT-2抑制劑治療1年，僅進一步分別降低2.50%，2.07%的體重，說明這兩種藥物的減重效果均未達到最小有臨床意義差值（5%體重下降），即在生活方式干預的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍或SGLT-2抑制劑與單純生活方式干預相比減重效果沒有臨床顯著差異。并且，二甲雙胍存在胃腸道不良反應，SGLT-2抑制劑可能增加生殖道感染以及酮癥酸中毒的風險[13]。平衡分析與獲益，二甲雙胍和SGLT-2抑制劑被用于減重為目的的治療價值較為有限。

奧利司他有減重效果但未達到最小有臨床意義差值，在高脂血癥合并超重及肥胖人群中有一定應用價值

盡管奧利司他作為減重藥物在全球范圍內(nèi)廣泛使用，但結(jié)果表明，在生活方式干預的基礎(chǔ)上加用奧利司他治療1年相較于單純生活方式干預可額外降低3.16%的體重，該減重效果未達到最小有臨床意義差值。不過，奧利司他能夠降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）的水平，在超重及肥胖合并高脂血癥的人群中存在一定應用價值。

結(jié)論

該研究存在一些局限性，包括僅進行了研究水平的數(shù)據(jù)合并和分析；部分納入研究中體重下降百分比數(shù)據(jù)缺失，納入研究的人群基線特征及隨訪時間異質(zhì)性較大。盡管存在上述局限性，但該研究依然是目前最全面的減重藥物利弊分析。該研究在確定臨床問題及亞組分析、選擇結(jié)局指標時引入了全國范圍內(nèi)多學科參與的指南專家委員會，保證了該研究與臨床實踐的相關(guān)性；同時，該研究在進行證據(jù)展示時采用了GRADE體系下最新的分類方法。結(jié)果表明，芬特明-托吡酯和GLP-1受體激動劑是目前效果最佳的兩類減重藥物，其中，司美格魯肽展現(xiàn)出了最大的減重效果。研究結(jié)果將進一步服務于該研究團隊正在進行的減重藥物華西快速推薦。END

參考文獻

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中文供讀者參考，以論文原文為準。

閱讀原文

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