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【綜述】

疼痛是人體對(duì)機(jī)體組織損傷或傷害性刺激產(chǎn)生的不愉快的主觀體驗(yàn)，一方面可以保護(hù)機(jī)體逃避意外傷害，另一方面嚴(yán)重的疼痛影響患者的身心健康，并造成經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，因此疼痛診療非常重要。但導(dǎo)致疼痛的病因不同，且患者對(duì)疼痛的敏感性和耐受也具有顯著的個(gè)體差異，因此，疼痛診療必須個(gè)體化，而患者的疼痛敏感性是疼痛診療的重要因素 。本文就疼痛敏感性的評(píng)估及其相關(guān)影響因素研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 疼痛敏感性的評(píng)估方法研究進(jìn)展

目前疼痛敏感性評(píng)估的方法主要有兩種，實(shí)驗(yàn)室定量感覺測試（Quantitative Sensory Testing, QST）和疼痛敏感性調(diào)查問卷（Pain Sensitivity Questionnaire, PSQ）。

1.1　QST

QST是在實(shí)驗(yàn)室對(duì)受試者進(jìn)行疼痛敏感性檢測，一般施加的傷害性刺激包括熱刺激、冷刺激和壓力刺激。在受試者身上選取一定數(shù)量的測試點(diǎn)，通過測試儀器以相同速率增加刺激強(qiáng)度對(duì)各個(gè)測試點(diǎn)進(jìn)行測試，當(dāng)測試者感受到痛苦時(shí)按下停止按鈕，測試儀器在停止工作時(shí)記錄相應(yīng)的刺激強(qiáng)度。對(duì)每種傷害性刺激的每個(gè)位置進(jìn)行3次測量，時(shí)間間隔為15 s，這3次測量結(jié)果的算術(shù)平均值即是所求的疼痛閾值。有研究推薦在臨床實(shí)踐中使用QST篩查大小纖維神經(jīng)病變，體感缺陷監(jiān)測，并監(jiān)測誘發(fā)痛、異位痛和痛覺過敏，特別是糖尿病和小纖維神經(jīng)病中的應(yīng)用，但不推薦其作為診斷神經(jīng)病理性疼痛的獨(dú)立測試 。盡管如此，QST仍然是很多疼痛相關(guān)研究的重要觀察指標(biāo)，Staud 關(guān)于急慢性疼痛的研究中，QST測定疼痛敏感性和慢性疼痛的發(fā)生密切相關(guān)，可能是健康受試者急性疼痛后發(fā)生慢性疼痛的危險(xiǎn)因素，有助于識(shí)別慢性痛高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體。但這種評(píng)估方式不僅需要額外的人力、物力，也會(huì)對(duì)患者造成額外的身體疼痛體驗(yàn)，并且會(huì)給患者帶來更多的心理壓力。

1.2　PSQ

基于QST不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而且會(huì)給患者帶來額外的痛苦體驗(yàn)，Ruscheweyh等 認(rèn)為自我評(píng)價(jià)的疼痛強(qiáng)度等級(jí)可能與臨床疼痛的強(qiáng)度等級(jí)最相似，繼而設(shè)計(jì)了評(píng)估疼痛敏感性的自我評(píng)分量表，即PSQ，并進(jìn)行了驗(yàn)證。量表一共包括17項(xiàng)，每一項(xiàng)都是描述日常生活情況，要求測試者對(duì)數(shù)字評(píng)定量表從0（不痛）~10（最痛）填寫一個(gè)數(shù)字表示這種情況的疼痛程度。其中穿插有3個(gè)項(xiàng)目是描述正常情況下沒有疼痛的情況，作為測試者無疼痛感覺的參考。另外14項(xiàng)疼痛的項(xiàng)目涵蓋了各種不同類型的疼痛和疼痛強(qiáng)度等級(jí)，完成PSQ一般需要5~10 min。問卷分析結(jié)果有3個(gè)評(píng)分值，分為一級(jí)評(píng)分和二級(jí)評(píng)分。一級(jí)評(píng)分為PSQ?total，即疼痛敏感性問卷總分，項(xiàng)目分析后剩余的14個(gè)項(xiàng)目的平均值；二級(jí)評(píng)分包括由平均分為4~6分的中度疼痛項(xiàng)目構(gòu)成的PSQ?moderate,以及由平均分<4分的輕度疼痛的項(xiàng)目構(gòu)成的PSQ?minor。三個(gè)評(píng)分之間的相關(guān)性分別為0.70（PSQ?minor，PSQ?moderate）、0.89（PSQ?minor，PSQ?total）和0.95（PSQ?moderate，PSQ?total），且較高的PSQ評(píng)分意味著更高的疼痛敏感性。

PSQ驗(yàn)證結(jié)果表明，使用PSQ對(duì)健康受試者進(jìn)行疼痛敏感性評(píng)估是可能的，但是不適合用于局部病理自發(fā)性或誘發(fā)疼痛的評(píng)估。PSQ顯示出良好的可靠性及與實(shí)驗(yàn)強(qiáng)度評(píng)分的顯著相關(guān)性，但與實(shí)驗(yàn)疼痛閾值無關(guān)，這是因?yàn)镻SQ要求受試者對(duì)想象中的日常生活痛苦情況導(dǎo)致的疼痛強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)分，而不是疼痛閾值評(píng)估。相比于QST測定，PSQ省時(shí)、省力、易操作，且不會(huì)造成額外傷害。多個(gè)國家通過臨床試驗(yàn)及QST驗(yàn)證了PSQ評(píng)估疼痛敏感性的可行性。Ruscheweyh等 又對(duì)134例慢性疼痛患者進(jìn)行PSQ評(píng)分，與185例健康對(duì)照組進(jìn)行比較，并對(duì)其中46例慢性疼痛患者臨床疼痛部位外的部位進(jìn)行了QST，結(jié)果表明PSQ對(duì)于慢性疼痛患者同樣適用。隨后，Ruscheweyh等 又研究了PSQ和患者術(shù)后急性疼痛之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)PSQ可以預(yù)測術(shù)后急性疼痛。Grundstr?m等 的研究也得到了相同的結(jié)論，認(rèn)為PSQ可以作為一種非侵入性、無痛的臨床評(píng)估方法來評(píng)估臨床實(shí)踐中的疼痛敏感性水平，但也認(rèn)為PSQ與健康受試者疼痛閾值之間的關(guān)系并不明顯。另外，該研究還采用醫(yī)院焦慮抑郁量表分析了焦慮抑郁和PSQ之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)焦慮和抑郁是PSQ的重要相關(guān)因素，存在明顯的二元相關(guān)關(guān)系 ，所以 PSQ不僅和疼痛敏感性有關(guān)，還和受試者的精神心理因素等主觀評(píng)價(jià)有關(guān)。

2 疼痛敏感性的影響因素

個(gè)體的疼痛敏感性受個(gè)體及環(huán)境等多種因素的影響，主要包括遺傳、心理因素、睡眠、性別、年齡、飲食、BMI、種族等。

2.1　遺傳因素

近年來有許多研究表明疼痛敏感性存在明顯的基因遺傳性，與多個(gè)基因相關(guān)。P2X7受體是腺苷5'?三磷酸門控陽離子通道P2X家族的成員，研究表明，這種受體參與了與疼痛和炎癥有關(guān)的機(jī)制。在Ide等 的研究發(fā)現(xiàn)，只有單核苷酸多態(tài)性rs1718125在術(shù)后24 h的VAS疼痛評(píng)分與較高的疼痛評(píng)分相關(guān)。冷痛敏感性和芬太尼的鎮(zhèn)痛作用與P2RX7基因的核苷酸多態(tài)性和單倍型有關(guān)，表明基因影響患者的疼痛敏感性。Yao等 對(duì)行擇期手術(shù)的癌癥患者進(jìn)行基因分型并采用電刺激法測定疼痛閾值和疼痛耐受閾值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺?O?甲基轉(zhuǎn)移酶基因（catechol?o?methyl?transferase?gene, COMT）和阿片類受體μ（opioid receptor mu1, OPRM）1基因多態(tài)性與腫瘤患者術(shù)前疼痛敏感性相關(guān)，COMT的M等位基因和OPRM1的G等位基因患者術(shù)前對(duì)疼痛的敏感性更高，并且兩個(gè)基因之間存在相互作用。另外，Nielsen等 的研究探討了3種阿片類受體μ（OPRM）、δ（opioid receptor delta, OPRD）、κ（opioid receptor kappa, OPRK）基因和COMT基因多態(tài)性對(duì)健康受試者的疼痛敏感性的影響，結(jié)果顯示COMT rs4680A等位基因攜帶者與OPRK rs6473799基因C等位基因攜帶者（CC/CT）相關(guān)疼痛刺激的耐受閾值均明顯高于非攜帶者，也表明了基因與疼痛敏感性相關(guān)。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）基因是傷害性傳入神經(jīng)的重要營養(yǎng)因子。有研究通過對(duì)11p13區(qū)域存在不同程度雜合缺失的WAGR綜合征患者和雜合子敲除Bdnf的大鼠進(jìn)行定量感覺測試評(píng)估，對(duì)人類和大鼠的平行觀察結(jié)果表明，BDNF基因的半合缺失降低了疼痛敏感性，并使BDNF成為傷害性感受敏感性的決定因素 。Ca2+結(jié)合蛋白Kv通道相互作用蛋白3（potassium voltage?hated channel interacting protein 3, KChIP3）或下游調(diào)節(jié)元件拮抗劑調(diào)劑是神經(jīng)元鈣傳感器家族成員，具有多種功能：細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄抑制因子、調(diào)節(jié)離子通道或受體等。Guo等 敲除大鼠的Kcnip3基因，與野生型大鼠相比，無論是在急性傷害性疼痛模型中還是在后期慢性炎癥性疼痛模型中，敲除型大鼠表現(xiàn)出對(duì)疼痛相關(guān)的強(qiáng)烈厭惡、更高的焦慮水平和惡化的抑郁樣行為，表明敲除型大鼠表現(xiàn)出更高的疼痛敏感性和更強(qiáng)烈的負(fù)面情緒，而KChIP3參與了負(fù)面情緒，并可能在中樞痛覺過程中發(fā)揮作用。由此可見，疼痛敏感性涉及多個(gè)基因，可能是多種基因共同表達(dá)的結(jié)果。

2.2　精神心理因素

精神心理因素對(duì)于疼痛的影響非常復(fù)雜，可能通過分子層面和行為層面改變疼痛反應(yīng) ，其中焦慮和抑郁對(duì)疼痛敏感性影響最為顯著。Hermesdorf等 比較了抑郁癥患者和健康志愿者對(duì)壓力痛的敏感性及PSQ的差異，發(fā)現(xiàn)抑郁患者壓力痛的疼痛閾值降低，并和主觀因素有關(guān)，而自評(píng)的PSQ高于健康志愿者，與焦慮增加有關(guān)。焦慮是對(duì)潛在威脅的憂慮性預(yù)期，其特征是消極情緒及其導(dǎo)致的大腦對(duì)環(huán)境和軀體關(guān)注的增加，轉(zhuǎn)移了大腦對(duì)疼痛處理的注意力，從而降低了疼痛閾值導(dǎo)致疼痛敏感性升高 。疼痛敏感性升高是慢性疼痛發(fā)展的危險(xiǎn)因素 ，導(dǎo)致抑郁患者疼痛的高發(fā)率 ，同時(shí)疼痛又會(huì)導(dǎo)致抑郁 ，疼痛和抑郁之間相互加劇。疼痛與心理之間這種相互促進(jìn)的關(guān)系表現(xiàn)為臨床表現(xiàn)上的重疊，以及與疼痛的情緒和感覺特征相關(guān)的大腦解剖區(qū)域與受抑郁影響的區(qū)域之間的重疊 。抑郁癥患者也會(huì)伴隨軀體癥狀，如睡眠障礙也會(huì)影響患者疼痛。Staffe等 對(duì)受試者進(jìn)行24 h完全睡眠剝奪試驗(yàn)，與基線相比，受試者的下行疼痛通路受損，促進(jìn)脊髓興奮性，并使周圍通路對(duì)冷痛和壓痛敏感，導(dǎo)致冷痛和壓痛疼痛敏感性上升，同時(shí)疼痛又會(huì)引起睡眠障礙，導(dǎo)致惡性循環(huán)。

不止抑郁和焦慮會(huì)影響疼痛敏感性，其他負(fù)面情緒如恐懼也同樣對(duì)患者的疼痛感知產(chǎn)生影響 ，相反，積極的心理因素如對(duì)事物的興趣、熱情等可以作為疼痛敏感性的重要保護(hù)因素 。有研究者對(duì)受試者的手部進(jìn)行電擊，然后對(duì)參與者自我報(bào)告的情感數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一些參與者對(duì)電擊的反應(yīng)是幽默和恐懼，其他參與者的反應(yīng)主要是恐懼，參與者只有在恐懼時(shí)才表現(xiàn)出痛覺減退，而與恐懼同時(shí)經(jīng)歷的幽默似乎抑制痛覺減退，證明消極情緒可以抑制疼痛敏感性 。這可能是通過一種激動(dòng)機(jī)制來影響疼痛，具體來說是低中度激動(dòng)的消極情緒（如焦慮）會(huì)增加疼痛，而高度激動(dòng)的消極情緒（如恐懼）會(huì)減輕疼痛 ，這說明疼痛和情緒的關(guān)系比想象中更加復(fù)雜。

2.3　性別因素

近來有許多研究稱疼痛有很明顯的性別差異。額葉皮質(zhì)和海馬體的表觀遺傳調(diào)控和應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)基因的mRNA與慢性疼痛相關(guān)，Grégoire等 檢測出該mRNA的表達(dá)在男性海馬區(qū)最明顯。免疫系統(tǒng)T細(xì)胞已被證明可釋放內(nèi)源性阿片類物質(zhì)，Rosen等 建立T細(xì)胞缺陷的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)嗎啡鎮(zhèn)痛出現(xiàn)明顯缺陷，需要加大嗎啡劑量來達(dá)到與正常小鼠同等的鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)雌性小鼠要比雄性小鼠多用2~3倍劑量的嗎啡才能達(dá)到相同鎮(zhèn)痛效果。嗎啡在人體內(nèi)的代謝也同樣存在性別差異導(dǎo)致女性對(duì)嗎啡的反應(yīng)減弱 。Ramírez?Maestre和Esteve 的研究顯示女性在疼痛強(qiáng)度、焦慮和疼痛當(dāng)前功能方面均明顯高于男性，也表明了疼痛的性別差異。但這些研究結(jié)果更傾向于是疼痛強(qiáng)度等級(jí)上的性別差異。Horn等 認(rèn)為不同性別對(duì)疼痛的敏感性確實(shí)存在差異性，但這種差異性可能是由對(duì)疼痛的恐懼等基本社會(huì)心理因素介導(dǎo)的。疼痛強(qiáng)度等級(jí)和疼痛敏感性在概念上是不同的，前者是評(píng)估閾上疼痛刺激的主觀強(qiáng)度等級(jí)，后者是描述閾上疼痛刺激的轉(zhuǎn)變，即不痛苦到輕微疼痛的感覺，以上研究結(jié)果也說明了疼痛強(qiáng)度等級(jí)確實(shí)存在性別差異，而疼痛敏感性方面卻不存在性別差異 。

2.4　其他因素

疼痛敏感性也與患者的年齡、飲食習(xí)慣、BMI、環(huán)境因素、種族、受教育程度、醫(yī)療經(jīng)歷等因素相關(guān)。疼痛敏感性差異存在顯著的年齡相關(guān)性，兒童敏感性最高，老年人最低。兒童較少的痛覺接觸可能是其痛覺敏感性高的原因，而隨著年齡的增長，靜息血壓升高和感覺系統(tǒng)敏感性降低可能是老年人出現(xiàn)痛覺減退的原因 ?；颊叩娘嬍沉?xí)慣也同樣會(huì)對(duì)疼痛敏感性產(chǎn)生影響，如酗酒、食辣等。乙醇通過增加炎癥性疼痛而增加人體對(duì)疼痛的敏感性 。辛辣食物在中國非常受歡迎，嗜辣的飲食習(xí)慣可能影響個(gè)體對(duì)疼痛的敏感性。Duan等 研究結(jié)果表明，辛辣刺激對(duì)成年人有鎮(zhèn)痛作用，即使在味覺刺激停止后仍然存在，相反，長期的辛辣刺激飲食可以降低人的基礎(chǔ)痛閾。

辣椒素的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可能與其激活中央伏隔核阿片類受體或促進(jìn)內(nèi)啡肽釋放到腦脊液有關(guān)，此外辣椒素的最大抗傷害作用與皮下注射大劑量嗎啡（10 mg/kg）相似，但立即食用辛辣食物和長期食用辛辣食物對(duì)人體疼痛的影響互相矛盾。在Iordanova Schistad等 的研究中，有12種蛋白質(zhì)和6種脂肪酸與受試者的疼痛敏感性相關(guān)，其中所有的脂肪酸和10種蛋白質(zhì)都具有保護(hù)作用，具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用的生物標(biāo)志物占主導(dǎo)地位，表明通過控制飲食和藥物治療疼痛是可行的。飲食習(xí)慣和BMI密切相關(guān)，但有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，較高的BMI對(duì)于患者的疼痛敏感性及術(shù)后疼痛評(píng)分或阿片類藥物消耗之間沒有顯著的臨床相關(guān)性 。

除個(gè)體因素以外，環(huán)境因素也和疼痛敏感性有一定相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，社會(huì)支持可以影響患者臨床的疼痛體驗(yàn)，社會(huì)支持水平較高的男性疼痛評(píng)分較低，而社會(huì)支持水平較高的女性疼痛評(píng)分較高 。許多研究表明種族差異性存在于廣泛的疼痛相關(guān)因素中，可能需要把許多復(fù)雜的變量結(jié)合以解釋種族間臨床疼痛的差異，包括對(duì)疼痛的感知與治療 ?；颊叩氖芙逃潭群歪t(yī)療經(jīng)歷（如近期咳嗽史、手術(shù)麻醉史）也對(duì)疼痛敏感性產(chǎn)生影響 ，一般患者受教育程度越高，對(duì)于疼痛的認(rèn)知程度也越高，可能更傾向于夸大自己的疼痛體驗(yàn)和感受而表現(xiàn)出更高的疼痛敏感性；咳嗽反射由延髓咳嗽中樞控制，阿片類鎮(zhèn)痛藥物可以通過激動(dòng)延髓孤束核的μ阿片受體抑制咳嗽反射，所以近期咳嗽會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體的疼痛敏感性升高；手術(shù)創(chuàng)傷增加炎癥介質(zhì)的釋放，作用于Aδ類纖維和C類纖維的傷害性感受器產(chǎn)生痛覺超敏，同時(shí)使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物后會(huì)增加患者傷害性刺激的敏感性，導(dǎo)致異常疼痛和原疼痛加劇，這可能與使用μ阿片受體激動(dòng)劑后脊髓處強(qiáng)啡肽釋放增加有關(guān)。

3 小結(jié)

疼痛敏感性的評(píng)估目前仍缺乏統(tǒng)一的方法，主要依據(jù)QST和PSQ,其受眾多因素影響，遺傳和精神心理因素是其中最主要的兩個(gè)方面。遺傳因素繁雜，且相互之間有明顯協(xié)同或拮抗作用。精神心理因素中抑郁和焦慮均導(dǎo)致疼痛敏感性升高，且相互促進(jìn)。而性別對(duì)疼痛敏感性的不同影響主要是通過遺傳和精神心理因素介導(dǎo)。另外，環(huán)境、飲食、社會(huì)和醫(yī)療經(jīng)歷等也影響個(gè)體的疼痛敏感性。

疼痛敏感性和疼痛診療密切相關(guān)，通過準(zhǔn)確評(píng)估個(gè)體的疼痛敏感性，全面分析疼痛敏感性的影響因素，有助于對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化疼痛診療，實(shí)現(xiàn)精確化和舒適化醫(yī)療。

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