陸燕 林蓉曹秀紅 劉志強(qiáng) 徐振東

同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院麻醉科，上海 201204

國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2023,44(02):198-202.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20211222-00741

 基金項(xiàng)目 

上海市衛(wèi)計(jì)委臨床專項(xiàng)基金（201840149）

REVIEW ARTICLES

【綜述】

自然分娩是對(duì)母嬰最有利、最理想的分娩方式，但分娩時(shí)劇烈的疼痛會(huì)給產(chǎn)婦帶來一系列不良反應(yīng)，包括生理應(yīng)激反應(yīng)、子宮收縮不協(xié)調(diào)、產(chǎn)程延長(zhǎng)，甚至出現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激功能障礙（posttraumatic stress disorder, PTSD）和產(chǎn)后抑郁（postpartum depression, PPD）。分娩疼痛也可能直接或間接地對(duì)胎兒或新生兒帶來諸多不利影響（如代謝性酸中毒、新生兒缺氧、認(rèn)知和情緒發(fā)育障礙等）。椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛是目前公認(rèn)的最有效且應(yīng)用最廣泛的分娩鎮(zhèn)痛方式，能有效阻斷傳入的傷害性刺激并減輕母體應(yīng)激反應(yīng)的嚴(yán)重程度，令產(chǎn)婦舒適化分娩。但其對(duì)胎兒、新生兒的影響仍是醫(yī)患共同和持續(xù)關(guān)注的問題。近年助產(chǎn)領(lǐng)域的指南仍然首先推薦非藥物鎮(zhèn)痛，可能顧慮藥物鎮(zhèn)痛對(duì)新生兒的影響。而Qiu等的研究更是激起人們對(duì)椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛與兒童發(fā)育關(guān)系的極大關(guān)注，該研究認(rèn)為產(chǎn)婦應(yīng)用硬膜外分娩鎮(zhèn)痛與其子代孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorders， ASD）風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。目前，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛對(duì)胎兒及新生兒的影響尚存一定的爭(zhēng)議，因此本文就相關(guān)的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 對(duì)胎兒的影響

椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛通常采用長(zhǎng)效局麻藥和脂溶性阿片類藥物組合的方式，保證鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)降低每種藥物的劑量，從而最大程度地減少藥物的不良反應(yīng)。盡管在椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛期間使用的麻醉藥劑量非常低，但這些藥物由于具有脂溶性高、分子較小等特點(diǎn)，容易通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，對(duì)胎兒可能產(chǎn)生直接的影響。一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)羅哌卡因和布比卡因通過胎盤的速度相似，并且隨著胎兒pH值的降低，兩種局麻藥的胎盤轉(zhuǎn)移顯著增加。此外也有關(guān)于阿片類藥物胎盤轉(zhuǎn)移的研究，de Barros Duarte等對(duì)接受了芬太尼聯(lián)合布比卡因和利多卡因硬膜外麻醉的孕婦進(jìn)行研究，測(cè)定母體血漿、胎盤絨毛間隙以及足月孕婦臍動(dòng)脈和靜脈中芬太尼的濃度，結(jié)果顯示，胎盤芬太尼轉(zhuǎn)移率為86%，胎盤絨毛間隙的芬太尼濃度最高，為母體血漿的2.19倍、臍靜脈的2.8倍、臍動(dòng)脈的3.6倍，臍靜脈與動(dòng)脈之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明盡管胎盤轉(zhuǎn)移率很高，但胎兒組織沒有藥物吸收，也沒有胎兒代謝藥物。

研究發(fā)現(xiàn)，使用低濃度局麻藥（0.0625%羅哌卡因和0.4 mg/L舒芬太尼）進(jìn)行椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛組胎心率異常（心動(dòng)過緩或晚期減速）的發(fā)生率高于非鎮(zhèn)痛組。此外，胎心監(jiān)護(hù)異常的發(fā)生率也與椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛方式有關(guān)。行腰硬聯(lián)合阻滯分娩鎮(zhèn)痛后胎心監(jiān)護(hù)異常的發(fā)生率較單純硬膜外分娩鎮(zhèn)痛高，這可能與腰硬聯(lián)合阻滯的作用機(jī)制有關(guān)，局麻藥通過與脊神經(jīng)快速結(jié)合，達(dá)到即刻減輕疼痛的作用，這一作用會(huì)使抑制宮縮的激素（腎上腺素等）在血漿中的濃度迅速降低，從而引起子宮張力增加，導(dǎo)致子宮收縮過速，增加子宮血管阻力，降低胎兒氧合，導(dǎo)致胎心監(jiān)護(hù)異常。雖然上述研究發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛會(huì)引起胎心率異常，但除引起母體不良反應(yīng)外，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛并沒有增加新生兒不良事件的發(fā)生率。

2 對(duì)新生兒的影響

在胎兒娩出前，麻醉藥物會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生直接的影響，那么在胎兒娩出后，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛所使用的局麻藥和阿片類藥物是否會(huì)對(duì)娩出后的新生兒繼續(xù)產(chǎn)生影響？Loftus等的研究中，3組產(chǎn)婦分別接受了單獨(dú)使用布比卡因、布比卡因復(fù)合芬太尼或布比卡因復(fù)合舒芬太尼的硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分娩時(shí)在母體和臍靜脈血中可以檢測(cè)到這3種藥物，其中布比卡因濃度在臍靜脈與母體靜脈血中濃度的比值（umbilical vein/maternal vein， UV/MV）在單獨(dú)使用布比卡因組為0.29，在布比卡因復(fù)合芬太尼組為0.33，在布比卡因復(fù)合舒芬太尼組為0.43；芬太尼UV/MV為0.37，舒芬太尼UV/MV為0.81，并且舒芬太尼的UV和MV藥物濃度之間存在很強(qiáng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。Poter等的研究中，產(chǎn)婦使用羅哌卡因進(jìn)行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，分娩時(shí)在臍靜脈血中能夠檢測(cè)到羅哌卡因，臍靜脈血中羅哌卡因濃度為（0.09±0.08） mg/L，并未發(fā)現(xiàn)羅哌卡因濃度跟新生兒神經(jīng)行為評(píng)分之間存在關(guān)聯(lián)。在一則病例報(bào)道中，一例孕39周的產(chǎn)婦使用0.06%布比卡因和2 mg/L芬太尼的混合液進(jìn)行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，分娩后24 h，仍可在母親和新生兒的尿液中檢測(cè)到芬太尼。

盡管新生兒體內(nèi)可檢測(cè)到硬膜外分娩鎮(zhèn)痛所使用的麻醉藥物，但與靜脈使用麻醉藥物相比，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛的不良影響并不嚴(yán)重。一項(xiàng)Meta分析顯示，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛組新生兒1 min Apgar評(píng)分<7分的比例顯著低于靜脈注射哌替啶組。另有研究顯示，與靜脈使用阿片類藥物相比，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛在新生兒Apgar評(píng)分、神經(jīng)行為變化和酸堿狀態(tài)等方面的結(jié)果更好，在高危產(chǎn)婦中尤其如此。David和Rosen的研究中，與其他鎮(zhèn)痛方式相比，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛后出生的低體重新生兒第1周死亡率更低。另一項(xiàng)針對(duì)預(yù)估胎兒體重<1.5 kg的孕婦的研究也發(fā)現(xiàn)，與肌內(nèi)注射曲馬多鎮(zhèn)痛相比，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛后新生兒的1 min Apgar評(píng)分更高，新生兒臍血酸血癥更少，血葡萄糖和鈣的水平更高。

但是最近也有一項(xiàng)基于23 272例產(chǎn)婦的觀察性研究顯示，低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)婦接受硬膜外分娩鎮(zhèn)痛與新生兒低Apgar評(píng)分和更高的新生兒重癥病房入住率相關(guān)，據(jù)推測(cè)這可能與硬膜外分娩鎮(zhèn)痛導(dǎo)致母體發(fā)熱增加和產(chǎn)程延長(zhǎng)等有關(guān)。瑞典的一項(xiàng)大樣本回顧性研究在傾向性匹配分析后也發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)果。硬膜外分娩鎮(zhèn)痛與新生兒Apgar評(píng)分之間的關(guān)系還存在爭(zhēng)議，有待更多高質(zhì)量的研究加以證實(shí)。

3 對(duì)兒童的影響     

麻醉藥物對(duì)發(fā)育中的大腦是否會(huì)產(chǎn)生潛在的不良影響一直備受關(guān)注，且飽受爭(zhēng)議。在一項(xiàng)基于人口的出生隊(duì)列研究中，共納入了4 684例經(jīng)陰道分娩的產(chǎn)婦，其中1 495例接受了椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛，結(jié)果表明，在分娩期間使用椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛與兒童時(shí)期（19歲之前診斷出的）學(xué)習(xí)障礙之間沒有獨(dú)立的相關(guān)性。一項(xiàng)大型研究對(duì)147 895例兒童進(jìn)行隨訪觀察，其中109 719例兒童的母親在分娩時(shí)使用了硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些兒童中1.9%被診斷為ASD，而未接受硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的孕婦分娩的兒童中僅有1.3%被診斷為ASD。在校正協(xié)變量之后，仍發(fā)現(xiàn)硬膜外分娩鎮(zhèn)痛組增加了37%的ASD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且該風(fēng)險(xiǎn)隨著鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。該研究結(jié)果引起了極大的反響，美國(guó)產(chǎn)科麻醉和圍手術(shù)學(xué)會(huì)、ASA和小兒麻醉學(xué)會(huì)等五大學(xué)會(huì)隨后發(fā)布緊急聲明：硬膜外阻滯不會(huì)引起ASD，對(duì)產(chǎn)婦和嬰兒都是安全的。該研究也被不少學(xué)者批評(píng)為沒有考慮到ASD的社會(huì)經(jīng)濟(jì)、遺傳和醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)因素，更沒有考慮到硬膜外分娩鎮(zhèn)痛期間的管理。在另一項(xiàng)基于加拿大人群的縱向隊(duì)列研究中，共納入了123 175例產(chǎn)婦，其中47 011例接受了硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，結(jié)果卻并未發(fā)現(xiàn)硬膜外分娩鎮(zhèn)痛與子代ASD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

4 間接影響

椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛除了通過麻醉藥物直接對(duì)胎兒/新生兒產(chǎn)生影響外，還可能通過改變產(chǎn)程進(jìn)展或母體狀態(tài)來間接發(fā)揮影響，主要包括以下幾個(gè)方面。

4.1　通過增加器械助產(chǎn)率來產(chǎn)生影響

與靜脈應(yīng)用阿片類藥物相比，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛不會(huì)增加剖宮產(chǎn)率，但具有增加器械助產(chǎn)的可能性。與椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛相關(guān)的器械助產(chǎn)率增加引起了對(duì)產(chǎn)傷風(fēng)險(xiǎn)的顧慮。研究表明，大多數(shù)新生兒產(chǎn)傷（包括頭部受傷）都是由陰道器械助產(chǎn)造成的，因此建議只有經(jīng)過充分培訓(xùn)的專業(yè)人員才能進(jìn)行器械助產(chǎn)分娩。

另有研究調(diào)查了器械助產(chǎn)后兒童的長(zhǎng)期結(jié)局。在一項(xiàng)對(duì)52 282例兒童進(jìn)行的早期回顧性隊(duì)列研究中，研究者對(duì)他們?cè)?7歲時(shí)進(jìn)行了智力測(cè)試和體檢。在調(diào)整混雜因素后，負(fù)壓、產(chǎn)鉗助產(chǎn)和自然分娩后的平均智力得分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然產(chǎn)鉗或負(fù)壓助產(chǎn)后的兒童與自然分娩后的兒童相比有功能障礙，但差異很小。作者得出結(jié)論：負(fù)壓和產(chǎn)鉗助產(chǎn)分娩并不會(huì)增加長(zhǎng)期的身體功能和認(rèn)知的障礙。在隨后一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，393例兒童在手術(shù)（陰道器械助產(chǎn)或剖宮產(chǎn)）分娩后5年接受了隨訪，結(jié)果表明，無論何種分娩方式，神經(jīng)發(fā)育異常的發(fā)病率均較低，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

因此，根據(jù)現(xiàn)有的研究證據(jù)認(rèn)為：椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛雖然會(huì)增加器械助產(chǎn)和產(chǎn)傷的發(fā)生率，但并不會(huì)對(duì)兒童的長(zhǎng)期結(jié)局產(chǎn)生顯著的不利影響。而在椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛期間如何減少器械助產(chǎn)率仍是一個(gè)值得關(guān)注的問題。

4.2　通過增加產(chǎn)時(shí)發(fā)熱來產(chǎn)生影響

接受椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦更容易出現(xiàn)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱，其潛在機(jī)制目前尚不清楚，而產(chǎn)時(shí)發(fā)熱又與較差的新生兒結(jié)局有關(guān)。產(chǎn)時(shí)發(fā)熱產(chǎn)婦的新生兒Apgar評(píng)分更低，新生兒發(fā)病率（如窒息、癲癇和膿毒癥）更高，需要更多的復(fù)蘇或心肺復(fù)蘇，其新生兒ICU的入住率也更高。

由于椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛會(huì)增加產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的風(fēng)險(xiǎn)，因此椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛可能會(huì)通過升高產(chǎn)婦體溫對(duì)新生兒產(chǎn)生不良影響。事實(shí)上，一項(xiàng)針對(duì)接受硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的低風(fēng)險(xiǎn)女性的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱（>37.5℃）與不良新生兒結(jié)局相關(guān)，且兩者之間存在顯著的線性相關(guān)，即經(jīng)歷不良結(jié)局的新生兒比例隨著與硬膜外相關(guān)母體體溫的升高而增加。另有一項(xiàng)研究報(bào)道，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱與較低的Apgar評(píng)分（5 min Apgar評(píng)分<7分）及新生兒腦病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但分娩鎮(zhèn)痛的使用僅與較低的Apgar評(píng)分有關(guān)。

在一項(xiàng)納入了37 786例足月、陰道分娩的初產(chǎn)婦的大型回顧性研究中，有19 968例產(chǎn)婦接受了硬膜外分娩鎮(zhèn)痛（52.8%），通過傾向評(píng)分匹配后，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛組的新生兒感染率（包括膿毒癥、非特異性感染等）高于非分娩鎮(zhèn)痛組；此外，在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦中，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱與絨毛膜羊膜炎發(fā)生率的增加相關(guān)。該研究結(jié)果認(rèn)為，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛與新生兒感染發(fā)生率增加相關(guān)，但不增加新生兒的死亡率和住院時(shí)間。這項(xiàng)研究也受到了不少學(xué)者的質(zhì)疑，如研究對(duì)新生兒膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)不夠具體，次要臨床結(jié)局的胎盤病理診斷送檢率太低（16.5%和6.6%），而且采用的傾向性匹配方法中納入的臨床變量不足，例如無產(chǎn)前抗生素預(yù)防性使用的因素等。一項(xiàng)Meta分析認(rèn)為，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛會(huì)增加母體發(fā)熱的發(fā)生及抗生素的使用，但研究數(shù)據(jù)質(zhì)量均較低，仍無法得出是否會(huì)增加新生兒膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的明確結(jié)論。

4.3　通過影響PPD來產(chǎn)生影響

PPD是一種常見的與分娩相關(guān)的心理并發(fā)癥，發(fā)生率為10%~20%。PPD不僅影響母親的心理健康，且會(huì)造成嬰幼兒發(fā)育遲緩、認(rèn)知和情感障礙。多數(shù)現(xiàn)有研究報(bào)告稱，母親的PPD與兒童后期的認(rèn)知發(fā)展較差有關(guān)。同時(shí)表明，預(yù)防PPD是優(yōu)化嬰幼兒認(rèn)知發(fā)展的潛在策略。

現(xiàn)已確定多種因素會(huì)導(dǎo)致PPD的發(fā)生，而分娩時(shí)的劇烈疼痛是其中一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)多中心前瞻性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，分娩后急性疼痛的嚴(yán)重程度可以預(yù)測(cè)PPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

PPD的預(yù)防與治療均較困難，目前尚無有效措施，但是近年有研究發(fā)現(xiàn)，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛能夠降低PPD的發(fā)生率。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛降低了分娩后2年P(guān)PD的發(fā)生率。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，Suhitharan等也發(fā)現(xiàn)未接受椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛是發(fā)生PPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛能否降低PPD的發(fā)生率仍存在爭(zhēng)議。兩篇來自不同研究團(tuán)隊(duì)關(guān)于分娩鎮(zhèn)痛與產(chǎn)后抑郁關(guān)系的Meta分析均顯示硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的使用未降低PPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

考慮到母親PPD對(duì)兒童神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育的負(fù)面影響，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛的使用有可能通過減少PPD來改善兒童的神經(jīng)發(fā)育。當(dāng)然，這方面的證據(jù)仍然缺乏，還需要更多設(shè)計(jì)精良的臨床對(duì)照研究來證實(shí)。

5 總結(jié)

目前認(rèn)為椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛不影響新生兒評(píng)分、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)，但是對(duì)新生兒遠(yuǎn)期發(fā)育的影響尚需更多更深入的研究。由于不同研究使用的分娩鎮(zhèn)痛方式、藥物方案和濃度均不盡相同，因此仍需繼續(xù)優(yōu)化分娩鎮(zhèn)痛方案，在滿足產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛需求的同時(shí)，盡量減少藥物對(duì)胎兒/新生兒的潛在影響。

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