人胰島素類似物的出現(xiàn)及不斷更新,正是為了彌補人胰島素的局限性,滿足不同的治療需求,如作用時間長,低血糖發(fā)生危險低,患者體重增加少。新一代長效胰島素類似物——地特胰島素不僅使胰島素作用時間延長至24小時,而且顯示出降低低血糖風(fēng)險,減少體重增加的特性,成為了新一代安全、有效的基礎(chǔ)胰島素。本屆EASD年會上,來自美國、德國、英國等多個國家的研究者發(fā)布了地特胰島素的最新研究結(jié)果,闡釋了其長效、安全降糖的特性,指出地特胰島素與其他基礎(chǔ)胰島素相比,在有效降糖同時低血糖發(fā)生較少,并具有獨特的減少體重增加的作用。

　　地特胰島素每日一次有效降糖

　　地特胰島素作為新一代的長效可溶性胰島素類似物,是第一個采用化學(xué)修飾的方法獲得的胰島素類似物,即將人胰島素B鏈上天然排列在第30位的蘇氨酸去掉后,通過?；磻?yīng),在第29位賴氨酸上結(jié)合1個14碳脂肪酸(肉豆蔻酸)。一方面,這個14碳脂肪酸側(cè)鏈可使地特胰島素在皮下注射后形成雙六聚體而延緩吸收,同時還與皮下組織的白蛋白可逆性結(jié)合,進一步減緩入血速度。另一方面,地特胰島素在進入外周血循環(huán)后,98%與白蛋白可逆性結(jié)合,靶器官分布也延緩。這些特點使地特胰島素的作用時間長達24小時,只需每日使用1次即可有效降低血糖。地特胰島素的降糖療效已在多項研究中得到證實,結(jié)果顯示,無論在藥代動力學(xué)還是控制血糖的藥效學(xué)方面,地特胰島素均與甘精胰島素相似。

　　PREDICTIVE研究是在1型或2型糖尿病患者中進行的地特胰島素相關(guān)國際性大規(guī)模觀察性研究。對于降糖療效的觀察結(jié)果顯示,對于既往未接受過胰島素治療的患者,初始使用地特胰島素治療3個月后,糖化血紅蛋白(HbA1c)水平顯著降低1.3%(8.9%對7.6%);對于既往接受中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH胰島素)或甘精胰島素治療者,換用地特胰島素治療3個月后,HbA1c水平也分別顯著降低0.2%和0.6%。這提示了地特胰島素良好的降糖作用。另外,美國學(xué)者在2型糖尿病患者中進行的一項研究顯示,地特胰島素和甘精胰島素每日注射1次,24小時降糖效果相當(dāng),無論是在基礎(chǔ)時段(12PM-6AM)還是全天,二者對血糖的控制基本無顯著差異。

　　地特胰島素個體內(nèi)變異小,降低低血糖風(fēng)險

　　在胰島素治療中,血糖波動尤其是低血糖的發(fā)生一直以來都被視為難以避免的副作用,成為糖尿病治療中的一大隱患。在基礎(chǔ)胰島素中,地特胰島素表現(xiàn)出了較好的降低低血糖風(fēng)險的作用。

　　對地特胰島素相關(guān)多項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果進行匯總分析顯示,無論對于1型還是2型糖尿病患者,與NPH胰島素相比,地特胰島素可使空腹血糖的波動顯著降低,即空腹血糖標(biāo)準(zhǔn)差顯著較低。而空腹血糖波動的減小可使夜間低血糖事件發(fā)生率降低。

　　地特胰島素在降低低血糖風(fēng)險方面不僅顯著優(yōu)于NPH胰島素,也優(yōu)于甘精胰島素,這在PREDICTIVE研究中得到證實。該研究的一項亞組分析顯示,無論是1型還是2型糖尿病患者,從NPH胰島素或甘精胰島素治療轉(zhuǎn)換為地特胰島素治療3個月后,其空腹血糖變異顯著降低(分別降低0.4 mmol/L和0.3 mmol/L),夜間低血糖發(fā)生危險也顯著降低(分別降低81%和75%)(圖1)。

　　機制探討

　　研究提示的可造成血糖波動較大的因素很多,其中個體內(nèi)變異的臨床意義較明顯,因為其代表了注射同樣劑量胰島素后,同一患者出現(xiàn)的血糖波動幅度。臨床研究和觀察性研究證實,地特胰島素的個體內(nèi)變異性小,從而空腹血糖波動較小,低血糖事件發(fā)生危險降低。而地特胰島素為澄清溶液的制劑特點及其與白蛋白動態(tài)結(jié)合的獨特機制,似乎可作為其個體內(nèi)變異較小,血糖波動較少的重要原因。

　　個體內(nèi)變異小 海斯(Heise)等在54例1型糖尿病患者中進行了一項經(jīng)典鉗夾試驗,檢測基礎(chǔ)胰島素作用的變異性,結(jié)果顯示,地特胰島素的個體內(nèi)變異性明顯低于NPH胰島素和甘精胰島素,能夠更平穩(wěn)地降低血糖。該研究中,患者被隨機分配接受劑量均為0.4 U/kg的地特胰島素、NPH胰島素或甘精胰島素,觀察24小時內(nèi)葡萄糖輸注率—曲線下面積(GIR-AUC0~24 h)的變異系數(shù)顯示,地特胰島素的變異系數(shù)最低,為27%,而NPH胰島素和甘精胰島素分別為68%和48%。克萊因(Klein)等在2型糖尿病患者中的研究顯示,無論是GIR-AUC變異系數(shù)還是GIR峰值,地特胰島素均顯著低于甘精胰島素(分別為4%對211%,40%對145%)。

　　澄清可溶性制劑 無論注射前還是注射到皮下后,地特胰島素均為溶液狀態(tài),無需像普通胰島素一樣進行注射前重懸浮,也不會像甘精胰島素一樣注射后在皮下形成微沉淀而減緩胰島素釋放。地特胰島素的作用特點在于可在皮下與白蛋白可逆性結(jié)合,而且在外周血循環(huán)中與白蛋白的可逆性結(jié)合率高達98%,從而緩慢、穩(wěn)定地被吸收,有效減少血糖波動。

　　地特胰島素具減少體重增加的獨特優(yōu)勢

　　2型糖尿病患者通常超重,而胰島素治療往往會導(dǎo)致患者體重進一步增加。調(diào)查顯示,人們對體重增加的擔(dān)心甚至超過了對糖尿病病情本身、低血糖和經(jīng)濟狀況的擔(dān)心。面對此現(xiàn)狀,地特胰島素可減少體重增加的特性讓人們看到了新的希望。

　　英國的一項研究中,1型糖尿病患者在使用基礎(chǔ)胰島素(地特胰島素或NPH胰島素)基礎(chǔ)上采用餐時胰島素[門冬胰島素(諾和銳)]治療16周,然后交叉用藥再繼續(xù)治療16周。結(jié)果顯示,兩組患者HbA1c無顯著差異,但是地特胰島素組患者體重降低,而NPH胰島素組患者體重增加,兩組間有顯著差異。

　　PREDICTIVE研究的亞組分析顯示,既往接受NPH胰島素或甘精胰島素治療的2型糖尿病患者換用地特胰島素治療3個月后,平均體重分別顯著降低0.7 kg和0.5 kg(圖2)。治療26周和52周后,患者體重仍無明顯變化。而且,這種益處在體質(zhì)指數(shù)(BMI)較高(> 30 kg/m2)的患者中更顯著。

　　機制探討

　　三大假設(shè) 對于地特胰島素可減少體重增加的可能機制,研究者們進行了多種假設(shè)。①“防御性”進食減少假設(shè)。地特胰島素降糖作用變異性小,低血糖發(fā)生危險降低,似乎可減少防御性的熱量攝入。②肝臟假設(shè)。與其他外源性胰島素相比,地特胰島素更多作用于肝臟,而非外周組織,從而外周脂肪生成減少。研究顯示,地特胰島素對肝臟和外周組織的作用比例為71.3%對28.7%,而NPH胰島素為63.3%對36.7%。③中樞作用假設(shè)。胰島素可通過可飽和轉(zhuǎn)運機制透過血腦屏障,而腦部存在胰島素受體,其中嗅球、下丘腦和海馬的濃度最高。在健康個體,胰島素具有調(diào)節(jié)食欲的作用。那么,地特胰島素可能通過中樞作用調(diào)節(jié)食欲?？傊?地特胰島素減少體重增加的原因仍需進一步研究,我們期待進一步研究結(jié)果。

　　總之,地特胰島素作為新一代可溶性長效胰島素類似物,具有獨特的優(yōu)勢——有效控制血糖同時降低低血糖發(fā)生率,減少體重增加,成為了糖尿病治療的又一有力“武器”?，F(xiàn)在,地特胰島素已在60多個國家廣泛使用,我們也期待其能進入中國,造福于中國的糖尿病患者。

（責(zé)任編輯：姚琦）

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