越來越多的研究表明各種飲食干預(yù)措施(即卡路里限制、間歇性禁食、禁食模擬和飲食限制)可改善健康和延長壽命。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，降低飲食蛋白質(zhì)含量有助于新陳代謝的改善和恢復(fù)能力，而蛋白質(zhì)攝入量過高則與死亡率增加相關(guān)。 蛋白質(zhì)限制(PR)是在沒有能量限制的情況下的一種飲食限制形式，它延長了各種生物體的壽命并改善了一般健康措施，包括嚙齒動物、果蠅和酵母。限制蛋白質(zhì)而不是限制脂肪或碳水化合物可以延長果蠅的壽命。在嚙齒動物中，PR也延長了壽命，有證據(jù)表明，降低蛋白質(zhì)攝入量對健康產(chǎn)生了有利的結(jié)果，這與能量攝入量無關(guān)。 作為總PR的替代，限制某些氨基酸，包括蛋氨酸限制、蘇氨酸和/或色氨酸限制以及支鏈氨基酸(BCAA)限制，也可以延長各種生物體的壽命。 PR引起的健康改善引起了人們對潛在的細胞機制的興趣。大多數(shù)研究都強調(diào)了蛋白質(zhì)或氨基酸限制的能力，以參與細胞內(nèi)營養(yǎng)感應(yīng)途徑，包括mTOR、GCN2、AMPK、自噬等。然而，幾年前我們實驗室假設(shè)可能存在蛋白質(zhì)限制的內(nèi)分泌效應(yīng)信號。 近日，彭寧頓生物醫(yī)學(xué)研究中心的研究者們在“Nature communication”雜志上發(fā)表了題為“FGF21 is required for protein restriction to extend lifespan and improve metabolic health in male mice”的文章， 該研究表明，限制衰老雄性小鼠的蛋白質(zhì)對壽命和代謝健康有顯著的有益影響，而且單一的代謝激素FGF21對于這種飲食干預(yù)的抗衰老效果至關(guān)重要。

圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29499-8 

限制飲食蛋白質(zhì)越來越被認為是改善代謝健康的一種獨特方法，人們對這種有益效果背后的機制越來越感興趣。FGF21于2000年被發(fā)現(xiàn)，在之后的20年中，越來越多的研究揭示了FGF21作為一種重要的信號因子，在調(diào)控機體代謝中的多種關(guān)鍵作用和機制。

FGF21對飲食蛋白限制期間增加壽命至關(guān)重要

為了測試FGF21在介導(dǎo)長期飲食PR的長壽效應(yīng)中的作用，研究人員分別將60只雄性C57BL/6 J（對照野生型）小鼠、60只雄性Fgf21 KO小鼠置于對照（CON）或低蛋白（LP）飲食中，共分成四組，每組30只（見下圖）。小鼠從3個月大開始隨意食用這些食物，直到自然死亡。

代謝性衰老研究示意圖 圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29499-8

研究人員觀察到LP飲食延長了野生型（WT）小鼠的壽命。然而，將FGF21 KO小鼠暴露在LP飲食中會減少其壽命。

上述研究數(shù)據(jù)表明，PR導(dǎo)致的壽命延長需要FGF21。為了測試FGF21是否有助于長期PR對老年小鼠健康跨度的影響，從3個月到22個月大時，研究人員分別給WT和Fgf21 KO小鼠喂食對照組或LP飲食（每個飲食/基因型共4組，n = 12只小鼠）。

結(jié)果表明，LP飲食減少了WT小鼠的體重增加，而Fgf21 KO小鼠則沒有這種效果。通過方差分析對體重進行調(diào)整的能量消耗（EE），在WT小鼠12和20月齡時都因LP飲食而增加；相反，F(xiàn)gf21 KO小鼠在LP中的EE沒有增加。這些數(shù)據(jù)表明，飲食中的蛋白質(zhì)限制會持續(xù)降低體重，但會增加衰老小鼠的食物攝入和能量消耗，這些影響取決于循環(huán)中FGF21的增加。

FGF21 介導(dǎo)低蛋白誘導(dǎo)的老年小鼠體重增加、食物攝入和身體成分的變化

蛋白質(zhì)限制通過FGF21保護與年齡有關(guān)的功能衰退

蛋白質(zhì)攝入不足，特別是當被診斷為老年人營養(yǎng)不良時，可能導(dǎo)致不良的功能和結(jié)構(gòu)事件，如肌肉萎縮和增加骨折的風險。研究人員發(fā)現(xiàn)，觀察到顯著的基因型*飲食的相互作用。LP飲食增加了WT小鼠的跌倒?jié)摲?，但這種影響在Fgf21 KO小鼠中基本上被取消。WT小鼠的原始握力不受LP飲食的影響，但當歸一化為體重時，握力明顯增加。同樣，F(xiàn)gf21 KO小鼠的原始握力和歸一化握力都因LP而明顯下降。最后，20個月大時代謝室內(nèi)的移動和運動活動表明基因型或飲食沒有影響。這些數(shù)據(jù)表明，蛋白質(zhì)限制增加了功能表現(xiàn)，這些有益的影響取決于FGF21。

總而言之，該研究工作共同證明了多個重要結(jié)論。首先， 在雄性C57BL/6J小鼠中，限制飲食蛋白質(zhì)攝入量對體重增加、肥胖、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、體能和代謝健康產(chǎn)生有益的影響，這些影響最終降低虛弱和延長壽命。 其次，如果在中年開始飲食，這些有益的影響可以重現(xiàn)， 在中年，PR還可以防止老年期間飲食誘導(dǎo)的肥胖的有害影響。 最后，幾乎所有這些PR誘導(dǎo)的有益作用都依賴于肝臟衍生激素FGF21。在FGF21-KO小鼠中檢測不到蛋白質(zhì)限制最初是良性的，但最終會導(dǎo)致晚年的負面結(jié)果，比如LP組的FGF21-KO小鼠比他們的對照組更早死亡。 總之，這些數(shù)據(jù)表明，在限制飲食蛋白質(zhì)的過程中，循環(huán)中FGF21的增加介導(dǎo)了壽命的延長和健康壽命的改善，從而確定了一種新的機制，推動哺乳動物在限制飲食蛋白質(zhì)的情況下延長壽命。 

參考文獻 Cristal M. Hill et al. FGF21 is required for protein restriction to extend lifespan and improve metabolic health in male mice. Nat Commun. 2022 Apr 7;13(1):1897. doi: 10.1038/s41467-022-29499-8.

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