近年來慢性便秘（chronic constipation）的患病率呈上升趨勢。它嚴(yán)重影響生命質(zhì)量，加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)。經(jīng)驗(yàn)性治療雖可作為一級(jí)治療方案，但大部分治療方法的循證證據(jù)等級(jí)較低，且約半數(shù)患者對(duì)傳統(tǒng)瀉劑治療無效。故目前迫切需要新的方法治療慢性便秘。以下新型治療方法或許可以一試。
一、五類新藥治療
普蘆卡必利5-HT4 受體激動(dòng)劑
激活腸道中間神經(jīng)元，增加腸道高振幅推進(jìn)性蠕動(dòng)，改善內(nèi)臟的敏感性。其療效與便秘類型無關(guān)。
用法用量：口服，用藥時(shí)間不限，餐前餐后均可。成人一日一次，一次 2 mg。
不良反應(yīng)：腹瀉較為常見，頭痛、腹痛、嘔吐的發(fā)生率較低，且多數(shù)是輕微、暫時(shí)的。
世界胃腸組織（WGO）便秘指南將普蘆卡必利列為 I 級(jí)證據(jù)，A 級(jí)推薦。因既往研究所納入的便秘患者 85% 為成年女性，故目前該藥在我國和歐洲僅被批準(zhǔn)用于經(jīng)輕瀉劑治療無效的成年女性便秘患者。
魯比前列酮氯離子通道激活劑
屬于前列腺素衍生的雙環(huán)脂肪酸，激活 2 型氯離子通道，使得大量液體進(jìn)入腸腔；增加基礎(chǔ)狀態(tài)的胃黏液分泌，利于食物排空；激活 ATP 敏感性鉀通道，調(diào)節(jié)結(jié)腸 Cajal 間質(zhì)細(xì)胞起搏潛能。
用法用量：口服，推薦劑量為 24 μg，一日兩次，餐中服用。
不良反應(yīng)：常見的不良反應(yīng)為惡心、腹瀉。
美國 FDA 已批準(zhǔn)其用于慢性特發(fā)性便秘（CIC）、女性便秘型 IBS 和阿片類物質(zhì)誘導(dǎo)便秘（OIC）的治療，但是在我國尚未用于臨床。
利那洛肽鳥苷酸環(huán)化酶 C 激動(dòng)劑
激活鳥苷酸環(huán)化酶 C，促進(jìn)腸腔內(nèi)液體分泌，加快腸傳輸；降低內(nèi)臟高敏感性；維持腸粘膜屏障、抗炎并調(diào)節(jié)腸粘膜細(xì)胞的再生與凋亡。
用法用量：口服，餐前至少 30 分鐘空腹服用，一日一次。
用于便秘型 IBS 用量為 290 μg，用于 CIC 用量為 145 μg。
不良反應(yīng)：主要作用于消化道，全身不良反應(yīng)較小，常見不良反應(yīng)為腹瀉。
美國 FDA 和歐洲藥品管理局（EMA）已批準(zhǔn)其用于便秘型 IBS 和 CIC 的治療。另有一種在研藥物 Plecanatide，可增加便秘患者完全自發(fā)的排便次數(shù)，安全性和耐受性較好。
Elobixibat（A3309）回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑
膽汁酸為天然生理性瀉藥，可用于緩解慢性便秘。本品可高選擇性抑制回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)膽汁酸鹽的腸肝循環(huán)，促進(jìn)膽汁酸鹽的合成并將其排入腸腔，從而發(fā)揮促腸道分泌及動(dòng)力作用。
本品尚處于 III 期臨床階段，常見的不良反應(yīng)為腹部絞痛和腹瀉，其療效及安全性需大規(guī)模研究進(jìn)一步證實(shí)。
阿片μ受體抑制劑
阿片類藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)也會(huì)因激動(dòng)腸道阿片μ受體，從而抑制腸蠕動(dòng)及腸液分泌，導(dǎo)致便秘。傳統(tǒng)的瀉劑對(duì) OIC 療效欠佳。現(xiàn)可使用外周阿片μ受體抑制劑（不影響阿片類藥物的中樞鎮(zhèn)痛作用）來增加 OIC 患者的排便頻率。
（1）甲基納曲酮
用法用量：皮下注射，隔天一次，24 小時(shí)之內(nèi)不超過一次劑量。給藥劑量根據(jù)體重而定，體重 38-62 kg 推薦劑量為 8 mg，體重 62-114 kg 推薦劑量為 12 mg，除此之外推薦按照 0.15 mg/kg 給藥。
不良反應(yīng)：最常見的是腹痛、腹脹、惡心、頭暈、腹瀉、多汗。
美國 FDA 和 EMA 已批準(zhǔn)將甲基納曲酮用于治療終末期疾?。ㄈ绮豢芍斡膼盒阅[瘤或其他終末期疾病）患者經(jīng)瀉劑治療無效的 OIC。
（2）Naloxegol
用法用量：口服，服用當(dāng)天首次進(jìn)餐前至少 1 小時(shí)或餐后 2 小時(shí)。推薦劑量為 25 mg 一日 1 次；如不能耐受，減低至 12.5 mg 一日 1 次。
不良反應(yīng)：常見腹痛，腹瀉，惡心，脹氣，嘔吐和頭痛。
避免與中度 CYP3A4 抑制劑同時(shí)使用 (如地爾硫卓、紅霉素、維拉帕米)。如果必須同時(shí)使用，應(yīng)減低本品劑量至 12.5 mg 一日 1 次并密切關(guān)注不良反應(yīng)；應(yīng)避免與強(qiáng) CYP3A4 誘導(dǎo)劑（如利福平）同時(shí)使用，因會(huì)導(dǎo)致 Naloxegol 濃度降低，從而降低療效。美國 FDA 和 EMA 已批準(zhǔn)將 Naloxegol 用于治療 OIC。
（3）愛維莫潘
用法用量：因愛維莫潘可能增加心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此僅限于住院患者使用。推薦成人劑量為術(shù)前 30 min 至 5 h 給予 12 mg，手術(shù)后每日兩次 12 mg，最多 7 天?；颊呃塾?jì)使用不得超過 15 次劑量。
常見不良反應(yīng)為惡心，嘔吐和低血壓。目前美國 FDA 已批準(zhǔn)愛維莫潘用于治療術(shù)后腸梗阻。
不斷涌現(xiàn)的新藥物為經(jīng)驗(yàn)性治療無效的慢性便秘患者提供了新的療法，但新藥在我國上市可能還需等待一段時(shí)間。
二、非藥物治療
生物反饋
生物反饋是一種在行為療法基礎(chǔ)上發(fā)展的心理治療技術(shù)，可能通過改善不協(xié)調(diào)排便患者的雙向腦腸軸功能失調(diào)而發(fā)揮作用。近期一項(xiàng)長期隨訪研究顯示，生物反饋可有效改善不協(xié)調(diào)排便患者的便秘癥狀。2015年，美國及歐洲神經(jīng)胃腸病學(xué)和動(dòng)力學(xué)會(huì)在生物反饋治療肛管直腸疾病共識(shí)意見中推薦，將生物反饋用于短期和長期治療不協(xié)調(diào)排便（I級(jí)證據(jù)，A級(jí)推薦），但尚不推薦將其用于無排便障礙型便秘患者。
骶神經(jīng)刺激（SNS）
SNS最初被用于尿失禁、尿潴留的治療，自20世紀(jì) 90年代起被逐步用于治療頑固性便秘，其治療機(jī)制尚不明確。與既往觀點(diǎn)（可能借助神經(jīng)傳入和傳出2條途徑發(fā)揮作用）不同，一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究從“臨床癥狀、生理效應(yīng)”2個(gè)層面分析認(rèn)為，SNS可能通過影響盆底傳入神經(jīng)或中樞兩個(gè)層面起效。另外，SNS可使直腸壁放松，直腸敏感性提高。
SNS治療慢性便秘的療效尚有爭議。一項(xiàng)長期隨訪研究顯示，SNS可改善慢性便秘患者的癥狀，提高其生命質(zhì)量，尤其對(duì)出口梗阻型便秘（outlet obstructive constipation，OOC）的療效較佳。與上述研究結(jié)果不同，近期一項(xiàng)觀察研究納入了44例行臨時(shí)SNS治療的慢性便秘患者，其中15例接受了永久的SNS植入，但隨后長期隨訪中僅5例的癥狀得到維持緩解；該研究中的慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）與OOC的成功率相似。目前關(guān)于SNS治療大便失禁和便秘，歐洲共識(shí)認(rèn)為，SNS治療慢性便秘的證據(jù)尚不充分，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。當(dāng)STC和（或）OOC患者（排除器質(zhì)性梗阻）的便秘癥狀持續(xù)超過1年且其他治療無效時(shí)，可考慮行SNS（證據(jù)等級(jí)4級(jí)，無推薦）。
結(jié)直腸電刺激
1.結(jié)腸電刺激：
近期一項(xiàng)試探性研究顯示，2例經(jīng)一般治療無效的STC患者接受結(jié)腸電刺激治療后，其慢性便秘癥狀好轉(zhuǎn)。
2.直腸電刺激：
與SNS、結(jié)腸電刺激相比，直腸內(nèi)植入電極相對(duì)無創(chuàng)。一項(xiàng)研究納入147例生物反饋治療無效的功能性排便障礙患者，結(jié)果顯示直腸電刺激對(duì)其中有或無直腸低敏感患者的有效率分別為50.8%和64.8%；該方法可作為治療生物反饋無效的難治性慢性便秘患者的新選擇。
體表電刺激
1.脛神經(jīng)刺激：
脛神經(jīng)為坐骨神經(jīng)的分支，包含腰4、5和骶1至3的神經(jīng)纖維，這些神經(jīng)纖維與支配盆底和直腸的神經(jīng)起自相同的脊髓節(jié)段。經(jīng)皮穿刺脛神經(jīng)刺激（percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS）已被用于大便失禁、膀胱過度活動(dòng)癥、慢性盆腔疼痛的治療。
與PTNS相比，經(jīng)皮脛神經(jīng)剌激（transcutaneous tibial nerve stimulation，TTNS）不需要針刺，相對(duì)無創(chuàng)，可供患者在家使用。一項(xiàng)納入12例女性慢性便秘患者的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TTNS治療后，26%的患者的便秘相關(guān)生命質(zhì)量及癥狀評(píng)分均明顯改善，其中2例患者自覺便秘癥狀完全好轉(zhuǎn)。
2.經(jīng)腹部電刺激（TES）；
TES使用4枚表面電極，其中2枚置于第9、10胸椎至第2腰椎旁，另2枚置于腹前壁兩側(cè)肋緣下。早在2004年，澳大利亞學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)試探性研究，對(duì)8例難治性STC患兒行TES，結(jié)果顯示該療法可增加5例患兒的自發(fā)排便頻率。隨后該團(tuán)隊(duì)又依次進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究和長期隨訪研究，結(jié)果均顯示TES可改善STC患兒的便秘癥狀。研究者將既往TES治療無效的STC患兒的治療方案調(diào)整為家庭便攜式TES治療（即治療時(shí)間由每周3次，每次20min，增加至每天1次，每次1h）后，部分患兒的便秘癥狀仍可改善。關(guān)于TES治療成人STC的療效評(píng)價(jià)，一項(xiàng)納入11例成人STC患者的試探性研究顯示：經(jīng)TES治療后，7例患者的便秘癥狀得到改善；TES可為慢性便秘治療提供一種新選擇。但現(xiàn)有的研究樣本量較小，研究質(zhì)量等級(jí)低，今后仍需設(shè)計(jì)良好的大樣本研究以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效，并探究可能的治療機(jī)制。
3.經(jīng)皮穴位電刺激（HANS）：
近年出現(xiàn)的HANS是將經(jīng)皮神經(jīng)電刺激與針灸取穴結(jié)合，在針灸穴位上放置皮膚表面電極進(jìn)行電刺激，因該方法具有無創(chuàng)性，已被逐步應(yīng)用于各種胃腸功能和動(dòng)力性疾病的治療。已有研究顯示HANS可改善便秘癥狀。其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)興奮性，改變胃腸激素水平，或修復(fù)受損的Cajal間質(zhì)細(xì)胞和腸神經(jīng)元等相關(guān)。HANS安全、簡便，更適用于家庭個(gè)體化治療。但其長期療效仍需大樣本、多中心研究驗(yàn)證。
4.電針療法：
針灸是一個(gè)通用的定義，它包含手法針灸、電針療法、溫針灸、穴位注射等。近年評(píng)價(jià)針灸治療慢性便秘療效的臨床研究多涉及電針療法。電針療法的療效可能與刺激深度或頻率、穴位、便秘類型，以及聯(lián)合藥物治療等相關(guān)。雖已有研究顯示電針療法可緩解慢性便秘癥狀，但多數(shù)相關(guān)研究樣本量小、質(zhì)量低，故其療效尚需設(shè)計(jì)良好的多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。
綜上所述，隨著對(duì)慢性便秘病理生理學(xué)機(jī)制的深入研究，大量關(guān)于慢性便秘的藥物和非藥物治療的新研究不斷涌現(xiàn)，這為經(jīng)驗(yàn)性治療無效的慢性便秘患者提供了新的療法。
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作者：謝忱 編輯：張澤菁 聯(lián)系微信：dulin666?
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