藥物毒理學(xué)：藥物安全性評價

藥物安全性評價,藥物的基本要求,安全、有效、質(zhì)量可控,藥理學(xué),毒理學(xué),藥物毒理學(xué)的研究領(lǐng)域,發(fā)現(xiàn)和識別藥物 “潛在危害（potential hazard）”的“證據(jù)(evident)”,探討作用原理，為解毒和安全使用提供“理論基礎(chǔ)”,系統(tǒng)的毒性研究，明確安全性范圍。,安全性評價（safety evaluation）和管理法規(guī)（regulation）及措施的制訂。,毒性研究,毒理機制,毒理學(xué)資料,管理和控制,毒性? 毒性反應(yīng)的性質(zhì)與靶器官? 藥理作用的延伸? NOAEL (No Obvious Adverse Effect level)? 毒性是否不可逆或不可控? 毒性反應(yīng)是否可預(yù)測? 有無種屬間的差異？ 有無個體間的差異(基因多態(tài)性)?,藥物毒理學(xué)研究關(guān)注的問題,LO= 先導(dǎo)化合物優(yōu)化 CE=候選藥物評價 CS=候選藥物選擇 FHD=首次用于人 PD=產(chǎn)品決策 Submission=申報,藥物毒理學(xué)在藥物評價中的應(yīng)用,1、藥物的安全性評價一般分三個階段,非臨床前安全性評價（GLP） 臨床試驗安全性評價（GCP） 臨床應(yīng)用安全性評價（ADR）,藥物非臨床安全性評價,非臨床（Non-clinical)安全性評價又稱藥物臨床前(Pre-clinical)安全性研究 用實驗毒理模型（包括整體動物、離體器官或組織、細胞或受體等）研究藥物毒性的性質(zhì)、強度以及其可逆性程度 結(jié)合藥效學(xué)等資料，預(yù)測新藥臨床試驗的安全性。,2、藥物非臨床安全性評價的內(nèi)容,體內(nèi)的靶部位,藥物,急性毒性,長期毒性,全身毒性,局部毒性,刺激性,過敏性,免疫毒性,皮膚刺激、肌肉刺激、血管刺激、眼刺激、直腸刺激、陰道刺激等,ASA PCA,免疫源性,制劑毒性,毒代動力學(xué) Toxicokinetics,Safety pharmacology,general toxicity,Topical toxicity,Systemic toxicity,Single dose toxicity,Repeat dose toxicity,Immuno- toxicity,Genetic toxicity mutagenicity,Reproductive & develomental toxicity,carcinogenicity,Drug dependency,3、藥物非臨床安全性評價的要求,試驗管理應(yīng)遵循GLP 發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng) 找出中毒劑量或無觀察到不良反應(yīng)的劑量水平（NOAEL） 確定毒性靶器官 搞清毒性是否可逆 確定安全范圍,4、藥物非臨床安全性評價的程序,申請I期臨床試驗 單次給藥毒性試驗 ：一般用兩種動物、兩種給藥途徑。不強求精確的LD50，重視毒性反應(yīng)。 重復(fù)給藥毒性試驗：兩種動物，不短于臨床擬用周期 安全性藥理試驗：核心組合 致突變試驗：基因突變、染色體畸變、微核試驗 生殖毒性試驗：致畸敏感期試驗需用兩種動物 致癌試驗：短期試驗 其他毒性試驗,申請II期臨床試驗 重復(fù)給藥毒性試驗：兩種動物，臨床擬用周期的3-4倍 安全性藥理試驗：擴展試驗 生殖毒性試驗：三段試驗（一般生殖、致畸敏感期、圍產(chǎn)期毒性試驗） 致癌試驗：動物終生試驗 其他安全性評價。,5、如何做好藥物非臨床安全性評價,A、緊扣藥品注冊管理辦法(2007年10月1日起施行) ： （ 根據(jù)新藥的類別，提供所要求的對應(yīng)資料。 中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求 化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求 生物制品注冊分類及申報資料要求,B、遵循新藥臨床前毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則 a. 我國CFDA的各種技術(shù)指導(dǎo)原則（ 中藥、天然藥物 化學(xué)藥品 生物技術(shù)藥物（治療用或預(yù)防用，重組多肽或蛋白、單克隆抗體、DNA疫苗、基因治療、體細胞等）,b. ICH 的相關(guān)指南: ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human，人用藥品注冊國際協(xié)調(diào)機構(gòu),www.ich.org,)是美、歐、日三方藥品注冊國際協(xié)調(diào)會議的簡稱 目的是在三方通過協(xié)調(diào)達成藥品注冊程序、文件、標準和法規(guī)的同一化。,c. 國際間藥品主要監(jiān)管、認證機構(gòu)的相關(guān)指南及要求 FDA: Food and Drug Administration of USA ( http:/www.fda.gov/cder/guidance ) EMEA： European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (www.emea.eu.int) Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International （AAALAC ，www.aaalac.org ）,C. 遵循藥品研究監(jiān)督管理辦法貫徹執(zhí)行GLP,GAP: Good Agriculture Practices GLP: Good Laboratory Practices GCP: Good Clinical Practices GMP: Good Manufacture Practices GSP: Good Supply Practices GUP : Good Using Practices,6、藥物非臨床安全性評價的局限性,實驗動物和人對藥物反應(yīng)存在著種屬差異 實驗動物的數(shù)量有限，發(fā)生率低的毒性反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn) 臨床病人可能對某種藥物非常敏感而出現(xiàn)特異性反應(yīng) 實驗所用的動物多是健康的，而臨床病人則可能患有多種疾病 動物毒性試驗中采用大劑量的做法也與臨床相差甚遠，特別是那些毒性低、給藥量很大的藥物，有時會給實驗結(jié)果造成假象,7、中藥非臨床安全性評價,傳統(tǒng)中藥的特點：安全、低毒、不良反應(yīng)少 傳統(tǒng)的中藥毒性研究方法：臨床觀察 現(xiàn)代的中藥臨床前安評研究：“實驗動物點頭”？ 共識： 傳統(tǒng)的名方、傳統(tǒng)的制劑與制法、不含有毒藥材：放心 單體、有效部位：參照“化學(xué)藥” 注射劑：可怕，從嚴 改工藝或劑型：進行“比較試驗”,8、生物技術(shù)藥品非臨床安全性評價,重組蛋白類： 生長因子、細胞因子、激素、 受體、酶類、凝血因子 單克隆抗體類： 嵌合、人源化 基因治療類： 基因轉(zhuǎn)移產(chǎn)品、細胞治療 疫苗類： 普通疫苗、DNA疫苗 組織器官移植產(chǎn)品：自身、異體,生物技術(shù)藥品(biotech product)分類,結(jié)構(gòu)確證不完全性 種屬特異性 多功能性 免疫原性,9、手性藥物非臨床安全評價,消旋體,左旋,理化性質(zhì)：比例、穩(wěn)定性 藥代：體內(nèi)ADME、相互轉(zhuǎn)化？ 藥理活性：相同、不同、比例 毒性：相同、不同、比例,右旋,10、抗體耦聯(lián)藥物非臨床安全評價,抗體耦聯(lián)藥物 (ADC)是將具有靶向性質(zhì)的抗體和強細胞毒性的藥物偶聯(lián)而成的一種抗腫瘤藥。 安全性評價應(yīng)考慮： 細胞毒類小分子藥物全身暴露。與連接子的不穩(wěn)定、ADC 的代謝、不適當?shù)乃幬?抗體比例和偶聯(lián)部位等有關(guān) ADC 介導(dǎo)的非期望的細胞毒性。ADC 與表達同樣抗原的正常組織結(jié)合、ADC 與正常組織有交叉反應(yīng)( 脫靶效應(yīng)) 、非抗原介導(dǎo)的ADC攝取( 如Fc 介導(dǎo)的攝取、胞飲作用) 等因素均可導(dǎo)致這類毒性 免疫原性和/或免疫毒性。,21,11、納米藥物非臨床安全性評價,納米藥物的藥代和毒性與普通制劑不同 納米藥物的藥學(xué)特性對其毒理特性有重要影響，如不同粒徑的納米藥物會影響到體內(nèi)特征，繼而影響其毒性 生物分布研究：組織分布和蓄積性、半衰期、載體藥物結(jié)合物的降解。組織分布發(fā)生改變很可能帶來毒性靶器官的改變 納米藥物載體：生物相容性、安全藥理學(xué)、重復(fù)給藥毒性試驗以及其他安全性試驗等,23,12、藥用新輔料的安全性評價策略,13、干細胞治療的非臨床安全評價,Stem cells,靶部位？,分布？,分泌生物因子？,致癌？,如何分化？,思考題,簡述藥物非臨床安全性評價的要求。 新藥申請臨床試驗應(yīng)呈交哪些毒理學(xué)資料，舉例說明。,期末考試考題型式,名詞解釋 選擇題、填空或判斷題 簡答題、問答題。,

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