藥審要點(diǎn) ｜ 疾病模型動(dòng)物在非臨床安全性評(píng)價(jià)中應(yīng)用的探討

文章來源：CDE官網(wǎng)“電子刊物”：20140618              

疾病模型動(dòng)物在非臨床安全性評(píng)價(jià)中應(yīng)用的探討

寧可永

國家食品藥品監(jiān)督管理總局 藥品審評(píng)中心

    近些年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和藥物研究評(píng)價(jià)水平的提高，當(dāng)前藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)已經(jīng)高度系統(tǒng)化和標(biāo)準(zhǔn)化，業(yè)界和監(jiān)管部門對(duì)相關(guān)問題的認(rèn)識(shí)和研究水平也在逐漸提高。但是，標(biāo)準(zhǔn)毒理學(xué)模型還存在一定的不足之處，有時(shí)需要考慮采用疾病模型進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

1   標(biāo)準(zhǔn)毒理學(xué)模型的不足以及疾病模型的必要性
1.1 理論探討
      眾所周知，藥物通常用于臨床疾病的診斷、預(yù)防和治療。也就是說，大多數(shù)用藥對(duì)象（人體）機(jī)體功能的一個(gè)或多個(gè)方面處于非健康狀態(tài)。但與之形成鮮明對(duì)比的是，藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)中所用的，卻基本都是健康狀態(tài)的動(dòng)物。雖然對(duì)于絕大多數(shù)藥物來說，采用標(biāo)準(zhǔn)毒理學(xué)模型有著試驗(yàn)設(shè)計(jì)難度較小、歷史背景數(shù)據(jù)豐富、對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析較為容易等優(yōu)點(diǎn)，但用健康動(dòng)物的安全性數(shù)據(jù)來預(yù)測復(fù)雜多變病情的患者的安全性，可能會(huì)存在不足。此外，暴露量的變化一定程度可預(yù)測部分毒性的變化，但是在相同暴露量下，不同健康狀態(tài)的機(jī)體的毒性反應(yīng)也可能會(huì)存在較大的差異。這種機(jī)體反應(yīng)性的差異可能是由于健康人和患者的靶器官功能差異、受體系統(tǒng)表達(dá)的差異等因素帶來的。因此，在非臨床研究過程中，能否采用相應(yīng)疾病模型動(dòng)物來評(píng)價(jià)藥物的非臨床安全性，以提高預(yù)測藥物臨床安全性風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性，盡可能降低人體的用藥風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)降低藥物研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)？
     在中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論中，也早有關(guān)于人體疾病狀態(tài)和非疾病狀態(tài)下，對(duì)毒性藥物的安全性擔(dān)憂程度不同的論述。2000多年前的《素問?六元正紀(jì)大論》中記述“有故無殞，亦無殞也”。意思是，用在健康人身上有毒性的藥物，如果用于治療相應(yīng)的疾病，卻可能不會(huì)表現(xiàn)出毒性或毒性降低。如一般來說活血藥可引起流產(chǎn)，但對(duì)于血瘀證孕婦來說，此風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)小得多。
1.2  數(shù)據(jù)支持
      基于正常動(dòng)物的非臨床安全性評(píng)價(jià)所得到的數(shù)據(jù)，往往不能很好地預(yù)測藥物的臨床風(fēng)險(xiǎn)；通過對(duì)非臨床安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的對(duì)比分析，支持這一觀點(diǎn)。Olson等[1]通過多國制藥企業(yè)數(shù)據(jù)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在非臨床安全性試驗(yàn)中，嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物都出現(xiàn)的毒性與臨床的相關(guān)性為71%；僅在非嚙齒動(dòng)物出現(xiàn)的毒性相關(guān)性為63%；僅在嚙齒動(dòng)物出現(xiàn)的相關(guān)性為43%；血液、胃腸、心血管系統(tǒng)的相關(guān)性最好，皮膚、肝膽系統(tǒng)的相關(guān)性最差。推測其原因，除了動(dòng)物和人之間的種屬差異等原因以外，可能還有部分因素是病人都處于不同的病理狀態(tài)，有些身體機(jī)能可能處于非正常狀態(tài)，此時(shí)機(jī)體對(duì)藥物的毒性反應(yīng)可能會(huì)發(fā)生改變，機(jī)體的損傷修復(fù)能力也可能降低。例如某藥物在非臨床安全性試驗(yàn)中僅觀察到具有使肝功能損傷的作用，并且損傷的程度不大，病理組織學(xué)檢查未見明顯異常；但在臨床應(yīng)用時(shí)，如果用于本身肝臟功能受損的病人或者合用具有一定肝毒性的藥物，可能發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的肝臟損傷，出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。
     有學(xué)者比較了疾病模型動(dòng)物和正常動(dòng)物對(duì)同一藥物毒性反應(yīng)的差異。王伽伯等[2]比較了治療肝炎常用中藥大黃（主要含有大黃素和大黃酸等可引起肝損傷的成分）在正常大鼠和CCl4肝損傷模型大鼠的毒性表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)肝損傷模型大鼠對(duì)大黃的耐受性高于正常動(dòng)物。方芳等[3]發(fā)現(xiàn)經(jīng)口給予大黃提取物12周后，CCl4肝損傷模型大鼠肝、腎、脾中的主要毒性成分大黃酸、蘆薈大黃素和大黃素濃度顯著低于正常動(dòng)物，另一方面肝損傷模型動(dòng)物的肝組織將其他蒽醌成分轉(zhuǎn)化代謝為肝腎毒性相對(duì)較大的大黃酸的能力顯著低于正常動(dòng)物肝組織。Jiang等[4]比較了經(jīng)口給予赤芍后，正常大鼠和α-異硫氰酸萘酯(ANIT)誘導(dǎo)的急性膽汁淤積性肝炎模型大鼠體內(nèi)白芍甙和芍藥甙的藥代動(dòng)力學(xué)差異。結(jié)果顯示，白芍甙和芍藥甙在上述兩種動(dòng)物之間的t1/2、AUC0-t、AUC0-∞、Tmax和CLz/F均有明顯差異，并得出大鼠急性肝損傷可以改變藥物體內(nèi)藥代過程的結(jié)論?；谏鲜觯幬锏亩拘苑磻?yīng)和藥代動(dòng)力學(xué)過程在疾病狀態(tài)動(dòng)物或正常動(dòng)物體內(nèi)往往是不同的，進(jìn)一步提示采用疾病模型動(dòng)物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的必要性。

1.3 臨床需要
     臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也需要來自疾病模型動(dòng)物的非臨床數(shù)據(jù)，以支持受試物在病人身上的安全性。首先，大部分臨床試驗(yàn)中采用了先在少量健康志愿者中進(jìn)行耐受性試驗(yàn)探索安全劑量后再逐漸推進(jìn)的保護(hù)性機(jī)制，但是健康人與病人之間存在差異，在臨床試驗(yàn)擴(kuò)展至較大規(guī)模病人之前，缺少了一部分來自疾病狀態(tài)機(jī)體（包括動(dòng)物或人）的藥物安全性信息，使藥物暴露于病人的風(fēng)險(xiǎn)增加。其次，對(duì)于一些特殊適應(yīng)癥，如腫瘤，不管是細(xì)胞毒類還是非細(xì)胞毒類藥物，由于毒性往往較大，從倫理學(xué)角度來講也不應(yīng)采用健康志愿者，考慮已經(jīng)有一定的治療活性預(yù)期，因此常常直接采用患者進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。此時(shí)，如果沒有來自疾病狀態(tài)動(dòng)物的安全性數(shù)據(jù)作為參考，患者直接接受受試物的安全性風(fēng)險(xiǎn)更大。

2   相關(guān)指導(dǎo)原則的考慮
     目前還沒有單獨(dú)的關(guān)于藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)中采用疾病模型動(dòng)物相關(guān)的指導(dǎo)原則。但在一些指導(dǎo)原則中，提及了幾種情況。
     ICH S6[5]中指出：近年來，在研究被認(rèn)為與人類疾病類似的動(dòng)物模型方面的進(jìn)展很快。這些動(dòng)物模型包括誘發(fā)的和自發(fā)的疾病模型、基因剔除和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物。這些模型不僅可對(duì)藥物的藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)和劑量確定提供進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，也有助于安全性的評(píng)價(jià)（如評(píng)價(jià)疾病的不良進(jìn)展）。在某些情況下，可以用動(dòng)物疾病模型替代正常動(dòng)物進(jìn)行安全性試驗(yàn)。雖然在此指導(dǎo)原則中指的是生物技術(shù)藥物，但應(yīng)該具有普遍性的借鑒意義。
     ICH S7B[6]中提到了模擬病理狀況的動(dòng)物模型可用于評(píng)價(jià)藥物的致心律失常作用，但是沒有進(jìn)一步的闡述。
     雖然在ICH S9[7]中未明確采用疾病模型動(dòng)物進(jìn)行抗癌藥非臨床安全性評(píng)價(jià)的必要性，但由于抗癌藥的臨床試驗(yàn)常納入病情進(jìn)展性且致命性的腫瘤患者，并且這些臨床試驗(yàn)中的劑量水平常常接近或者等于不良反應(yīng)劑量水平，往往具有較大的毒性反應(yīng)。為了能更充分地反映受試物在癌癥狀態(tài)體內(nèi)的安全性，在抗癌藥的研發(fā)中，也有部分申請(qǐng)人采用了荷瘤動(dòng)物進(jìn)行非臨床安全性評(píng)價(jià)。

3   采用疾病模型進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的可行性與局限性
     理想的疾病模型動(dòng)物，越接近臨床疾病的發(fā)展規(guī)律越好。近些年來，關(guān)于疾病發(fā)病機(jī)制、有關(guān)基礎(chǔ)研究和疾病模型動(dòng)物方面的研究進(jìn)展很快。這些疾病模型的存在，使得采用疾病模型動(dòng)物進(jìn)行非臨床安全性評(píng)價(jià)成為可能。實(shí)際藥物研發(fā)過程中也有采用荷瘤動(dòng)物進(jìn)行抗腫瘤藥物安全性研究的例子[8]。
     與正常動(dòng)物一樣，疾病模型動(dòng)物與人體之間同樣存在種屬差異。另外，模型因素也會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響。由于疾病模型動(dòng)物發(fā)展的時(shí)間較短，相關(guān)研究相對(duì)薄弱，所以采用疾病模型動(dòng)物進(jìn)行非臨床安全性評(píng)價(jià)時(shí)，存在歷史背景數(shù)據(jù)較少、對(duì)于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的解釋難度較大等困難，因此至關(guān)重要的是收集同期對(duì)照數(shù)據(jù)和基線數(shù)據(jù)以得出更為科學(xué)的結(jié)論。同時(shí)，模型的穩(wěn)定性也同樣會(huì)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響。

4   結(jié)語

     目前國際上尚未提出采用疾病模型動(dòng)物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的明確要求，但為了盡可能準(zhǔn)確地預(yù)測藥物在臨床上的不良反應(yīng)，降低臨床受試者風(fēng)險(xiǎn)和開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)重視疾病模型在安全性研究中的影響。雖然疾病模型動(dòng)物存在一些不足，但仍然是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)毒理學(xué)試驗(yàn)的必要補(bǔ)充。對(duì)于一些高風(fēng)險(xiǎn)品種（如安全窗較窄、毒性反應(yīng)較為嚴(yán)重、毒性程度與劑量相關(guān)性較強(qiáng)、容易產(chǎn)生蓄積等），或用于高危人群或健康因素可能會(huì)影響藥物反應(yīng)性的其他情況，可考慮采用疾病模型動(dòng)物進(jìn)行非臨床安全性評(píng)價(jià)的必要性。

參考文獻(xiàn):
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[3] Fang Fang, Jia-bo Wang, Yan-ling Zhao, et al. A comparative study on the tissue distributions of rhubarb anthraquinones in normal and CCl4-injured rats orally administered rhubarb extract. J Ethnopharmcol. 2011,137(3): 1492-1497
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[6]  ICH. The non-clinical evaluation of the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) by human pharmaceuticals (S7B). 2005
[7]  ICH. Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals (S9). 2009
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