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中草藥相關(guān)肝損傷的研究進展與挑戰(zhàn)

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月19日 18:45

隨著中醫(yī)藥的廣泛應(yīng)用與監(jiān)測手段的日益完善，以中草藥相關(guān)肝損傷（HILI）為主的中草藥不良反應(yīng)報道日漸增多，給中藥新藥的研發(fā)、中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用均帶來重大挑戰(zhàn)。針對這些挑戰(zhàn)，國內(nèi)外專家開展了HILI臨床與基礎(chǔ)研究，取得顯著進步，但也依然存在諸多尚未滿足的需求，需要進一步探索，以更好保障中藥安全用藥，促進中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。本文就HILI的近年部分研究進展與挑戰(zhàn)綜述如下。

1HILI在國內(nèi)外藥物性肝損傷（DILI）指南中受到廣泛重視，可進一步規(guī)范與細(xì)化

DILI是各類藥物及其代謝產(chǎn)物引起的肝損傷，是肝臟生化異常的常見原因之一，也是新藥研發(fā)失敗、上市后警示或撤市的重要原因。而草藥和膳食補充劑（HDS）引起的肝損傷則是DILI中的一類重要病因，近年來在DILI中的構(gòu)成占比上升。我國多中心回顧性隊列研究提示HDS肝損傷病例占比約26.8%，多數(shù)報道在20%～30%。西班牙DILI注冊數(shù)據(jù)顯示：2006年HDS相關(guān)肝損傷占2%，而在2010—2013年升至13%。以年代分層的美國DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（DILIN）數(shù)據(jù)顯示：HDS相關(guān)肝損傷占比在2004—2005年約為7%，至2010—2012年升至19%，2013—2014年增加到20%，呈快速上升趨勢。此外，有報道發(fā)現(xiàn)相比常規(guī)藥物所致肝損傷，HDS肝損傷病例更容易發(fā)生重癥化，預(yù)后轉(zhuǎn)歸更差。因而，HDS肝損傷受到醫(yī)藥學(xué)界、企業(yè)與監(jiān)管部門等多方關(guān)注，相關(guān)診療等意見也以獨立指南或DILI指南中單獨章節(jié)出現(xiàn)并不斷更新（表1）。例如中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會在《中國藥物性肝損傷診治指南（2023年版）》中首次以獨立章節(jié)表述了“HDS導(dǎo)致的DILI”；國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（CIOMS） DILI工作組于2020年發(fā)布的《藥物性肝損傷國際共識》也首次將HDS致肝損傷列為專章；2022年美國肝病學(xué)會（AALSD）發(fā)布了藥物、HDS誘導(dǎo)的肝損傷實踐指南等，圍繞HDS致肝損傷的定義、流行病學(xué)史、風(fēng)險因素、臨床診斷、風(fēng)險管理與治療等多個環(huán)節(jié)，根據(jù)研究進展，形成推薦意見，為HDS肝損傷的診療與防控提供了重要參考依據(jù)。

然而，HILI的相關(guān)名稱與內(nèi)容、管理措施尚有差異與爭議，可進一步規(guī)范統(tǒng)一與細(xì)化分類管理。

1.1 引起HILI的物質(zhì)廣泛，HILI與HDS肝損傷不同名稱容易引起混淆

我國與世界衛(wèi)生組織定義中草藥為已上市的中藥制劑、臨床使用的中藥飲片、中藥配方顆粒、中藥提取物、民間草藥、民族藥，及含中藥的保健品、中藥保健食品等。中草藥不僅來源于植物，也可來源于動物、礦物、真菌、藻類等。而HDS則主要包括：（1）天然草本或植物類補充劑及其制劑；（2）維生素、礦物質(zhì)、氨基酸和蛋白質(zhì)等食品補充劑；（3）含有蛋白同化甾類、能增強體能和健美效果的補充劑。由此可見，中草藥可包含HDS內(nèi)容，根據(jù)我國中草藥使用的廣泛性以及我國國家藥品監(jiān)督管理局與世界衛(wèi)生組織關(guān)于中草藥的定義及其肝損傷的臨床評價指導(dǎo)原則，可采用中草藥與HILI的概念，HDS及其相關(guān)肝損傷可參照HILI的相關(guān)內(nèi)容。

1.2 不同類型中草藥的質(zhì)量控制與毒性評價等差異很大，可進一步分類研究與管理

不同國家與地區(qū)對中草藥安全性評價與管理的差異很大，例如美國藥品監(jiān)督管理局等部門對此基本沒有管理要求，我國不同類型的中草藥如中成藥、保健品或膳食補充劑、中藥飲片在質(zhì)量管理與安全性評價等管理方面也有較大差異。而臨床常有的飲片又有口服湯劑、膏方、外用等不同使用方法，這些差異性給HILI的臨床評價與管理帶來很大挑戰(zhàn)。因而，可參照雷公藤制劑用藥指南，加強特定中藥用于特定疾病的肝毒性研究與指南制訂，建立長期使用中藥膏方的肝毒性等安全性共識，以期提高中草藥肝毒性的精準(zhǔn)管理。

1.3 正確認(rèn)識中草藥的肝毒性，積極開展臨床研究

DILI/HILI在普通人群的發(fā)生率受到研究方法、研究人群、診斷標(biāo)準(zhǔn)等影響，目前很難確認(rèn)其真實發(fā)生率，即或各指南中采用HILI“占比”，數(shù)據(jù)差異也是很大。因此，既不可認(rèn)為中草藥“天然、無毒副作用”；也不可臆斷與夸大其毒副作用，而是基于中草藥與其他藥物一樣具備有效性與有害性的雙重特性，積極開展包括肝損傷的中草藥安全性臨床調(diào)查，尤其是長期隊列隨訪研究。

2HILI的毒理機制研究取得進展，但其復(fù)雜綜合機制尚需進一步明確

HILI毒理機制大致與DILI相似，亦可分為直接型（也稱固有型）、特異質(zhì)型和間接型等三種肝毒性機制類型，其相關(guān)機制研究近年來取得了長足進步，常見導(dǎo)致肝損傷的中草藥毒性成分和毒理機制見表2。

固有型肝毒性是指藥物及其代謝物對肝臟的固有毒性作用，研究發(fā)現(xiàn)中藥馬兜鈴中的馬兜鈴酸、雷公藤中的雷公藤甲素、千里光中的吡咯里西啶生物堿等均為肝毒性成分，可導(dǎo)致劑量依賴性、可重復(fù)性及可預(yù)測的固有型肝損傷。其機制在于這些中草藥毒性物質(zhì)及代謝物引起肝細(xì)胞核DNA損傷，線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激，或影響膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白、引起膽汁淤積等。如馬兜鈴酸Ⅰ和Ⅱ可通過硝基還原代謝活化為內(nèi)酰胺、形成DNA附加物而發(fā)揮毒性。雷公藤甲素可引起肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或線粒體的氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡或壞死。血管損傷表現(xiàn)的HILI也存在固有型肝毒性機制，如含吡咯生物堿的菊三七等可導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征，其機制在于吡咯生物堿經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶的作用，轉(zhuǎn)化為脫氫吡咯生物堿和脫氫倒千里光裂堿，與血液中蛋白結(jié)合形成吡咯蛋白加合物，該加合物進一步與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中的F-肌動蛋白共價結(jié)合，引起肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的壞死、脫落。

特異質(zhì)型肝毒性是指由于個體差異而產(chǎn)生特異的藥物代謝物或免疫反應(yīng)而引起的肝損傷，其機制與藥物代謝酶、肝膽膜轉(zhuǎn)運蛋白和人白細(xì)胞抗原（HLA）等基因多態(tài)性有關(guān)。藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運蛋白基因多態(tài)性可使原本極小固有毒性藥物及代謝物、膽汁酸等物質(zhì)在肝臟中蓄積，進而引起肝細(xì)胞損傷；宿主HLA多態(tài)性與藥物誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答有關(guān)，例如何首烏誘發(fā)特異質(zhì)肝損傷的易感基因為HLA-B*35∶01。

近年提出的間接型肝毒性是指繼發(fā)于藥物生物學(xué)效應(yīng)的肝毒性，與基礎(chǔ)疾病、病證狀態(tài)、飲酒、環(huán)境因素等有關(guān)。例如治療腫瘤的免疫檢查點抑制劑可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能釋放白細(xì)胞介素等炎性因子從而引起肝損傷，減肥藥可影響脂肪代謝而導(dǎo)致脂肪肝性肝炎等。中草藥在體內(nèi)代謝后，可能作為半抗原誘導(dǎo)機體免疫，或通過影響肝臟的免疫或代謝功能，導(dǎo)致肝毒性。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤中成分雷公藤甲素、紅素、雷酚萜H等，可激活肝巨噬細(xì)胞、分泌炎性細(xì)胞因子，而引起肝細(xì)胞損傷，說明雷公藤除了直接固有型，也有間接型的肝毒性機制。淫羊藿可通過炎癥小體NLRP3（NOD樣受體蛋白3）的異常激活間接引起肝損傷；補骨脂可通過升高去甲腎上腺素水平，從而導(dǎo)致脂肪酸代謝紊亂，引起肝損傷。

然而，中草藥的組成成分復(fù)雜，且受到炮制加工與體內(nèi)代謝等過程的影響，其肝損傷成分有時并非單一物質(zhì)，也與其他成分或藥物相互作用、機體的病理生理狀態(tài)或中醫(yī)證型等密切相關(guān)，因而HILI的物質(zhì)基礎(chǔ)與毒理機制均有許多有待探討的地方。

2.1 多維度闡明中草藥的肝毒性物質(zhì)基礎(chǔ)

至少需從3個方面探討中草藥的毒性物質(zhì)：（1）原有毒性成分，包括中草藥所含有的天然毒性物質(zhì)如馬兜鈴酸Ⅰ和Ⅱ，進入體內(nèi)分解代謝后毒性物質(zhì)，如吡咯里西啶類生物堿在CYP450酶的作用下轉(zhuǎn)化為脫氫吡咯，與蛋白質(zhì)形成加和物而誘導(dǎo)肝損傷。（2）炮制過程中產(chǎn)生的毒性物質(zhì)，如朱砂宜采用水飛法炮制，若采用火鍛法，其所含硫化汞會析出汞離子而增加毒性。（3）藥物相互作用引發(fā)的毒性。中草藥與其他中草藥或西藥相互作用可導(dǎo)致藥物體內(nèi)過程改變，使原本安全劑量無毒的成分產(chǎn)生毒性，或產(chǎn)生新的毒性物質(zhì)，例如含金屬離子中藥（滑石粉、代赭石、磁石等）與喹諾酮類抗生素聯(lián)用會抑制其肝藥酶的代謝，使血藥濃度升高，增加藥物的不良反應(yīng)。中藥多有毒效相關(guān)，如雷公藤甲素即是效應(yīng)成分，也是毒性物質(zhì)，“成分—毒/效—靶標(biāo)”相結(jié)合可能是闡明中藥在復(fù)雜應(yīng)用場景下的毒性成分的重要方法。

2.2 多途徑發(fā)現(xiàn)中草藥的毒性機制

常見的研究多從肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞等藥物損傷的靶細(xì)胞探討HILI機制，中藥多有免疫調(diào)節(jié)的作用，免疫調(diào)節(jié)是HILI間接性肝損傷的重要機制。此外，腸道微生態(tài)也是HILI的重要途徑之一，例如抗生素清除腸道菌群可以加重雷公藤甲素的肝損傷效應(yīng)。中醫(yī)強調(diào)辨證論治，近年中藥“病證毒理學(xué)”的概念被提出，即重視中醫(yī)證型的影響，以“擬臨床”的病證模型為評價載體，研究“有毒”中藥在正常狀態(tài)和不同病證狀態(tài)下的體內(nèi)過程和命運、毒效應(yīng)答差異和規(guī)律、毒效轉(zhuǎn)化關(guān)系和機制等，已用于何首烏、補骨脂和淫羊藿等中藥肝毒性客觀評價，對于探究HILI的證候相關(guān)機制有積極意義。

3RUCAM仍是HILI的常用臨床診斷方法，適合HILI的診斷方法有待進一步完善

HILI是DILI中的病因分類診斷，可遵循“肝損傷→DILI→HILI”的診斷思路。首先通過收集臨床風(fēng)險信號包括癥狀及體征、血清肝功能變化、肝臟影像等，判斷患者是否存在肝損傷；其次明確用藥史，排除其他肝損傷原因，包括病毒性肝炎、遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病等，RUCAM診斷為DILI；最后再明確中藥用藥史，并排除西藥等因素后診斷為HILI。HILI的臨床分型、分期、分級與DILI基本相同。近年提出HILI的因果關(guān)系評價證據(jù)整合鏈診斷方法已被2018年《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》、2020年《CIOMS藥物性肝損傷國際共識》采用，其強調(diào)排除肝損西藥的聯(lián)合應(yīng)用、可疑中草藥的溯源，并將HILI因果關(guān)系評估分為3個層級：肝損傷與藥物的關(guān)系；肝損傷與中草藥的關(guān)系；肝損傷與某種中草藥的關(guān)系，將評估結(jié)果分為排除、可疑、可能、很可能、肯定等5個等級，使得HILI因果關(guān)系評價更為客觀嚴(yán)謹(jǐn)。DILI診斷是肝病領(lǐng)域最有挑戰(zhàn)性的問題，作為DILI的主要病因之一，HILI診斷則更具困難與爭議，尚需進一步開展以下3個方面的研究。

3.1 優(yōu)化適合HILI的因果關(guān)系評價方法

RUCAM量表仍然是DILI/HILI的主要因果評價方法，除了其用于DILI的一般局限性，如不適用評估固有型和血管損傷型DILI，應(yīng)用于HILI診斷中尚有特殊困難性：（1）對潛在肝毒性中草藥的認(rèn)識局限。中草藥的成分復(fù)雜，且受產(chǎn)地、生產(chǎn)過程、配伍使用等影響，復(fù)雜應(yīng)用場景下的致肝損傷中草藥成分或代謝物等均需進一步研究。（2）中藥-西藥等聯(lián)合應(yīng)用時病因判斷困難。有研究發(fā)現(xiàn)，是否排除聯(lián)合用藥中的可疑西藥，HILI在DILI中的構(gòu)成比相差一倍之多。（3）可疑中草藥信息資料缺失或不全，溯源困難，有的患者無意隱瞞了用藥史，有的雖然反映用過中草藥，但是無法提供處方信息或服用的藥物等。RUCAM的改良電子化版本（RECAM）較之舊版有改進，減少了主觀差異，提高了RECAM的可靠性與重復(fù)性。但多用于單一藥物DILI評價，并缺乏外部驗證，對于HILI尚無評價應(yīng)用。藥物再激發(fā)事件是評價HILI因果關(guān)聯(lián)性的重要證據(jù)，但倫理所限，不可有意為之，而且再激發(fā)反應(yīng)陰性也不能排除藥源性肝損傷。筆者觀察到，部分慢性HILI患者有反復(fù)的肝損傷發(fā)作，但每次所用中藥并不完全一致，這些不同中藥是否因為有相同或相似的成分而導(dǎo)致再激發(fā)也是需要探討的問題。證據(jù)整合鏈方法對于因果關(guān)系判斷和HILI診斷較為理想，但是中藥溯源困難，基源鑒定、排除偽品、檢測中藥特征代謝物或特異生物標(biāo)志物等均十分困難，難以作出“肯定”的診斷。因此，尚需改進HILI的規(guī)范化報告與因果評價等方法。

3.2 積極開展肝組織學(xué)活檢，提高診斷效能

DILI缺乏特征性肝組織病理特征，肝活檢病理未納入DILI因果關(guān)系評分中。但是，肝活檢對于HILI診斷有重要價值：（1）肝活檢可鑒別診斷肝損傷，提高DILI因果關(guān)系判定的可靠性。有觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過肝活檢，68%患者改變因果評價，38%的患者從“不確定”變?yōu)椤按_定”。HILI多有肝功能指標(biāo)達不到DILI的閾值，病程也不甚清楚，通過肝活檢則可協(xié)助判定是否為HILI及其急慢性病期與類型等。（2）部分HILI具有特征性病理改變。例如，肝組織的鐵沉積較為明顯，千里光、土三七、黃藥子等含吡咯里西啶的中藥導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞，可見肝竇擴張充血、肝小靜脈管壁增厚等變化。

3.3 積極開展診斷生物標(biāo)志物研究

生物標(biāo)志簡便易行，是HILI診斷研究的重要發(fā)展方向。有研究表明，吡咯里西啶生物堿的代謝物——吡咯蛋白加合物可用于菊三七等HILI的診斷。此外，與DILI可能有關(guān)的生物標(biāo)志物有：細(xì)胞角蛋白18、高遷移率族蛋白B1、微小核糖核酸122、谷氨酸脫氫酶、腎損傷分子1以及集落刺激因子1等，這些標(biāo)志物與HILI的關(guān)系如何尚需結(jié)合現(xiàn)代組學(xué)、人工智能等技術(shù)進一步研究。

4HILI的風(fēng)險防控與臨床防治需重視的問題

4.1 主要風(fēng)險因素

HILI既有藥物自身相關(guān)的固有風(fēng)險，也包括環(huán)境污染等非藥源性因素，以及不合理使用等人為因素，防控時需針對不同風(fēng)險因素采取相應(yīng)措施。

4.1.1 中草藥質(zhì)量

HILI藥物因素包括藥源性和非藥源性。藥源性因素包括部分中草藥本身含有肝毒性物質(zhì)，雷公藤（雷公藤甲素）、菊三七（吡咯烷類生物堿）、黃藥子（薯蕷皂苷及毒皂苷、呋喃去甲基二萜類化合物）、千里光（吡咯里西啶類生物堿）等。而產(chǎn)地、炮制等對中藥成分有一定影響，如何首烏未經(jīng)炮制時毒性較大，而傳統(tǒng)“九蒸九曬”后的制何首烏則肝毒性降低。非藥源性因素主要有質(zhì)量缺陷與污染等。

4.1.2 組方配伍及其藥物相互作用

中藥多配伍使用，以期“減毒增效”，而不合適的組合則可使增加毒性，中藥處方需注意“相惡”“相反”的方劑配伍禁忌，尤其是“十八反”“十九畏”等配伍禁忌。在我國與世界許多其他地方，中草藥常常與西藥聯(lián)合使用，部分中草藥藥食兩用，與保健品、膳食補充劑等配合使用。這些中藥-西藥之間、中藥-保健品之間的相互作用非常復(fù)雜，可改變藥用成分的吸收、分布、代謝和排泄，而引起藥代動力學(xué)變化，導(dǎo)致肝腎毒性等不良反應(yīng)。

4.1.3 不合理用藥

不合理用藥主要有超適應(yīng)證、超劑量、重復(fù)用藥、超療程等。中草藥的適應(yīng)證主要是中醫(yī)證候，處方用藥需“方證相對”。中成藥包括中藥注射劑等多有疾病兼證候的適應(yīng)證，超出特定疾病或證候適應(yīng)證是目前國家藥品監(jiān)督管理局通報的不良反應(yīng)的常見原因。中成藥與中草藥飲片、中成藥與中成藥間重復(fù)用藥可導(dǎo)致單味藥劑量增加，從而增加HILI發(fā)生的風(fēng)險。如補骨脂肝損傷的因素包括日服劑量大、服用生補骨脂、補骨脂原粉入藥等。在不良反應(yīng)風(fēng)險信號評估中，日服補骨脂量>4 g和2～4 g致肝損傷不良反應(yīng)的構(gòu)成比分別為<2 g制劑的4.74和2.61倍。此外，長期連續(xù)服用個別品種中草藥，如何首烏及其成方制劑亦可增加HILI的發(fā)生概率。如《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》所言：“久而增氣，物化之由；氣增而久，夭之由也”。

4.1.4 機體因素

易感因素、機體免疫狀態(tài)異常等是特異質(zhì)型肝損傷的重要風(fēng)險因素，存在明顯的個體差異。HLA基因可能通過細(xì)胞色素P450（CYP）系統(tǒng)等引起生物活化途徑的多態(tài)性。研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*35∶01等位基因與中國人群攝入何首烏引起的肝損傷有關(guān)，也與美國白種人群服用綠茶提取物引起的肝損傷有關(guān)。特殊人群，如老年人、兒童、妊娠期、哺乳期等因處于特殊病理生理狀態(tài)，有增加肝損傷的風(fēng)險，如仙靈骨葆用于40歲以上患者易發(fā)生DILI。有基礎(chǔ)疾病的人群易發(fā)生HILI，美國DILIN研究表明，10%的DILI患者預(yù)先存在基礎(chǔ)肝病。筆者收集2014—2020年雷公藤致肝損傷的病例觀察發(fā)現(xiàn)，年齡、飲酒、合并基礎(chǔ)疾病高血壓、肝膽疾病均是雷公藤誘發(fā)HILI的重要因素。

4.2 加強臨床防治4.2.1 風(fēng)險評估與防范

規(guī)范中藥材、飲片及輔料的來源和質(zhì)量，對中藥藥源性肝損傷相關(guān)風(fēng)險物質(zhì)進行含量限定是風(fēng)險防范的首要措施。不違反中藥配伍禁忌、避免超適應(yīng)證、超劑量、超療程等不合理使用中草藥、盡量減少不必要的聯(lián)合用藥（包括保健品與膳食補充劑），是避免中草藥毒副作用的重要防范措施。在服用潛在肝損傷風(fēng)險藥物時，應(yīng)考察機體免疫、遺傳、基礎(chǔ)疾病和特殊人群（如高齡、兒童、妊娠婦女）等因素對HILI的影響。對于長期服用中藥的患者，需要至少每3個月檢測1次血清肝功能。有基礎(chǔ)疾病患者，檢測時間需縮短，建議1周～1個月復(fù)查肝功能。

4.2.2 治療與隨訪

服用中草藥發(fā)生肝功能異常時，需判斷HILI的程度、類型、病程等，以決定是否停藥并開展治療。及時停用可疑中草藥是HILI治療的首要原則。對于中度及以上的HILI患者，可根據(jù)臨床分型與程度進行治療，具體治療與隨訪見本期專家論壇文章《中草藥相關(guān)肝損傷的管理與治療》。但是對于輕度肝功能異?；颊咝枧懦欠駷樗幬锏倪m應(yīng)性反應(yīng)，并根據(jù)治療目的風(fēng)險獲益評估，以決定是否停藥。有肝病基礎(chǔ)疾病、伴有肝衰竭或失代償肝硬化的HILI是治療難點。

4.2.3 藥監(jiān)管理及健康教育

針對中藥及膳食補充劑上市前和上市后的特點及要求，分別制訂其風(fēng)險控制措施，包括密切觀察、調(diào)整治療方案或停藥、臨床試驗中止、修改說明書、限制流通和使用、藥品撤市等，以實現(xiàn)中藥安全性風(fēng)險全生命周期監(jiān)測與管控。另外，還需加強安全用藥的公眾健康教育，客觀認(rèn)識中藥及膳食補充劑的肝毒性及不良反應(yīng)。