Nature:突破性的新型減肥藥比目前的治療方法更有效

諸平

Associate Professor Christoffer Clemmensen from the University of Copenhagen has developed a new type of weight-loss drug that uses the hormone GLP-1 to deliver neuroplasticity-modulating molecules to specific brain areas, significantly enhancing weight loss in mice. This innovative approach could offer a potent alternative to current treatments with fewer side effects and is now moving towards clinical trials.

據(jù)丹麥哥本哈根大學衛(wèi)生和醫(yī)學學院（University Of Copenhagen-The Faculty Of Health And Medical Sciences, Copenhagen, Denmark）2024年5月19日提供的消息，超越傳統(tǒng)減肥藥:突破性的新型減肥藥比目前的治療方法更有效（Beyond Traditional Diet Pills: Groundbreaking New Weight Loss Drug Is More Effective Than Current Treatments）。哥本哈根大學的克里斯托弗·克萊門森（Christoffer Clemmensen）副教授開發(fā)了一種新型減肥藥，它使用激素GLP-1將神經(jīng)可塑性調節(jié)分子傳遞到特定的大腦區(qū)域，顯著提高了老鼠的減肥效果。這種創(chuàng)新的方法可能為目前的治療提供一種副作用更少的有效替代方法，目前正在進行臨床試驗。相關研究結果于2024年5月15日已經(jīng)在《自然》（Nature）雜志網(wǎng)站發(fā)表——Jonas Petersen, Mette Q. Ludwig, Vaida Juozaityte, Pablo Ranea-Robles, Charlotte Svendsen, Eunsang Hwang, Amalie W. Kristensen, Nicole Fadahunsi, Jens Lund, Alberte W. Breum, Cecilie V. Mathiesen, Luisa Sachs, Roger Moreno-Justicia, Rebecca Rohlfs, James C. Ford, Jonathan D. Douros, Brian Finan, Bryan Portillo, Kyle Grose, Jacob E. Petersen, Mette Trauelsen, Annette Feuchtinger, Richard D. DiMarchi, Thue W. Schwartz, Atul S. Deshmukh, Morten B. Thomsen, Kristi A. Kohlmeier, Kevin W. Williams, Tune H. Pers, Bente Fr?lund, Kristian Str?mgaard, Anders B. Klein, Christoffer Clemmensen. GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment. Nature, 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-07419-8. Published: 15 May 2024. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07419-8

參與此項研究的除了來自丹麥哥本哈根大學的研究人員之外，還有來自美國達拉斯的德克薩斯大學西南醫(yī)學中心（University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas, TX, USA）、美國印第安納波利斯的諾和諾德研究中心（Novo Nordisk Research Center Indianapolis, Indianapolis, IN, USA）、美國印第安納大學（Indiana University, Bloomington, IN, USA）、德國亥姆霍茲慕尼黑的核心設施病理學及組織分析（Core Facility Pathology & Tissue Analytics, Helmholtz Munich, Neuherberg, Germany）的研究人員。

此項革命性研究介紹了一種新的肥胖治療方法，它在老鼠身上的減肥效果超過了目前的藥物。這種方法是將分子直接輸送到大腦的食欲控制中心，從而影響神經(jīng)的可塑性。一種新的減肥藥利用激素GLP-1靶向控制食欲的大腦區(qū)域，與現(xiàn)有藥物相比，可能減少副作用并提高療效，人體試驗正在進行中。

“我認為今天標注的藥物是第一代減肥藥?，F(xiàn)在我們已經(jīng)開發(fā)出一種新型減肥藥，它可以影響大腦的可塑性，而且似乎非常有效?！鄙鲜鲅芯空撐牡耐ㄓ嵶髡?、哥本哈根大學諾和諾德基金會基礎代謝研究中心（Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research at the University of Copenhagen）的副教授兼組長克里斯托弗·克萊門森說。

在這項研究中，克里斯托弗·克萊門森和他的同事展示了減肥激素GLP-1的新用途。GLP-1可以作為“特洛伊木馬”（‘Trojan Horse’），將一種特定的分子偷運到老鼠的大腦中，在那里它成功地影響了大腦的可塑性并導致體重減輕。

克里斯托弗·克萊門森解釋說：“GLP-1與這些分子結合的效果非常強。在某些情況下，這些小鼠的體重減輕量是僅用GLP-1治療的小鼠的兩倍?！?/p>

這意味著未來的患者可以用更低的劑量達到同樣的效果。此外，對于那些對現(xiàn)有減肥藥反應不佳的人來說，這種新藥可能是一種選擇。

克里斯托弗·克萊門森說：“我們在老鼠身上的研究顯示，與目前市場上可用的減肥藥治療的患者所經(jīng)歷的副作用相似，包括惡心。但由于這種藥物非常有效，我們也許能夠降低劑量，從而在未來減輕一些副作用，盡管我們?nèi)匀徊恢廊祟悓@種藥物的反應?！?/p>

這種新型減肥藥的測試仍處于所謂的臨床前階段，即基于細胞和實驗動物的研究。下一步是人體臨床試驗。

克里斯托弗·克萊門森強調說：“我們已經(jīng)知道基于GLP-1的藥物可以導致體重減輕。我們附著在GLP-1上的分子會影響所謂的谷氨酸神經(jīng)遞質系統(tǒng)（glutamatergic neurotransmitter system），事實上，其他對人類參與者的研究表明，這種化合物家族具有顯著的減肥潛力。有趣的是，當我們將這兩種化合物結合成一種藥物時，我們得到的效果。”

這種藥物必須經(jīng)過三個階段的人體臨床試驗。根據(jù)克里斯托弗·克萊門森的說法，這種藥物可能需要8年的時間才能上市。

大腦為過度的體重辯護（The brain defends excessive body weight）

克里斯托弗·克萊門森和他的同事對用于治療慢性抑郁癥（chronic depression）和阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease）的分子產(chǎn)生了興趣。這些分子阻斷了一種叫做NMDA受體的受體蛋白，這種受體在大腦連接的長期變化中起著關鍵作用，在學習和記憶領域受到了科學的關注。針對這些受體的藥物將加強和/或削弱特定的神經(jīng)連接。

克里斯托弗·克萊門森解釋說：“這個分子家族可以對大腦產(chǎn)生永久性的影響。研究表明，即使是相對較少量的治療也會導致腦部病變的持續(xù)變化。在我們的工作中，我們也看到了神經(jīng)可塑性的分子特征，但在這種情況下，是在減肥的背景下。”

人體已經(jīng)進化到可以保護一定的體重和脂肪量。從進化的角度來看，這可能是我們的優(yōu)勢，因為這意味著我們能夠在食物短缺的時期生存下來。今天，在世界大部分地區(qū)，糧食短缺已經(jīng)不是問題，越來越多的人患有肥胖癥。

“如今，全球有超過10億人的體重指數(shù)（BMI）達到或超過30。這使得開發(fā)治療這種疾病的藥物變得越來越重要，這些藥物可以幫助生物體維持較低的體重。減肥這個話題就是我們投入大量精力研究的，”克里斯托弗·克萊門森說。

特洛伊木馬將神經(jīng)可塑性的小分子調節(jié)劑偷運到食欲調節(jié)神經(jīng)元中（A Trojan Horse smuggles small molecule modulators of neuroplasticity into appetite-regulating neurons）

我們知道，基于腸道激素GLP-1（intestinal hormone GLP-1）的藥物有效地靶向大腦中對減肥至關重要的部分，即食欲控制中心（appetite control center）。

克里斯托弗·克萊門森研究小組的博士后、上述研究論文的第一作者，也是合成這些分子的化學家喬納斯·彼得森（Jonas Petersen）說：“在細胞水平上,這種新藥的驚人之處在于它結合了GLP-1和阻斷NMDA受體的分子。它利用GLP-1作為特洛伊木馬，將這些小分子專門走私到影響食欲控制的神經(jīng)元中。如果沒有GLP-1，靶向NMDA受體的分子將影響整個大腦，因此是非特異性的?！狈翘禺愋运幬锿ǔＥc嚴重的副作用有關，這在以前治療不同神經(jīng)生物學疾病的藥物中已經(jīng)看到。

克里斯托弗·克萊門森說: “許多腦部疾病很難治療，因為藥物需要穿過所謂的血腦屏障(blood-brain barrier)。像多肽類(peptides)和蛋白質(proteins)這樣的大分子通常很難進入大腦，而許多小分子則可以無限制地進入整個大腦。我們已經(jīng)利用GLP-1肽（GLP-1 peptide）對大腦食欲控制中心的特異性通路，將這些非特異性物質中的一種僅輸送到該區(qū)域。”克里斯托弗·克萊門森補充道:“在這項研究中，我們關注的是肥胖和減肥，但事實上，這是一種將藥物輸送到大腦特定部位的全新方法。所以，我希望我們的研究可以為治療神經(jīng)退行性疾病或精神疾病等全新類型的藥物鋪平道路?！?/p>

克里斯托弗·克萊門森和博士后喬納斯·彼得森以及哥本哈根大學的一位前科學家安德斯·克萊因(Anders Klein)共同創(chuàng)立了生物技術公司奧希亞藥業(yè)公司（Ousia Pharma | Danish biotech start-up），這是哥本哈根大學的一家衍生公司。該公司正在繼續(xù)發(fā)展這項研究中提出的治療嚴重肥胖的醫(yī)學概念。

這項工作得到了倫德貝克基金會獎學金(Lundbeck Foundation fellowship R238-2016-2859)、生物創(chuàng)新研究所(BioInnovation Institute grant number NNF20OC0063538)、諾和諾德基金會(Novo Nordisk Foundation grant numbers NNF17OC0026114, NNF22OC0073778, NNF19SA0059305, NNF18OC0032728, NNF14CC0001, NNF18CC0034900 and NNF23SA0084103)、韓國國家研究基金會(National Research Foundation of Korea, NRF 2021R1A6A3A14044733)以及美國國立衛(wèi)生研究院（NIH grants R01 DK119169和DK119130-5830)的資助。

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Abstract

The N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor is a glutamate-activated cation channel that is critical to many processes in the brain. Genome-wide association studies suggest that glutamatergic neurotransmission and NMDA receptor-mediated synaptic plasticity are important for body weight homeostasis1. Here we report the engineering and preclinical development of a bimodal molecule that integrates NMDA receptor antagonism with glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonism to effectively reverse obesity, hyperglycaemia and dyslipidaemia in rodent models of metabolic disease. GLP-1-directed delivery of the NMDA receptor antagonist MK-801 affects neuroplasticity in the hypothalamus and brainstem. Importantly, targeting of MK-801 to GLP-1 receptor-expressing brain regions circumvents adverse physiological and behavioural effects associated with MK-801 monotherapy. In summary, our approach demonstrates the feasibility of using peptide-mediated targeting to achieve cell-specific ionotropic receptor modulation and highlights the therapeutic potential of unimolecular mixed GLP-1 receptor agonism and NMDA receptor antagonism for safe and effective obesity treatment.

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