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維生素 D 與成年人骨骼健康應用指南：維生素 D 與骨骼健康

來源：泰然健康網時間：2024年11月25日 01:19

前言

人們對維生素 D 的重要性產生了越來越大的興趣。維生素 D 不僅在維護骨骼健康中起作用，而且在非骨骼疾病中起潛在作用，如自體免疫疾病、癌癥、心理健康問題和心血管疾病等。雖然目前還沒有對維生素 D 缺乏癥（Vitamin D deficiency）的標準達成共識，但維生素 D 缺乏癥在中國很常見，特別是在老年人中。由于意識到維生素 D 缺乏可能會使骨質疏松癥進展、跌倒和骨折，導致檢測血清 25- 羥維生素 D（25OHD）的需求日益增加；同時，由于缺乏 25OHD 檢查的適應癥、結果解釋、以及維生素 D 缺乏癥治療的全國性指南，導致了醫(yī)生和病人產生了混淆觀點，并且，國外也出現了一些不同標準和實踐方案。

鑒于此，中國老年學學會骨質疏松委員會組織相關人員制定了《維生素 D 與成年人骨骼健康應用指南》。該指南適用于成年人骨骼疾病，或有骨病風險患者的維生素 D 缺乏癥管理，但不針對兒童期、妊娠期、以及患有嚴重或終末期慢性腎臟?。?～5 期）的人群。

該指南由國內相關領域的專家共同合作完成。主要證據來源于美國醫(yī)學研究院（ Institute of Medicine（IOM），Washington，DC，USA）報告、內分泌學會（Endocrine Society，Washington，D.C.，USA）指南，英國骨質疏松學會（National Osteoporosis Society，Bath，England）指南，以及國內相關文獻。本學會得到英國骨質疏松學會的許可，參考英國指南制定中國人群維生素 D 相關指導意見。需特別強調：在沒有確鑿證據，特別是國內相關研究還亟須深入的情況下，專家們借鑒國外資料，并基于個人觀點和經驗而達成共識。

可以預料，隨著更多研究的深入，本指南將在未來重新審定。同時，該臨床指南旨在指導成年人骨骼健康管理，而不是為了影響公共衛(wèi)生政策。關于中國營養(yǎng)學會 2013 版《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量（DRIs）》，已經頒布。本指南同時也附錄了相關學會的維生素 D 膳食營養(yǎng)參考值。

術語和縮寫

表 1 為術語和縮寫

轉換系數：10 μg（微克）維生素 D = 400 IU 維生素 D ；2.5 nmol/L 血清 25OHD = 1 ng/mL 血清 25OHD

主要建議

1. 建議中國健康執(zhí)業(yè)人員與美國醫(yī)學研究院、英國骨質疏松學會和澳大利亞骨礦學會等同道持相同觀點：

（1）血清 25OHD < 30 nmol/L（2.5 nmol/L = 1 ng/mL），為維生素 D 缺乏（Vitamin D deficiency）；

（2）血清 25OHD 30～49.9 nmol/L，在一些人群中為維生素 D 不足（Vitamin D inadequacy or insufficiency）；

（3）血清 25OHD ≥ 50 nmol/L，在幾乎所有人群中為維生素 D 充足。

需說明：由于在臨床中對于普通個體的維生素 D 實際需求量并不清楚，為了保證個體的維生素 D 狀況足夠或潛在益處，醫(yī)生也可建議使個體的維生素 D 達「適宜」狀態(tài)，血清 25OHD 可能需 50～75 nmol/L 或更高。

2.檢測血清 25OHD 是評價維生素 D 狀態(tài)的最好方法。當有臨床證據懷疑患者有維生素 D 缺乏癥時，就應該進行 25OHD 檢測。血鈣、甲狀旁腺素和堿性磷酸酶異常時，通常在維生素 D 缺乏癥的后期才表現出來。

3.推薦進行血清 25OHD 檢測的對象：

（1）通過維生素 D 治療可能改善病情的骨病患者；

（2）在特殊治療之前，需矯正維生素 D 缺乏的骨病患者；

（3）由于維生素 D 缺乏導致肌肉骨骼癥狀的患者。

4.骨質疏松癥或脆性骨折患者，可能在同時補充維生素 D 和口服抗骨吸收藥物治療，對其進行常規(guī)維生素 D 檢測可能沒有必要。

5.根據血清 25OHD 值，結合臨床高危因素，決定個體是否需維生素 D 治療?？诜S生素 D3 是維生素 D 缺乏癥的首選治療方法。

6.維生素 D 缺乏癥治療，應該根據患者特征、病情狀況，同時結合維生素 D 制劑和劑型、維生素 D 檢測、以及季節(jié)等因素，綜合考慮治療方案。

7.當需要快速矯正維生素 D 缺乏，如患者有疾病癥狀、或準備開始高效抗吸收藥物治療（唑來膦酸 Zoledronate 或狄諾塞麥 Denosumab），推薦的治療方案是在固定負荷劑量的基礎上，隨后規(guī)則維持治療。

（1）負荷量方案：維生素 D 總量 30 萬 IU；可以每周分開給予，或在 6～10 周內每日給予。

（2）維持治療方案：維生素 D 劑量 800～2000 IU/ 日（偶爾可達到 4000 IU/ 日）；每天給予，或較高劑量間歇給予。

8.當維生素 D 缺乏的矯正非緊迫時，或當補充維生素 D 同時口服抗骨吸收藥物，或許可以進行維持治療方案，而無需使用負荷劑量。

9.維生素 D 負荷量補足后 1 個月，或開始維生素 D 補充后，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥顯露，此時需檢測校正血清鈣。

10.—般不需常規(guī)監(jiān)測血清 25OHD，但某些情況需進行維生素 D 檢測，包括患者有維生素 D 缺乏癥狀、吸收不良、懷疑用藥效果不佳等。

11.皮膚日光曝露是人類天然預備的最有效維生素 D 來源；日光照射皮膚合成維生素 D 量受多因素影響，如曝露時間、曝露時間長短和面積、季節(jié)、緯度、年齡、性別、皮膚顏色等。

12.如果個體很少曝露日光，應該從食物和添加劑中獲得足量維生素 D，進行維生素 D 添加補充。65 歲及以上老年人的維生素 D 推薦攝入量為 600 IU/ 日；維生素 D 缺乏癥高危人群可能需更高劑量。

維生素 D 在骨骼健康中的作用

維生素 D 對肌肉骨骼健康至關重要，因為它促進腸道鈣磷吸收，并在肌肉功能中起重要作用。維生素 D 缺乏癥的主要表現在成人為軟骨病，在兒童為佝僂?。徊粐乐氐木S生素 D 缺乏癥，稱為維生素 D 不足，可能會導致中老年繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、骨質流失、肌肉無力、跌倒和脆性骨折。

1. 維生素 D 和甲狀旁腺激素

目前評估維生素 D 狀態(tài)的最佳方法為檢測血清 25OHD。由于血清 25OHD 與甲狀旁腺激素（PTH）之間呈負相關關系，血清 25OHD 低于閾值時導致甲狀旁腺激素高于正常范圍，此閾值作為定義維生素 D 不足的生化標準。然而，血清 25OHD 和 PTH 之間的負相關關系可能受一些因素影響，包括年齡、鈣攝入量、體力活動、腎功能、種族、鎂狀態(tài)和維生素 D 結合蛋白等。

此外，使用不同試劑檢測 25OHD 和 PTH，也可能影響 25OHD 的閾值濃度；在此閾值顯示時，也可發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。因此，目前關于維生素 D 缺乏和不足的生化標準還沒有明確的共識。

荷蘭學者 Lips 分類維生素 D 不足為輕度不足（25OHD 25～50 nmol/L）、中度不足（12.5～25 nmol/L）和重度不足（<12. 5 nmol/L），此時，PTH 分別增加大約為 < 15%、15%、30% 和> 30%。相比之下，北美研究提示，最佳血清 25OHD 濃度可能需高達 80～100 nmol/L。一些組織和機構也認為，維生素 D 不足時，25OHD < 75 nmol/L，包括北美內分泌學會（Endocrine Society，Washington，D. C.，USA）、國際骨質疏松基金會（International Osteoporosis Foundation， Nyon，Switzerland）、美國骨質疏松癥基金會（Nationa/Osteoporosis Foundation，Washington，D.C.，USA）、加拿大骨質疏松委員會（Osteoporosis Canada）等。

美國醫(yī)學研究院調查了維生素 D 狀況與骨骼健康間的關系，提出了《鈣和維生素 D 的膳食參考攝入量》報告。該報告使用證據來源于由美國衛(wèi)生保健研究和質量機構（AHRQ）委托渥太華大學和塔夫茨大學循證實踐中心完成的兩個文獻系統評估。其研究探討血清 25OHD 和骨骼健康相關指標間關系，包括 PTH、鈣吸收、鈣平衡、骨礦物密度（BMD）、骨折風險和佝僂病 / 骨軟化等，以及維生素 D 狀態(tài)和生理表現之間的關系，包括跌倒等。

根據相關結果，美國醫(yī)學研究院強調：在不同的血清 25OHD 濃度閾值，PTH 可達到一個平臺，而此 25OHD 閾值變化范圍從 < 30 nmol/L 到 100～125 nmol/L；同時也指出：對于大多數人，血清 25OHD 濃度介于 30～49.9 nmol/L 時，可以有足夠的鈣吸收。

2. 維生素 D 和骨密度

AHRQ 渥太華組發(fā)現充足證據支持血清 25OHD 與 BMD 變化有關。血清 25OHD 低于一定水平時，髖部骨質流失增加，但此血清 25OHD 濃度變化范圍可達到 30～80 nmol/L。然而，美國醫(yī)學研究院指出：這些觀察性研究可能受一些因素影響，包括年齡、膳食鈣攝入、生理活動和其他因素等等。

AHRQ 渥太華組認為佝僂病患者血清 25OHD 濃度幾乎都低于 27.5 nmol/L，但其大多數研究分析來源于膳食鈣攝入較低的發(fā)展中國家。美國醫(yī)學研究院強調：除非血清 25OHD < 30 nmol/L，不會發(fā)生臨床表現明顯的軟骨病。AHRQ 塔夫茨組根據他們的隨機對照試驗（RCT）得出結論：有很好證據支持維生素 D 和鈣劑聯合補充可以適度（modest）增加 BMD，但還不清楚維生素 D 單獨補充是否有益于 BMD。

3. 維生素 D、跌倒和骨折

根據隨機對照試驗分析和觀察研究，AHRQ 渥太華組報道血清 25OHD 與跌倒或其他生理表現間關系具有不一致性，但整體評價認為二者間還是具有相關性。塔夫茨組進行的一項薈萃分析發(fā)現，沒有證據表明維生素 D 治療可以減少或預防老年人跌倒。這與 Bischoff-Ferrari 以前報道薈萃分析結論不一致，美國醫(yī)學研究院對此局限性也進行討論。美國醫(yī)學研究院的最后結論認為：觀察研究數據支持個體維生素 D 狀況與生理表現間存在聯系；隨機對照研究提示維生素 D 補充超過 800 IU/ 日，無論是在補鈣或沒有補鈣情況下，都可能對生理表現有益。

關于補充維生素 D 對骨折效果的隨機對照試驗，薈萃分析表明：鈣和維生素 D 的聯合補充，可適度降低髖關節(jié)和其它非脊椎骨折的風險，但維生素 D 單獨補充沒有此效果。AHRQ 塔夫茨組結論認為：維生素 D 和鈣劑聯合補充，可以降低群居機構老年人的骨折風險；但對社區(qū)居住的老年人，其效果不一致。

關于維生素 D 補充對跌倒和骨折效果的隨機對照試驗，其解釋難點在于這些研究的不一致性，涉及到伴隨的補鈣，維生素 D 劑型、劑量、給藥途徑和基礎水平，以及研究人群等。而且，在多數補充維生素 D 的大型隨機對照試驗中，往往只測量了部分受試者的血清 25OHD，并采用了不同的檢測試劑，這些因素導致難以確定有益于預防跌倒和骨折的合適維生素 D 水平。

4. 中國成年人群的維生素 D 狀況分析

中國是一個幅員遼闊的多民族國家，近年來對維生素 D 狀況逐漸關注，有不同地區(qū)和人群的維生素 D 狀況報道（見圖 1 和圖 2），結果顯示很大差異?？梢园l(fā)現，中國人群中維生素 D 缺乏癥普遍存在，即使在日光充沛的南方地區(qū)也是如此；同時，老年人和孕婦是維生素 D 缺乏癥高危人群。如果采用 25OHD < 50 nmol/L（20 ng/mL）定義維生素 D 缺乏癥，多數地區(qū)報道維生素 D 缺乏癥發(fā)生率高于 60%；如果采用 25OHD < 75 nmol/L（30 ng/mL）定義維生素 D 缺乏癥，則多數地區(qū)報道維生素 D 缺乏癥發(fā)生率高于 90%。

圖 1 為中國不同地區(qū)和人群血清 25OHD 平均值分布

圖 2 為中國不同地區(qū)成年人維生素 D 缺乏癥發(fā)生率（%）

注：柱狀圖中數值為 25OHD 均值 < 20 ng/mL 的發(fā)生率，線圖中數值為 25OHD 均值 < 30 ng/mL 的發(fā)生率

血清維生素 D 的狀態(tài)受年齡、性別、遺傳和種族、膚色、地域、季節(jié)、飲食營養(yǎng)、文化背景、生活方式和疾病狀況等影響，但與整體人群的健康水平應大致相同。國內朱漢民等用近似正態(tài)分布，在秋冬季節(jié)對上海就診人群進行研究，認為選擇 37.5～50 nmol/L（15～20 ng/mL）作為是否存在維生素 D 不足的判斷指標是適宜的，同時，也認為維生素 D「適宜」狀態(tài)測定值宜采用 50～75 nmol/L。

關于中國人維生素 D 與 PTH 間變化關系的報道，文獻結果不一致。一些研究顯示 25OHD 引起 PTH 達到平臺的拐點出現在 16 ～20 ng/mL、9.8～15.6 ng/mL 和 30 ng/mL。但是在北京和香港兩地的一項關于育齡非妊娠女性研究中，發(fā)現維生素 D 缺乏定義為（25OHD <25 nmol/L）在北京比香港明顯（分別為 40%、18%)，PTH 增高癥在北京也比香港明顯（分別為 24%、2% )；但是，沒有發(fā)現 25OHD 閾值時 PTH 平臺效應，二者線性負相關。

5. 中國成人維生素 D 參考值的建議

針對中國成人骨骼健康，推薦維生素 D 參考值采用美國健康研究院、英國骨質疏松學會和澳大利亞骨質疏松學會（Osteoporosis Australia）的標準，即 25OHD ≥ 50 nmol/L，可以認為維生素 D 足夠；同時，維生素 D「適宜」狀態(tài)測定值可能需 50～75 nmol/L 或更高。相關依據如下：

（1）目前國內多數文獻提示中國成年人的 25OHD < 50 nmol/L；即使在緯度較低和日光照射較為充足的地區(qū)，許多人群仍然 25OHD < 50 nmol/L。一些大樣本研究顯示人群中 25OHD ≥ 75 nmol/L 者不足 5%。我國是一個幅員遼闊的多民族國家，顯然，若將維生素 D 不足定值（Threshold，或 Cut-point）設定為 25OHD < 75 nmol/L（30 ng/mL）（北美內分泌學會等推薦），不符合當前我國的實際狀況，并可影響相關衛(wèi)生政策。

（2）美國健康研究院的結論認為：當個體血清 25OHD 水平在 50 nmol/L 時，可達到 97.5% 人群骨骼健康所需維生素 D 水平；如果個體血清 25OHD ≥ 50 nmol/L，可以認為維生素 D 足夠。此結論主要依據白種人骨骼健康研究數據。但是，即使在北美地區(qū)不同種族人群維生素 D 水平的比較研究中，也發(fā)現白人維生素 D 水平高于其它人種。這提示不同種族間維生素 D 水平在本質上可能存在著生理上差異，不宜將中國人的維生素 D 不足的定值設定為高于白人參考值。

（3）現有研究顯示：相對于白人，即使中國人維生素 D 水平和 BMD 相對較低，但是，中國人的骨折發(fā)生率低于白人，這說明不同人種間，維生素 D 對骨骼影響和代謝途徑可能不同。在不同人種的比較研究中，也發(fā)現黑人在不同人種中維生素 D 水平最低，白人維生素 D 水平最高，但是，黑人的 BMD 卻在不同人種中處于平均最高水平。類似現象還發(fā)現在不同種族間維生素 D 對心臟疾病產生不同的效果。

(4)盡管國際骨質疏松基金會、美國骨質疏松基金會和北美內分泌學會認為：為了達到維生素 D 的骨骼和非骨骼效應益處，需滿足 25OHD ≥ 75 nmol/L，此觀點有現有證據支持，并將被進行中的研究結果而不斷證明。但是，美國健康研究院認為此結論目前還缺乏令人信服的證據支持，同時，目前英國骨質疏松學會和澳大利亞骨質疏松學會等也不接受此標準。

(5)國內北京、上海、貴陽等地區(qū)大樣本研究顯示，選擇 25OHD 在 50 nmol/L 左右作為是否存在維生素 D 不足的判斷指標是適宜的。

(6)由于維生素 D 水平受多因素影響，并可能存在 25OHD 的檢測差異，在推薦比美國健康研究院報告提出的維生素 D 補充劑量和 25OHD 濃度更高時，也并不會產生毒性；同時，日光高曝露人群的舊石器時代模型提示，我們祖先正常的 25OHD 濃度變化在大約 20～70 ng/mL 范圍；而且，維生素 D 還存在許多非骨骼效應；因此，許多專家認可血清 25OHD > 30 ng/mL（75molL/）才是合適的。

另一方面，由于在臨床中對于普通個體的維生素 D 實際需求量并不清楚；盡管根據美國健康研究院的觀點（25OHD 水平在 50 nmol/L 時，可達到 97.5% 人群骨骼健康所需維生素 D 水平），為了保證個體的維生素 D 狀況足夠或潛在益處，醫(yī)生也可建議使個體維持在血清 25OHD > 20 ng/mL 水平。綜合上述因素，維生素 D「適宜」狀態(tài)測定值可能需 50～75 nmol/L 或更高。

總結

根據 AHRQ 渥太華組和 AHRQ 塔夫茨組研究結果，美國醫(yī)學研究院發(fā)布了維生素 D 曝露（通過測量血清 25OHD）與骨骼健康綜合結果相互關系的示意圖（圖 3）。報告還提示：當個體血清 25OHD 水平在 40 nmol/L 時，可達到 50% 人群骨骼健康所需維生素 D 水平；當個體血清 25OHD 水平在 50 nmol/ L 時，可達到 97.5% 人群骨骼健康所需維生素 D 水平。

因此，結論認為：當血清 25OHD < 30 nmol/L 時，存在維生素 D 缺乏風險；當血清 25OHD 在 30～49.9 nmol/L 時，在部分人群可能存在潛在維生素 D 不足的風險。雖然血清 25OHD 在 30～49.9 nmol/L 時，被稱為「維生素 D 不足」，這可能會導致誤解，因為有 50% 的人群血清 25OHD 在這個范圍內時，仍然可以有足夠的維生素 D 狀態(tài)。美國醫(yī)學研究院還提出：當個體血清 25OHD ≥ 50 nmol/L，實際上已滿足維生素 D 骨骼健康需求。

內分泌學會指南定義維生素 D 缺乏癥為血清 25OHD < 50 nmol/L；同時主張 25OHD 濃度應超過 75 nmol/L，以便最大限度地發(fā)揮維生素 D 對鈣、骨骼和肌肉代謝的作用。關于骨骼健康相關的維生素 D 臨界值，建議中國人維生素 D 參考值與美國醫(yī)學研究院、英國骨質疏松學會、澳大利亞骨質疏松學會和骨礦學會等觀點相一致：

1.血清 25OHD < 30 nmol/L，維生素 D 缺乏。

2.血清 25OHD 30～49.9 nmol/L，在一些人群中為維生素 D 不足。

3.血清 25OHD ≥ 50 nmol/L，在幾乎所有人群中為維生素 D 足夠。

4.由于在臨床中對于普通個體的維生素 D 實際需求量并不清楚，為了保證個體的維生素 D 狀況足夠或潛在益處，醫(yī)生也可建議使個體的維生素 D 達「適宜」狀態(tài)，血清 25OHD 可能需 50～75 nmol/L 或更高。

圖 3 為血清 25OHD 與骨骼健康綜合結果相互關系（根據英國骨質疏松學會示意圖改編）