摘要

腫瘤免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)治療方法后快速發(fā)展的新一代腫瘤治療方法，具有巨大的臨床應(yīng)用前景。本文重點(diǎn)介紹免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過繼性細(xì)胞治療、腫瘤疫苗等已應(yīng)用至臨床的常見腫瘤免疫治療方法，揭示淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)在現(xiàn)代腫瘤免疫治療中的重要作用，以期為腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)和新藥物的研發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞：腫瘤免疫治療；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；過繼性細(xì)胞治療；腫瘤疫苗

圖源：http://www.pathreport.org/single-post/2015/05/10/What-is-Cancer-Immunotherapy

機(jī)體具有完善精密的免疫調(diào)節(jié)和免疫監(jiān)視功能，當(dāng)腫瘤細(xì)胞侵襲時，免疫系統(tǒng)可以識別腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤特異性抗原（Tumour-associated antigens, TAAs），激活特異性體液免疫應(yīng)答和細(xì)胞免疫應(yīng)答，清除入侵的腫瘤細(xì)胞；同時，腫瘤細(xì)胞也能夠通過多種途徑負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，逃逸機(jī)體免疫監(jiān)管。

腫瘤免疫治療是指外源干預(yù)機(jī)體免疫系統(tǒng)，重新啟動并維持“腫瘤-免疫”循環(huán)，恢復(fù)、提高機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷能力，從而達(dá)到控制甚至特異性清除腫瘤的治療效果。與手術(shù)、放療和化療等傳統(tǒng)的治療手段相比，腫瘤免疫治療具有特異性強(qiáng)，副作用小的優(yōu)點(diǎn)，目前，已應(yīng)用在臨床上的腫瘤免疫治療方法主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療、過繼性細(xì)胞免疫治療、癌癥疫苗及一些新興免疫治療方法等。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療 免疫系統(tǒng)中，負(fù)向調(diào)控T淋巴細(xì)胞激活的因子稱為免疫檢查點(diǎn)分子，免疫檢查點(diǎn)分子在限制機(jī)體免疫系統(tǒng)過度激活、維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（Cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA4）和程序性細(xì)胞死亡1（Programmed cell death 1, PD-1）是最受關(guān)注且最有效的T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)分子（圖1）。

圖1 CTLA4和PD1參與T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié) 

T細(xì)胞活化的初始信號是TCR分子識別并結(jié)合MHC分子遞呈的抗原，同時在共刺激信號（B7-1和B7-2）的作用下活化、增殖。在淋巴組織內(nèi)，隨著T細(xì)胞的活化和增殖，轉(zhuǎn)移至膜表面的CTLA4分子增加，B7結(jié)合CTLA4產(chǎn)生的抑制信號逐漸占主導(dǎo)地位，以防止免疫應(yīng)答過強(qiáng)而造成免疫損傷；在外周組織內(nèi)的T淋巴細(xì)胞中PD1表達(dá)量逐漸上升，與其配體 PDL1/L2結(jié)合，誘發(fā)T細(xì)胞耗竭，維持免疫機(jī)體免疫耐受。

CTLA4分子通常表達(dá)于CD4+和CD8+ T細(xì)胞表面，能夠與抗原遞呈細(xì)胞（Antigen presenting cells, APCs）上的B7配體高親和力結(jié)合，產(chǎn)生抑制T細(xì)胞活化的信號，減少細(xì)胞因子產(chǎn)生，降低機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。 使用CTLA4分子抑制劑或CTLA4單克隆抗體可以解除CTLA4對T細(xì)胞的抑制作用，提高T淋巴細(xì)胞對腫瘤TAAs應(yīng)答水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)（圖2）。

圖2 CTLA4單克隆抗體介導(dǎo)的免疫治療 

使用CTLA4單克隆抗體阻斷調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面CTLA4分子與Fc間的共刺激信號，可誘發(fā)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞死亡；此外，CTLA4單克隆抗體還可以在T細(xì)胞活化時阻斷CTLA4分子與B7之間的結(jié)合，提高T細(xì)胞參與的免疫應(yīng)答。

PD-1在T淋巴細(xì)胞激活或擴(kuò)增期間表達(dá)，可以與腫瘤細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞上的PD-L1、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上的PD-L2結(jié)合，抑制細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，降低效應(yīng)T淋巴細(xì)胞活性，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡，負(fù)向調(diào)控機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，最終使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。 使用PD-1或者其配體PD-L1、PD-L2單克隆抗體選擇性阻斷腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞之間PD-1與配體結(jié)合，可以恢復(fù)機(jī)體抗腫瘤免疫力，同時增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞參與的溶瘤作用，達(dá)到消除腫瘤的效果（圖3）。

圖3 PD-1/PD-L介導(dǎo)的免疫治療 

使用PD1或PDL特異性單克隆抗體阻斷PD1與PDL1/2之間的結(jié)合，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞參與的溶瘤作用。

多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物已被批準(zhǔn)上市用于臨床腫瘤的免疫治療，包括 CTLA-4單克隆抗體Ipilimumab，PD-1單克隆抗體Nivolumab、Pembrolizumab，PD-L1單克隆抗體Atezolizumab、Avelumab等。CTLA4和PD-1在機(jī)體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的部位和時間各不相同，兩者在功能上相互補(bǔ)充，確保T淋巴細(xì)胞反應(yīng)有效保護(hù)機(jī)體免受腫瘤細(xì)胞侵害的同時保持適當(dāng)水平自我耐受。 但是，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以放大免疫效應(yīng)，擾亂機(jī)體正常的免疫耐受能力。臨床應(yīng)用中，T淋巴細(xì)胞前體細(xì)胞的喪失、過度活化的記憶T細(xì)胞積累是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療副作用的共同特點(diǎn)，過度活化的T淋巴細(xì)胞入侵胃腸道、肺等器官，引起機(jī)體正常細(xì)胞的免疫病理損傷。 使用CTLA4單克隆抗體治療的副作用主要表現(xiàn)為胃腸道損傷和大腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)損傷；而使用PD1或其配體單克隆抗體治療的患者發(fā)生甲狀腺功能減退、肝毒性和肺炎的風(fēng)險更高。為了更完善的應(yīng)對臨床應(yīng)用中使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的副作用，通過修飾單克隆抗體、使用新型抗體轉(zhuǎn)運(yùn)載體，或篩選識別免疫檢查點(diǎn)治療引起的器官特異性毒性的預(yù)測性生物標(biāo)志物，以達(dá)到減弱或及時應(yīng)對臨床治療過程中的不良反應(yīng)。

過繼性細(xì)胞免疫治療 過繼性細(xì)胞免疫治療方法屬于被動性腫瘤免疫治療，將來源于患者瘤體內(nèi)的免疫細(xì)胞體外改造、激活、擴(kuò)增后，再重新輸回患者體內(nèi)，以達(dá)到清除腫瘤的目的。腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（Tumour-infiltrating lymphocytes, TILs）、嵌合型抗原修飾的Ｔ細(xì)胞（Chimeric antigen receptor T cells, CAR-T）和Ｔ細(xì)胞受體修飾（TCR-modified T cells, TCR-T）是目前臨床應(yīng)用中最有前景的方法。TILs和TCR-T治療方法在體內(nèi)發(fā)揮作用的時間較長，可以同時靶向胞內(nèi)外信號，但是有限的抗腫瘤活性和較大的不良反應(yīng)限制了它們在臨床中的應(yīng)用（圖4a和4b）。 CAR-T治療方法是指使用基因工程的方法把能夠識別TAAs的特異性位點(diǎn)與患者的Ｔ淋巴細(xì)胞嵌合，賦予Ｔ細(xì)胞特異性識別腫瘤細(xì)胞的能力，再將這類Ｔ細(xì)胞輸回機(jī)體的一種抗腫瘤方法（圖4c）。CAR-T細(xì)胞同時具有抗原特異性和細(xì)胞活化特性，能夠特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，有一定的治療效果，但是目前臨床數(shù)據(jù)有限，需要更多的臨床試驗數(shù)據(jù)的支持。

圖4 過繼性細(xì)胞免疫治療 

(a)從患者腫瘤活檢組織中分離出TILs，體外擴(kuò)增后，將TILs輸回患者體內(nèi)，充當(dāng)效應(yīng)T細(xì)胞刺激機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。

(b)使用基因工程的方法制備TAAs特異性TCR和共刺激因子CD3復(fù)合體，包含有重組TCR的細(xì)胞可有效刺激T淋巴細(xì)胞的發(fā)育和擴(kuò)增。

(c)第一代CAR-T細(xì)胞僅包含有一個抗體可變區(qū)，其擴(kuò)展性和功能性較差；在此基礎(chǔ)上，第二代CAR-T細(xì)胞擴(kuò)展了胞內(nèi)共刺激分子（CD28和/或4-1BB），為T細(xì)胞激活提供了充足的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基礎(chǔ)；隨后，第三代CAR-T細(xì)胞融合了IL-4Rα胞外域，提高CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤療效。

實體腫瘤中缺乏能夠被機(jī)體免疫細(xì)胞識別的TAAs，較難分離得到有效的供體免疫細(xì)胞，因而該方法在臨床上多用于浸潤性腫瘤的治療。 過繼性細(xì)胞免疫治療的副作用主要表現(xiàn)為細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性，使用糖皮質(zhì)激素或者Tocilizumab可在一定程度上緩解不良反應(yīng)；然而，復(fù)雜的制備流程和高額的費(fèi)用是該方法在臨床應(yīng)用上的最主要限制因素。

腫瘤疫苗 腫瘤疫苗是利用TAAs、腫瘤多肽或腫瘤細(xì)胞裂解產(chǎn)物等誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性免疫應(yīng)答，保護(hù)機(jī)體免受腫瘤細(xì)胞侵襲，實現(xiàn)對腫瘤的預(yù)防和治療。腫瘤疫苗包括預(yù)防性腫瘤疫苗和治療性腫瘤疫苗兩大類。 預(yù)防性腫瘤疫苗在健康人體中注射，產(chǎn)生腫瘤特異性免疫反應(yīng)，主要用于預(yù)防病原體（病毒）誘發(fā)的腫瘤。乙型肝炎疫苗和人乳頭瘤病毒疫苗是臨床上普及最廣泛的預(yù)防性腫瘤疫苗，可顯著降低肝癌和宮頸癌的發(fā)病率。 治療性腫瘤疫苗主要針對腫瘤患者，通過免疫誘導(dǎo)病人體內(nèi)產(chǎn)生特異性抗體、效應(yīng)細(xì)胞和特異性免疫記憶細(xì)胞，達(dá)到治療腫瘤的目的。已有臨床試驗證實腫瘤全細(xì)胞疫苗、腫瘤特異性蛋白或多肽疫苗以及腫瘤核酸疫苗在腫瘤治療過程中展現(xiàn)了巨大的應(yīng)用潛力。 

腫瘤疫苗的優(yōu)勢在于可以產(chǎn)生長時間的免疫記憶，抗腫瘤作用緩慢而持久，更適于腫瘤負(fù)荷較小的患者；但是不同患者、不同腫瘤組織之間的抗原特異性是限制腫瘤治療疫苗發(fā)展的關(guān)鍵；此外，從獲取腫瘤樣品、腫瘤抗原檢測、疫苗開發(fā)和生產(chǎn)至少需要4個月時間（圖5），耗時較長，可能使快速生長的腫瘤患者錯過關(guān)鍵治療時期。

圖5 腫瘤疫苗生產(chǎn)流程圖 

采用DNA測序和生物信息學(xué)分析處理來自癌癥患者的健康組織和腫瘤組織的基因序列，篩選、鑒定編碼TAAs的基因，篩選可能與患者的MHC分子結(jié)合的腫瘤抗原，然后將預(yù)測的抗原配制成疫苗，與佐劑一起給予患者，定期監(jiān)測患者體內(nèi)特異性免疫反應(yīng)和腫瘤生長。

新興腫瘤免疫治療

腫瘤細(xì)胞遺傳物質(zhì)的多樣性和表面標(biāo)志物分子的復(fù)雜性產(chǎn)生了涉及多種組織類型和致癌機(jī)制的眾多疾病，對新興腫瘤免疫治療方法的開發(fā)提出了更高的挑戰(zhàn)。目前正在研發(fā)和測驗多種新型的腫瘤免疫治療方法，主要集中在篩選新的免疫檢查點(diǎn)（包括LAG3、TIM3、VISTA及B7-H3等）或聯(lián)合使用CTLA4和PD-1，以試圖應(yīng)對臨床中癌癥發(fā)病機(jī)制的多樣性和復(fù)雜性。

展望

以T淋巴細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療已經(jīng)成為對抗癌癥的強(qiáng)有力工具，腫瘤臨床免疫治療中使用檢查點(diǎn)抑制劑、過繼性細(xì)胞免疫治療和癌癥疫苗的治療效果遠(yuǎn)高于化療藥物，同時機(jī)體對這些免疫靶向治療方法比傳統(tǒng)的化療藥物具有更高的耐受能力。

然而，堅實的基礎(chǔ)研究是腫瘤免疫治療臨床應(yīng)用的關(guān)鍵，腫瘤免疫治療適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大和對新型腫瘤免疫靶點(diǎn)的探索推動著臨床腫瘤免疫治療領(lǐng)域的飛速增長，最終實現(xiàn)腫瘤的持久性治療。

參考文獻(xiàn)：A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. http://dx.doi.org/10.1038/s41577-020-0306-5. PMID: 32433532.

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