【論腫道麻】Nature Cell Biology: 腫瘤免疫微環(huán)境中的代謝通訊
腫瘤微環(huán)境中的代謝情況可影響腫瘤細(xì)胞的免疫代謝,從而影響癌癥患者免疫治療后的預(yù)后。理解腫瘤與免疫細(xì)胞的交互作用可進一步促進癌癥治療的發(fā)展。2022年11月瑞士洛桑洛桑大學(xué)基礎(chǔ)腫瘤學(xué)系的 Kung-Chi Kao 等人于《nature cell biology》雜志上發(fā)表了一篇名為《Metabolic communication in the tumour– immune microenvironment》的綜述。作者闡述了腫瘤細(xì)胞如何調(diào)節(jié)不同類型的免疫細(xì)胞代謝,并討論了二者之間的相互作用。現(xiàn)介紹如下:
代謝不良的腫瘤微環(huán)境對腫瘤浸潤免疫細(xì)胞形成屏障,并影響免疫療法后的臨床預(yù)后。癌細(xì)胞與其鄰近免疫細(xì)胞之間的代謝通訊可以決定免疫反應(yīng)的幅度和類型,突出了代謝交互潛在參與免疫監(jiān)視和逃逸途徑。在這篇綜述中,作者探討腫瘤免疫代謝交互,并討論有利于抗腫瘤免疫反應(yīng)的潛在營養(yǎng)限制策略。
細(xì)胞代謝與細(xì)胞增殖、存活和功能密切相關(guān)。為了滿足腫瘤細(xì)胞過度增殖的需要,腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷了有氧糖酵解(沃伯格效應(yīng))——主要表現(xiàn)為高葡萄糖消耗和乳酸生成。隨著營養(yǎng)素的消耗和代謝物的產(chǎn)生,有人提出腫瘤細(xì)胞可以塑造腫瘤微環(huán)境(TME)中的代謝環(huán)境。隨著對免疫細(xì)胞中代謝程序化的新興重視,研究 TME 中的免疫代謝可以更好地理解腫瘤-免疫細(xì)胞交互并進一步促進癌癥治療的發(fā)展。在這篇綜述中,作者集中討論了腫瘤細(xì)胞如何調(diào)節(jié)不同類型的免疫細(xì)胞(包括 CD8 + T 細(xì)胞,調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞(Treg 細(xì)胞) ,巨噬細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs))的代謝,并討論免疫編輯過程中的腫瘤-免疫代謝相互作用。最后,作者回顧了針對癌癥治療的免疫代謝的新興治療策略。
腫瘤介導(dǎo)的免疫細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)
在腫瘤進展過程中,腫瘤細(xì)胞不斷吸收營養(yǎng)物質(zhì)以支持其快速增殖。這些過程在很大程度上影響了 TME 的特征,包括改變營養(yǎng)供應(yīng)、缺氧和免疫抑制代謝物的產(chǎn)生。所有這些代謝變化都可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞存活和功能,最終有利于免疫逃逸和腫瘤進展,如最近幾篇綜述所示(圖1)。在這里,作者重點關(guān)注最近的發(fā)現(xiàn),揭示了腫瘤可以影響TME中免疫細(xì)胞的代謝機制。
葡萄糖代謝和乳酸
腫瘤細(xì)胞通過增強的有氧糖酵解消耗大量的葡萄糖,導(dǎo)致腫瘤間質(zhì)液中葡萄糖水平降低。鑒于糖酵解是 T 細(xì)胞增殖和發(fā)揮效應(yīng)功能所必需的,因此推測腫瘤細(xì)胞可以通過降低腫瘤中的葡萄糖利用率來阻礙 T 細(xì)胞功能。為了滿足葡萄糖缺乏時的代謝需求,腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)可能被迫增加氧化磷酸化(OXPHOS) ,這會損害線粒體,從而增加活性氧類(ROS)的水平。最終,葡萄糖的不可及性和去極化線粒體的積累相互協(xié)同,重新編程 TILs,導(dǎo)致功能障礙和衰竭。
圖1. 腫瘤介導(dǎo)的免疫細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)。
值得注意的是,髓系細(xì)胞在腫瘤中的數(shù)量超過淋巴細(xì)胞?;铙w內(nèi)脫氧葡萄糖追蹤顯示,盡管大部分葡萄糖被腫瘤細(xì)胞消耗,但腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞(TAM)在每個細(xì)胞的基礎(chǔ)上表現(xiàn)出最高的葡萄糖攝取能力。一般來說,巨噬細(xì)胞可以大致細(xì)分為高度依賴糖酵解的促炎巨噬細(xì)胞(M1)和表現(xiàn)出增強的 OXPHOS 和脂肪酸氧化能力的抗炎巨噬細(xì)胞(M2)。在葡萄糖缺乏的條件下,巨噬細(xì)胞向 M2樣表型轉(zhuǎn)化,并根據(jù)其基因表達譜和功能顯示降低的糖酵解,促進各種類型的實體瘤和血液癌癥中的癌癥進展。然而,M2巨噬細(xì)胞是否依賴于糖酵解仍然存在爭議。與周圍的單核細(xì)胞或中性粒細(xì)胞相比,腫瘤浸潤的MDSCs表現(xiàn)出增強的糖酵解和OXPHOS,糖酵解對它們在腫瘤中的增殖和存活至關(guān)重要。
然而,葡萄糖剝奪并不是所有癌癥類型的普遍特征,這表明在考慮細(xì)胞如何吸收TME內(nèi)的營養(yǎng)時,除了外部營養(yǎng)水平外,細(xì)胞內(nèi)在營養(yǎng)攝取能力也需要考慮在內(nèi)。
由高度糖酵解腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸積累是 TME 的一個共同特征。高乳酸濃度會損害 CD8 + T 細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞溶解活性。在低葡萄糖和高乳酸的環(huán)境中,乳酸通過乳酸脫氫酶轉(zhuǎn)化為丙酮酸,從而降低煙酰胺腺嘌呤二核苷酸水平。降低的 NAD: NADH 反過來阻斷 T 細(xì)胞的糖酵解。此外,以前的工作已經(jīng)證明,由乳酸積累引起的酸性也誘導(dǎo) TIL 中的無能狀態(tài),并且細(xì)胞內(nèi)酸化可以降低活化的 T 細(xì)胞表達的核因子和細(xì)胞存活。有趣的是,體內(nèi)中和腫瘤酸性可以改善對免疫檢查點阻斷的反應(yīng),強調(diào)酸性在調(diào)節(jié) TIL 功能中的重要性。值得注意的是,乳酸最近被證明可以提高 CD8 + T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。這些相互矛盾的發(fā)現(xiàn)突出了這樣一種可能性,即細(xì)胞利用乳酸和緩沖 pH 變化的能力可以決定乳酸是否對 T 細(xì)胞產(chǎn)生有害或有益的影響。
與效應(yīng)T細(xì)胞相比,叉頭盒蛋白P3 (FOXP3)在Treg細(xì)胞中的表達抑制糖酵解途徑,同時促進OXPHOS。與外周Treg細(xì)胞相比,腫瘤浸潤的Treg細(xì)胞表現(xiàn)出更低的糖酵解活性,但保持了較強的抑制活性,這表明腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞在低糖環(huán)境下完全發(fā)揮功能。此外,乳酸可以促進腫瘤中Treg細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (PD-1)的表達。除了激活腫瘤中的CD8+ T細(xì)胞外,PD-1阻斷還激活Treg細(xì)胞并增強其抑制活性,從而影響免疫療法的療效。
與效應(yīng)T細(xì)胞類似,巨噬細(xì)胞的促炎反應(yīng)也被乳酸所減弱。從機制上講,GPR81 -一種與乳酸結(jié)合的G偶聯(lián)蛋白受體抑制Yes1相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和核因子-κb活化,從而抑制巨噬細(xì)胞活化。相反,乳酸通過缺氧誘導(dǎo)因子1α (HIF-1α)和/或線粒體代謝依賴的方式促進TAM M2極化和MDSC分化和擴增。此外,乳酸攝取可以促進TAMs和MDSCs中程序性死亡配體1 (PD-L1)的表達,這有助于腫瘤的免疫抑制。
氨基酸剝奪
在T細(xì)胞受體刺激下,T細(xì)胞迅速上調(diào)氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白以支持其增殖和效應(yīng)功能。氨基酸不可及性會嚴(yán)重?fù)p害T細(xì)胞的激活和功能。在這里,作者關(guān)注的是在TME中被剝奪的氨基酸及其對免疫細(xì)胞的影響。T細(xì)胞和骨髓細(xì)胞對每種氨基酸的依賴性已在其他地方進行了總結(jié)。
在非必需氨基酸中,谷氨酰胺(Gln)的關(guān)鍵作用已被充分證明。去除Gln會抑制T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生,而補充Gln前體不能恢復(fù)表型,這表明T細(xì)胞嚴(yán)重依賴細(xì)胞外Gln攝取,而不是激活后重新合成Gln。有人推測TILs無法獲得足夠的Gln1。在人類三陰性乳腺癌中,Gln代謝基因標(biāo)記與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞基因標(biāo)記負(fù)相關(guān)。腫瘤細(xì)胞中谷氨酰胺酶(谷氨酰胺代謝的關(guān)鍵酶)的基因消融可提高谷氨酰胺濃度并增加腫瘤中的T細(xì)胞浸潤。Gln對于輔助性T型1細(xì)胞(TH1細(xì)胞)的分化也是至關(guān)重要的。Gln剝奪或其轉(zhuǎn)運體的遺傳缺失會損害TH1細(xì)胞的分化,而有利于Treg細(xì)胞的分化,并且在Gln剝奪條件下分化的Treg細(xì)胞在體內(nèi)的持久度增加。在體內(nèi)感染時,Gln阻斷可增加Treg細(xì)胞的頻率。出乎意料的是,在體內(nèi)和體外,使用6-重氮-5-l-氧-去甲亮氨酸(DON)阻斷Gln,通過有利于OXPHOS而不是糖酵解,增強CD8+ T細(xì)胞的激活和記憶形成,從而促進抗腫瘤免疫。Gln剝奪和阻斷之間的差異可能源于Gln可利用性。雖然DON可以抑制廣泛的谷氨酰胺利用酶,但CD8+ T細(xì)胞仍然可以較低的水平攝取和代謝谷氨酰胺,這可能足以支持T細(xì)胞的反應(yīng)。此外,Gln代謝還調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的表型和功能,如巨噬細(xì)胞。據(jù)報道,Gln支持M2分化,DON將M2樣TAM和MDSCs重編程為促炎表型,表明Gln阻斷不僅影響腫瘤和T細(xì)胞,也影響TAM,這可能重塑抗腫瘤免疫并導(dǎo)致差異。有趣的是,TAM可以上調(diào)谷氨酰胺合成酶以產(chǎn)生谷氨酰胺,即使在谷氨酰胺利用率低的TME中,也支持其向M2表型傾斜。
除谷氨酰胺外,其他非必需氨基酸如精氨酸(Arg)和天冬酰胺(Asn)已被報道在TME中被剝奪。激活后,T細(xì)胞迅速代謝精氨酸以支持其增殖和存活。精氨酸調(diào)節(jié)T細(xì)胞從糖酵解到OXPHOS的代謝,促進中樞記憶樣細(xì)胞的形成和抗腫瘤活性。精氨酸和亮氨酸(Leu)也支持雷帕霉素復(fù)合物1 (mTORC1)活性的最佳哺乳動物靶點,以維持活化Treg細(xì)胞的功能。然而,精氨酸可能不是外周組織中Treg細(xì)胞維持所必需的。除了腫瘤外,TAM和MDSCs也高度表達精氨酸酶。白細(xì)胞介素-4 (IL-4)、IL-10、乳酸和缺氧可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中精氨酸酶的表達。一方面,Arg的缺乏削弱了T細(xì)胞的反應(yīng)。另一方面,增加的鳥氨酸抑制CD8+ T細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性。
與其他氨基酸不同,Asn以獨立于代謝的方式促進CD8+ T細(xì)胞活化。Asn被吸收到細(xì)胞中,直接與淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶(LCK)結(jié)合,增強T細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)活性,而不是被進一步代謝。Asn的消耗嚴(yán)重?fù)p害CD8+ T細(xì)胞的激活和記憶的形成。然而,腫瘤細(xì)胞也可以利用Asn來支持其增殖,需要進一步的研究來評估補充Asn作為癌癥治療的可行性。
在所有必需氨基酸中,蛋氨酸(Met)在T細(xì)胞存活和效應(yīng)功能中起著最重要的作用,因為蛋氨酸缺乏會導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡并在激活后影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外,有充分證據(jù)表明,腫瘤細(xì)胞、TAM和MDSCs高度表達吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO),以代謝色氨酸(Trp),色氨酸是T細(xì)胞擴增和TME72-74中功能所必需的另一種氨基酸。
總之,盡管上面討論的所有新證據(jù),氨基酸組成在不同的腫瘤類型和位置上是變化; 因此,氨基酸剝奪的潛在機制和生物學(xué)后果是有高度特異性的。
脂質(zhì)代謝和毒性
由于腫瘤細(xì)胞中強大的脂肪生成活性和脂肪細(xì)胞的積累,TME富含脂質(zhì),包括脂肪酸、脂蛋白和膽固醇。樹突狀細(xì)胞中的脂質(zhì)積累誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,從而降低抗原呈遞能力。然而,TAM也可以通過凝集素受體(如巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的Ca2+依賴性凝集素受體(Mincle))以CD36不依賴的方式攝取腫瘤來源的脂質(zhì)。腫瘤源性脂質(zhì)刺激TAM的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),促進其存活和促腫瘤活性。
同樣,在腫瘤代謝挑戰(zhàn)中,CD8+ TILs增加脂肪酸攝取和分解代謝,以支持其生存和發(fā)揮功能。然而,膽固醇積累引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭。脂質(zhì)攝取和過氧化作用的增強可導(dǎo)致高氧化應(yīng)激,從而導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞功能障礙和鐵凋亡。相反,抑制CD8+ TILs的脂質(zhì)代謝可以恢復(fù)其抗腫瘤反應(yīng)。關(guān)于脂質(zhì)攝取和代謝如何影響CD8+ T細(xì)胞功能發(fā)現(xiàn)可能是由于T細(xì)胞在維持抗氧化反應(yīng)的同時參與脂質(zhì)氧化的能力,因為氧化酶體增殖激活受體(PPAR)激動劑和PPAR-γ共激活因子-1α (PGC1α)過表達可以增強T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
缺氧
由于腫瘤細(xì)胞的高耗氧率和腫瘤內(nèi)異常的血管系統(tǒng),缺氧是實體瘤最常見的特征之一。缺氧可以抑制mTORC1從而抑制糖酵解,并促進TAMs的血管生成活性。此外,HIF -1α -一個眾所周知的對缺氧反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子支持M2極化和抑制活性。事實上,M2樣TAM優(yōu)先存在于缺氧區(qū),而M 1樣TAM優(yōu)先存在于常氧區(qū)。同樣,在MDSCs中,缺氧誘導(dǎo)的HIF-1α信號傳導(dǎo)可促進PD-L1和IL-10的表達,從而增強其抑制活性。
在體外,在低氧條件下,T細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞因子產(chǎn)生、活力、增殖和代謝降低的現(xiàn)象。在腫瘤中,缺氧經(jīng)歷的CD8+ TILs表現(xiàn)出一種最終耗盡的表型,伴隨著去極化線粒體的積累和線粒體適應(yīng)度的降低。然而,HIF-1α不參與腫瘤缺氧誘導(dǎo)的T細(xì)胞功能障礙。缺氧也能促進腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達。PD-1信號不僅損害T細(xì)胞的糖酵解和氨基酸攝取,而且還將T細(xì)胞的代謝偏好重編程為脂解和脂肪酸氧化。此外,缺氧還增強了其他抑制受體的表達,如CTLA-4、淋巴細(xì)胞活化基因3 (LAG-3)和T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域3 (TIM-3)在T細(xì)胞上的表達,有助于免疫抑制TME。
雖然缺氧會增加靜息CD4+ T細(xì)胞中FOXP3信使RNA水平,但缺氧誘導(dǎo)的HIF-1α?xí)p害Treg細(xì)胞的分化,這表明缺氧對Treg細(xì)胞的穩(wěn)定性有害。令人驚訝的是,Treg細(xì)胞在TME中具有持續(xù)的抑制功能,這意味著Treg細(xì)胞可能具有專門的代謝程序來處理缺氧應(yīng)激。因此,有必要了解Treg細(xì)胞如何適應(yīng)TME中的缺氧,這可能有助于CD8+ T細(xì)胞在癌癥免疫治療中的代謝治療。
免疫調(diào)節(jié)中的腫瘤代謝重編程
癌癥免疫調(diào)節(jié)是免疫細(xì)胞通過消除、平衡和逃逸三個階段約束和促進腫瘤發(fā)展的過程。通過這些過程,腫瘤免疫原性下降是原發(fā)性和適應(yīng)性免疫抑制機制協(xié)同作用的結(jié)果。此外,腫瘤細(xì)胞在對免疫療法產(chǎn)生初始反應(yīng)后也可能獲得耐藥性。有趣的是,新出現(xiàn)的研究表明,癌細(xì)胞對致癌突變、微環(huán)境應(yīng)激和潛在的免疫攻擊的代謝適應(yīng)有助于免疫逃避,這突出了腫瘤免疫代謝交互在抗腫瘤免疫產(chǎn)生耐藥性中的關(guān)鍵作用(圖2)。在這里,作者總結(jié)了這一主題的最新發(fā)現(xiàn),并討論了抗腫瘤免疫反應(yīng)如何指導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的代謝偏好。
圖2. 代謝介導(dǎo)的免疫逃逸機制。
針對TME中免疫代謝和代謝交互的營養(yǎng)干預(yù)
營養(yǎng)干預(yù)最初被認(rèn)為是通過中斷腫瘤細(xì)胞的代謝需求來抑制腫瘤生長,現(xiàn)已被證明可以靶向免疫代謝并改變TME中的代謝交互(圖3)。已知飲食方法對癌癥和免疫細(xì)胞的代謝都有直接影響。例如,生酮飲食(也稱為極低碳水化合物飲食)已被證明對幾種類型的癌癥具有抗腫瘤作用。生酮飲食可以促進效應(yīng)T細(xì)胞的功能,同時阻礙腫瘤細(xì)胞的葡萄糖攝取。然而,據(jù)報道,生酮飲食促進了嗜脂肪腫瘤的發(fā)展。在急性髓系白血病模型中,單獨生酮飲食促進了荷瘤小鼠的疾病進展。因此,在用生酮飲食治療患者之前,了解癌細(xì)胞的能量來源是必要的。
以必需氨基酸為重點的營養(yǎng)干預(yù)也可以影響抗腫瘤反應(yīng)。有趣的是,一些氨基酸增強抗腫瘤免疫,而另一些則參與腫瘤的發(fā)展。因此飲食方案應(yīng)與其他類型的癌癥治療相結(jié)合,以改善患者的臨床結(jié)果。
熱量限制是治療癌癥的另一個有趣的營養(yǎng)干預(yù)措施。它的定義是長期減少推薦每日卡路里攝入量的10-50%,并且已被證明可以通過降低癌癥和其他與年齡有關(guān)的疾病的風(fēng)險來顯著延長動物和人類的壽命。熱量限制可能通過抑制腫瘤細(xì)胞的合成代謝和中斷腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的代謝串?dāng)_來改變TME中的營養(yǎng)可利用性。
盡管最近的研究證明了其顯著的治療效果,但熱量限制對患者來說可能不能很好地耐受,特別是對于患有癌癥和惡病質(zhì)的,他們可能出現(xiàn)免疫力下降、心臟健康狀況不佳、貧血和骨質(zhì)疏松。
圖3. 營養(yǎng)干預(yù)對TME的影響。
一種替代熱量限制的方法是間歇性禁食,它被定義為短時間內(nèi)不吃任何食物(除了水),然后在一段時間內(nèi)正常進食。間歇性禁食可以激活人體的脂肪分解、脂肪酸氧化和糖異生。與熱量限制類似,間歇性禁食時營養(yǎng)物質(zhì)可用性的降低將ATP轉(zhuǎn)化為AMP,從而抑制mTOR信號通路并誘導(dǎo)自噬。間歇性禁食通過下調(diào)應(yīng)激反應(yīng)酶血紅素加氧酶-1,促進CD8+ T細(xì)胞進入腫瘤。此外,間歇性禁食已知可以降低癌癥發(fā)病率和化療毒性,還可以控制癌癥的代謝和增殖??傊?,這些發(fā)現(xiàn)表明間歇性禁食比限制熱量攝入對癌癥患者更安全,同時改善了治療效果。
總結(jié)
腫瘤免疫交互無疑會改變免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞的代謝和表觀遺傳修飾。研究免疫細(xì)胞中腫瘤介導(dǎo)的代謝調(diào)節(jié)和癌癥免疫編輯的機制將使我們確定更具特異性和毒性更小的新治療靶點。此外,癌癥中其他免疫細(xì)胞的代謝,如自然殺傷細(xì)胞和CD4+ T輔助細(xì)胞,仍然很少被探索。需要更多的努力來研究這些細(xì)胞亞群在腫瘤免疫交互中的作用。正如最初設(shè)想的那樣,免疫系統(tǒng)被設(shè)想為防止早期轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長。然而,目前的證據(jù)表明,腫瘤免疫原性也受到免疫環(huán)境的影響,導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙和免疫治療受到抑制。癌細(xì)胞暴露于TH1細(xì)胞因子IFN-γ有助于免疫抑制分子(如PD-L1和IDO)和增殖調(diào)節(jié)劑(如CDKN1A和Myc)的表達,這是適應(yīng)性免疫抵抗的機制。IFN-γ -147或癌基因/腫瘤抑制基因的染色質(zhì)調(diào)節(jié)也調(diào)節(jié)關(guān)鍵的代謝途徑,而代謝物如乳酸鹽可以直接促進表觀基因組重編程,從而重新連接癌癥和基質(zhì)細(xì)胞的代謝,高度提示腫瘤浸潤免疫細(xì)胞在癌癥代謝適應(yīng)和代謝引導(dǎo)的免疫逃逸中的潛在作用。綜上所述,靶向腫瘤相關(guān)代謝途徑是預(yù)防癌癥進展和引發(fā)免疫監(jiān)視的關(guān)鍵。
編譯:劉洋洋,翁梅琳
審校:張軍,繆長虹
參考文獻:
Kao KC, Vilbois S, Tsai CH, Ho PC: Metabolic communication in the tumour-immune microenvironment. Nat Cell Biol 2022, 24(11):1574-1583. doi: 10.1038/s41556-022-01002-x
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網(wǎng)址: 【論腫道麻】Nature Cell Biology: 腫瘤免疫微環(huán)境中的代謝通訊 http://www.u1s5d6.cn/newsview357874.html
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