結(jié)直腸癌 (CRC) 是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率僅次于肺癌和乳腺癌的第三大腫瘤。根據(jù)全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) (GLOBOCAN) 統(tǒng)計(jì)，每年世界范圍內(nèi)有約 600 000 人死于 CRC，使其成為全球致死率第四的腫瘤。

盡管既往我國(guó)該病的發(fā)生率遠(yuǎn)低于西方發(fā)達(dá)國(guó)家，然近 40 年來(lái)，隨著經(jīng)濟(jì)的突飛猛進(jìn)、國(guó)民生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變及老齡化進(jìn)程的加快，我國(guó) CRC 的發(fā)病率和病死率呈明顯上升趨勢(shì)。CRC 已成為危害我國(guó)居民健康的主要惡性腫瘤之一，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療事業(yè)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。

結(jié)直腸癌多為散發(fā)，其中 70% -90% 的結(jié)直腸癌與飲食因素相關(guān)。大量移民流行病學(xué)和病因?qū)W研究認(rèn)為，東西方結(jié)直腸癌發(fā)病率的差異主要是源于飲食營(yíng)養(yǎng)因素。因此，飲食最優(yōu)化將有利于防治大多數(shù)結(jié)直腸癌的發(fā)生。

一、紅肉及肉制品

紅肉及肉制品在 CRC 發(fā)病中的作用已被肯定。2011 年的 1 份薈萃分析匯總了 1966 年至 2011 年 3 月的所有前瞻性隊(duì)列研究，表明紅肉及肉制品可提升 CRC 風(fēng)險(xiǎn)，且該作用存在劑量效應(yīng)，即每增加 100g/d 的紅肉攝人將增加 29% 的 CRC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而每增加 50g/d 的肉制品攝人將提升 21% 的患病概率，其中男性中該相關(guān)性尤其顯著。

因此，世界癌癥研究基金會(huì) - 美國(guó)癌癥研究會(huì) (WCRF-AICR) 建議每周紅肉的食用量不應(yīng)超過(guò) 500 g，同時(shí)避免食用腌制及熏制的肉類。肉類導(dǎo)致 CRC 發(fā)生的原因，大致可歸結(jié)于下述因素。

1．動(dòng)物源性脂肪：由 130 000 人參與的大型研究顯示，低動(dòng)物源性脂肪攝人能降低 20% 的 CRC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)動(dòng)物源性脂肪攝人與 CRC 發(fā)生率可能存在劑量效應(yīng)。我國(guó)亦有報(bào)道：結(jié)腸癌組脂肪攝取量顯著高于對(duì)照組，在調(diào)整可疑混雜因素的影響后，高脂肪攝取量顯著增加 CRC 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

飽和脂肪的致癌作用可能是通過(guò)脂肪酸及其他氧化產(chǎn)物產(chǎn)生的。脂肪攝入量的增加導(dǎo)致膽固醇和膽汁酸生成增多，二者進(jìn)入大腸腔內(nèi)后，以厭氧菌為主的大腸菌群可將其轉(zhuǎn)變氧化膽汁酸等代謝產(chǎn)物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為致癌物質(zhì)，如脫氧膽酸和石膽酸等，從而對(duì)大腸隱窩上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，并造成不可修復(fù)的 DNA 損傷。

脂肪酸，尤其在其離子狀態(tài)下，能夠通過(guò)產(chǎn)生前列腺素 E2 引起腸道炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)并活化鳥(niǎo)氨酸脫羧酶，并改變腸道菌群的組成，使攝人的脂肪更易形成脫氧膽酸等氧化致癌物質(zhì)，并能引起大腸黏膜非特異性損傷和上皮細(xì)胞增生，誘發(fā) CRC。

脂肪代謝還可能產(chǎn)生游離胺、苯酚，損傷腸道黏膜，但是上述物質(zhì)與 CRC 的關(guān)系尚缺乏明確的證據(jù)支持。除外飽和脂肪酸，高脂肪飲食還能導(dǎo)致肥胖，從而產(chǎn)生胰島素抵抗，并使血液成分產(chǎn)生諸多改變。而糖尿病和肥胖是 CRC 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2．血紅素：很多流行病學(xué)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明，紅肉中的亞鐵血紅素?cái)z入量增加將提升罹患結(jié)腸癌的概率。其可能的機(jī)制為，亞鐵血紅素通過(guò)血紅素加氧酶產(chǎn)生了雙氧水，從而引發(fā)了 DNA 損傷以及結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖異常。此外，血紅蛋白可通過(guò)產(chǎn)生血紅素，增強(qiáng)脂肪酸本身及亞硝基的損害作用。

3．毒性物質(zhì)：紅肉和肉制品都富含亞硝基化合物，從而會(huì)對(duì) DNA 造成損傷，且高溫烹制的紅肉，會(huì)產(chǎn)生大量可致細(xì)胞變異的雜環(huán)氨基酸，也能夠改變膽汁酸的正常合成分泌，并使腸道菌群分布發(fā)生變化，造成腫瘤易生的環(huán)境。

二、纖維素及總碳水化合物

WCRF-AICR 已將纖維素正式確認(rèn)為 CRC 發(fā)生的影響因素，并認(rèn)為每天食用 10 g 膳食纖維將降低 CRC 發(fā)生率 10%。歐洲大型流行病學(xué)研究表明膳食纖維的攝入與大腸癌的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，且與膳食纖維的來(lái)源無(wú)關(guān)。膳食纖維可以增加排便次數(shù)及排便量，并能與某些大分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)結(jié)合，從而在減少糞便積蓄時(shí)間的同時(shí)減少腸腔與致癌物質(zhì)的接觸時(shí)間及接觸量。

同時(shí)，纖維素能增加β氧化及脂質(zhì)直接生成途徑中的代謝關(guān)鍵酶，如甘油三酯脂肪酶、乙酰輔酶 A 羧化酶、脂肪酸合成酶等，從而降低血脂，減少膽固醇合成并增加膽汁中膽固醇的排泄。纖維素還在免疫系統(tǒng)及炎癥控制方面起到積極作用，并能改變腸道菌群，從多方面改變了宿主的代謝，包括增加膽汁酸的解離，產(chǎn)生更多短鏈脂肪酸。

但不得不指出，富含纖維素的水果、蔬菜及豆類等常伴有其他多種可能的抑癌物質(zhì)，這可能影響對(duì)纖維素單一因素的研究結(jié)果。此外，不同類型及來(lái)源的纖維素也可能存在不同的作用效果。

總碳水化合物是否是 CRC 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。研究結(jié)果的不確定性可能與碳水化合物的種類及攝人量相關(guān)，目前尚不能確定不同的碳水化合物種類對(duì)于 CRC 的發(fā)生率是否有不同影響。此外，碳水化合物可提升血糖及血 C 肽水平，因而可能提高結(jié)直腸癌的發(fā)生率。
三、飲品

1．飲酒：有不少觀察性研究表明，過(guò)量飲酒將明顯提高 CRC 的發(fā)病率，且在男性中相關(guān)性更強(qiáng)。有薈萃分析顯示，中度飲酒（>1 -4 杯 /d）和大量飲酒（>4 杯 /d）相對(duì)于非飲酒者或是偶爾飲酒者，將分別提高 CRC 發(fā)生率 21% 和 52%；而在女性中，中度飲酒僅增加 8% 的 CRC 發(fā)病率。

這可能與不同性別間平均飲酒量差異相關(guān)，也可能因?yàn)槟信诰凭x方面確實(shí)存在差異。酒精誘發(fā) CRC 形成可能借由以下途徑：(1) 乙醇會(huì)先被氧化成乙醛，從而形成一些 DNA 加合物，并導(dǎo)致基因毒性；(2) 長(zhǎng)期接觸酒精會(huì)增加體內(nèi)活性氧化產(chǎn)物含量，后者可抑制解毒相關(guān)酶，并通過(guò)其他途徑產(chǎn)生次級(jí)氧化活性產(chǎn)物，從而作用于 DNA 和關(guān)鍵蛋白；(3) 乙醇代謝會(huì)消耗體內(nèi)的四氫葉酸酯，且過(guò)量的酒精會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的低甲基化。

可以說(shuō)，酒精和 CRC 發(fā)病率受到食物中甲基供體含量的影響。高酒精攝人伴隨低甲基飲食，較單純高酒精攝人人群更易罹患 CRC。這也側(cè)面印證了酒精通過(guò)表觀遺傳改變導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的假說(shuō)。但目前還缺乏以甲基供體、性別和酒精攝人為聯(lián)合危險(xiǎn)因素的研究。

2．奶制品及鈣：牛奶被認(rèn)為可降低以結(jié)腸癌為主的 CRC 發(fā)病率。近期有薈萃分析顯示，每天攝人 400 9 奶制品的人群中結(jié)腸癌發(fā)生的 RR 為 0.83(95% CI:O. 78 -0. 88)。上述作用在男、女性中均存在。牛奶攝人與結(jié)腸癌發(fā)生率有非線性的負(fù)相關(guān)，并且在攝入量最高組，其保護(hù)作用最為明顯。奶制品主要通過(guò)鈣而產(chǎn)生保護(hù)作用。

近年的 1 篇包含 3 個(gè)隨機(jī)隊(duì)列研究的薈萃分析中，Carroll 等發(fā)現(xiàn)不論是否合并食用其他微量營(yíng)養(yǎng)素，每天攝入 1 200 -2 000 mg 的鈣將使有結(jié)直腸息肉史的患者降低 20% 結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。該研究同時(shí)顯示，鈣攝入能延緩腺瘤發(fā)展。然而在沒(méi)有 CRC 發(fā)生額外風(fēng)險(xiǎn)的人群中，沒(méi)有證據(jù)顯示補(bǔ)充鈣能提供明顯的益處：這也可能與低危險(xiǎn)人群往往本身不缺乏鈣相關(guān)。
目前推測(cè)鈣在 CRC 發(fā)病中的保護(hù)作用可能源白以下方面：(1) 鈣能夠與次級(jí)膽酸以及離子化的脂肪酸結(jié)合，形成惰性物質(zhì)，減少后二者與腸腔的接觸，并起到抗炎作用；(2) 直接作用于細(xì)胞周期，減少細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化，促進(jìn)異變細(xì)胞凋亡。綜上所述，低鈣攝入者及 CRC 高危人群，應(yīng)通過(guò)食用低飽和脂肪酸含量的奶制品，如低脂牛奶、奶酪或酸奶，以增加鈣攝人。
3．咖啡：咖啡可降低 CRC 風(fēng)險(xiǎn)，但在現(xiàn)有的各研究結(jié)果中，其作用的力度差距很大。有研究表明，僅當(dāng)調(diào)整吸煙及飲酒因素后，咖啡才在每天飲用 4 杯以上的女性中有微弱的保護(hù)作用；而另有報(bào)道則顯示，咖啡對(duì)于 CRC 的發(fā)生呈明顯負(fù)相關(guān)。一般認(rèn)為咖啡因是 CRC 預(yù)防作用中的關(guān)鍵物質(zhì)。

它能與機(jī)體內(nèi)抗腫瘤細(xì)胞因子相互作用，從而能抑制腫瘤細(xì)胞 DNA 合成、抑制 DNA 潛在致死性修復(fù)、釋放 G2 阻遏等，并由此降低腫瘤發(fā)病率。而咖啡中的綠原酸及消化纖維（包括類黑精），能增加結(jié)腸動(dòng)力，維持腸腔抗氧化狀態(tài)。

結(jié)合其他相關(guān)物質(zhì)，咖啡能夠防止細(xì)胞變異，抗氧化，減少膽汁酸分泌入結(jié)腸，并能通過(guò)咖啡醇及咖啡白酯消除多種致癌物質(zhì)。咖啡還能影響腸道功能，如改變腸道菌群、排便習(xí)慣、維持腸腔內(nèi)還原性環(huán)境。

四、維生素及微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)

1．維生素 D：在緯度高、維生素 D 水平相對(duì)偏低的地區(qū)，結(jié)直腸癌常常高發(fā)，這從側(cè)面印證了維生素 D 對(duì)于 CRC 的預(yù)防作用。維生素 D 可通過(guò)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)解起到抗異常增殖和促進(jìn)分化的作用?，F(xiàn)對(duì)于維生素 D 的 CRC 預(yù)防作用基本達(dá)到共識(shí)，但是最佳的補(bǔ)充劑量仍缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)支持。目前關(guān)于維生素 D 的劑效作用有待更多研究進(jìn)一步探索。

2．葉酸：葉酸的保護(hù)作用最早是在一大型前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)的。根據(jù)目前研究結(jié)果，似只有食物中的葉酸才與結(jié)直腸腫瘤存在關(guān)系，而且相關(guān)研究證據(jù)并不充足。此外，葉酸的作用是和其他甲基供體（如蛋氨酸）以及甲基消耗物質(zhì)（如酒精）等相關(guān)的。因此，葉酸的單獨(dú)作用往往很難研究。

葉酸鹽和葉酸都在內(nèi)源性代謝中轉(zhuǎn)化為 5- 甲基四氫葉酸，后者進(jìn)入一碳循環(huán)并作為主要的甲基供體為 DNA 核苷酸合成提供原料。DNA 的高甲基化或低甲基化都是癌癥發(fā)生的早期標(biāo)志。當(dāng)葉酸攝入不充足時(shí)，容易出現(xiàn)尿嘧啶的錯(cuò)配、DNA 錯(cuò)誤修復(fù)及表觀遺傳學(xué)變異（如低甲基化）等，引發(fā) DNA 損傷，從而導(dǎo)致結(jié)直腸癌變。

近期有分析表明，攝人超過(guò)平均量的食物葉酸能降低 8% 的 CRC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但也有 3 篇基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，補(bǔ)充葉酸對(duì)于結(jié)直腸腺瘤沒(méi)有保護(hù)作用，甚至有證據(jù)表明葉酸可能導(dǎo)致新生物形成。

因此，有學(xué)者推測(cè)葉酸在腫瘤形成的不同階段有不同的作用：在初期缺乏葉酸會(huì)增加成癌的風(fēng)險(xiǎn)，而當(dāng)進(jìn)入進(jìn)展期時(shí)，過(guò)多的葉酸反而會(huì)為異常增殖推波助瀾。由于葉酸可能存在的雙重作用，在什么年齡、怎樣的狀態(tài)下開(kāi)始補(bǔ)充葉酸，就成為值得探討的問(wèn)題。

3．硒：硒的攝人與結(jié)腸癌的病死率呈負(fù)相關(guān)。根據(jù)包含 3 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的分析結(jié)果顯示，硒的最高攝人量組，相比于最低攝人量組，能降低 33% 的結(jié)直腸息肉發(fā)生率。硒進(jìn)人人體后會(huì)形成含硒代半胱氨酸 (Sec) 的特殊蛋白 SEP，該物質(zhì)被認(rèn)為與硒的抗腫瘤作用相關(guān)。

SEP 能夠通過(guò)激活 P53，增強(qiáng)其基因修復(fù)功能，保護(hù) DNA 避免氧化損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并在免疫系統(tǒng)和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中均發(fā)揮作用。SEP 的氧化還原能力也使它在炎癥的發(fā)生，尤其是環(huán)氧合酶 2 途徑中發(fā)揮重要的信號(hào)傳導(dǎo)作用。但服用硒存在副作用，包括增加糖尿病發(fā)生率等。因此，目前在不缺乏硒的人群中，并不提倡對(duì)其補(bǔ)硒。

五、魚類飲食

大量攝人魚肉和 CRC 發(fā)生的相關(guān)性，既往研究中的結(jié)論不一。魚肉中富含維生素 D3，且富含具有抗炎作用的 n-3 不飽和脂肪酸 (PUFAs)，上述物質(zhì)在實(shí)驗(yàn)室研究中均被證明能預(yù)防結(jié)直腸癌。

最近有包含 22 個(gè)前瞻性研究和 19 個(gè)病例對(duì)照研究的薈萃分析表明，大量食用魚肉能降低 CRC 總發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 12%(OR：0. 88，95% CI:O.8 -0. 95)，但結(jié)果的信度和力度在僅統(tǒng)計(jì)前瞻性研究時(shí)減弱。因而魚類飲食可能與 CRC 發(fā)生相關(guān)，但仍需要更多的證據(jù)支持其相關(guān)性。

六、多酚及其他

多酚類物質(zhì)在果蔬及綠茶等飲品中多見(jiàn)。這些化合物能夠作用于多種細(xì)胞周期特異性蛋白，主要作用于 G1/s 及 G2/M 調(diào)控點(diǎn)導(dǎo)致細(xì)胞周期捕獲和凋亡等，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)；能在不產(chǎn)生細(xì)胞毒性的情況下，經(jīng)由核轉(zhuǎn)錄因子 (NF)-KB、GFR/Ras/MAPK 等途徑抑制增殖，同時(shí)也能阻止腫瘤相關(guān)新生血管生成以及腫瘤轉(zhuǎn)移；此外，多酚類物質(zhì)存在羥基，使其存在抗炎及抗氧化等作用。

多酚的作用主要在 CRC 的體外細(xì)胞株上取得了研究成果，但是人體試驗(yàn)未得到證實(shí)。此外，任何可能與炎癥通路相關(guān)的食物及營(yíng)養(yǎng)元素，皆可能與 CRC 發(fā)生相關(guān)。如印度咖喱中的姜黃，藍(lán)色及紅色水果中的花青素類化合物等，均被報(bào)道可能與 CRC 預(yù)防相關(guān)。

七、結(jié)論與展望

結(jié)直腸癌的發(fā)生是一個(gè)內(nèi)因與外因結(jié)合過(guò)程：而相比之下，后者對(duì) CRC 發(fā)生發(fā)揮著更不容忽視的作用，且更易控制。面對(duì)我國(guó) CRC 發(fā)病及病死率不斷上升，相關(guān)醫(yī)療及社會(huì)資源損失持續(xù)增加的今天，本著三級(jí)預(yù)防的理念，明確 CRC 相關(guān)危險(xiǎn)因素，提出合理的飲食結(jié)構(gòu)指導(dǎo)，將有利于從源頭上減少 CRC 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

然而，目前飲食因素的相關(guān)研究存在諸多局限性，其中包括：(1) 飲食成分一般都是研究對(duì)象自己敘述的，容易產(chǎn)生回憶誤差；(2) 單一營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)于腫瘤的形成作用可能很小，需要大人群標(biāo)本進(jìn)行研究才能得出更加可靠的結(jié)果：同時(shí)食物所含營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)復(fù)雜，相互存在聯(lián)合作用；
(3) 大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)耗費(fèi)大，一般多為前瞻性隊(duì)列研究等，這些研究方式容易產(chǎn)生難以控制的偏差等問(wèn)題；(4) 由于人種、基因、飲食結(jié)構(gòu)、食物添加劑等不同，歐美文獻(xiàn)結(jié)論可能與我國(guó)情況不符：而我國(guó)樣本量大且設(shè)計(jì)完善的相關(guān)研究明顯缺乏。

針對(duì)上述問(wèn)題，必要的人力、物力投入是不能避免的?？稍诙嗟?、多醫(yī)院設(shè)置多中心聯(lián)合流行病學(xué)調(diào)查，設(shè)計(jì)符合中國(guó)國(guó)情的統(tǒng)一飲食調(diào)查問(wèn)卷，有計(jì)劃地完善相關(guān)疾病病人資料，并進(jìn)行后續(xù)隨訪。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，飲食相關(guān)因素的分類最好與現(xiàn)實(shí)食物大分類相符，以便指導(dǎo)人群調(diào)整飲食。

食物含量過(guò)少且存在范圍不明確的物質(zhì)，如多酚往往易與其他物質(zhì)同時(shí)存在，難以判明其作用效果有無(wú)及強(qiáng)弱，且易出現(xiàn)人群回憶誤差。期望今后能從更廣、更深的角度對(duì)環(huán)境因素與 CRC 的關(guān)系進(jìn)行探討，為積極調(diào)整合理的膳食結(jié)構(gòu)、提供正確的生活指導(dǎo)及防治 CRC 發(fā)生，提供科學(xué)理論支持。

文章摘自《中華醫(yī)學(xué)雜志》2014 年 7 月 8 日第 94 卷第 26 期 P2069 - 2071

文章作者：陳辰 房靜遠(yuǎn)

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