寵物貓可能塑造人類腸道中的抗生素耐藥性和益生菌

谷禾健康

寵物貓——伴侶——耐藥性

寵物可以為人類的身心健康做出貢獻(xiàn)，它們通常與主人生活得很親密，有時甚至睡一張床。然而，寵物與其主人之間的密切接觸所帶來的潛在生物安全風(fēng)險常常被忽視。狗和貓是很受歡迎的寵物，也是人畜共患感染的重要來源。

研究表明，寵物狗和貓可攜帶多種人類相關(guān)病原體和多種多重耐藥細(xì)菌，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐β-內(nèi)酰胺類抗生素的腸桿菌科細(xì)菌。

這些耐抗生素微生物可能通過直接接觸、體外寄生蟲和氣溶膠從寵物傳給人類。特別是弱勢群體，包括免疫功能低下的老年人和嬰兒，可能面臨更大的風(fēng)險。

而且，隨著寵物數(shù)量的不斷增加，抗生素使用在寵物臨床會診中的使用也變得更加普遍。抗生素使用不當(dāng)可能會促進(jìn)抗生素耐藥性。

例如：頭孢維星是一種半合成三代長效頭孢菌素，用于犬貓的皮下注射，已在動物臨床中廣泛使用。在體外，頭孢維星對犬貓皮膚病、尿路和牙周感染相關(guān)的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌（需氧菌和厭氧菌）均有作用。頭孢維星對犬貓的臨床療效和安全性在尿路感染、膿腫和傷口感染以及犬萊姆病中得到證實。

但是這種長效抗生素的主要風(fēng)險之一是發(fā)生抗生素的耐藥性和造成共生菌群的紊亂。據(jù)報道，健康犬在使用頭孢維星治療后，糞大腸埃希菌更容易發(fā)生β-內(nèi)酰胺類的耐藥性。其他抗生素對患者腸道菌群和耐藥性的潛在不利影響，需要進(jìn)一步的研究確定。

這些強(qiáng)調(diào)了寵物中抗生素耐藥性風(fēng)險不容忽視的事實。

近日，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院團(tuán)隊發(fā)表在《Microbiome》上的一篇研究成果揭示了這方面的影響和給出初步結(jié)論。

研究發(fā)現(xiàn)：

貓腸道中細(xì)菌群落的組成和多樣性與人類腸道中的細(xì)菌群落存在顯著差異。

貓腸道中抗生素抗性基因(ARG)的α和β多樣性與人類腸道中存在顯著差異，并且貓腸道中ARG的豐度顯著高于人類腸道中的豐度。

貓腸道和人類腸道中的核心ARG宿主都是腸桿菌科細(xì)菌，并且這些核心ARG宿主與生活環(huán)境和人類腸道中的不同細(xì)菌之間存在水平基因轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

水平基因轉(zhuǎn)移(HGT)在細(xì)菌中抗生素抗性基因的傳播中發(fā)揮重要作用。抗生素抗性基因是為細(xì)菌提供生存能力并抵抗抗生素作用的基因。HGT允許這些抗性基因在不同細(xì)菌物種之間轉(zhuǎn)移，甚至不密切相關(guān)的細(xì)菌物種。

抗生素抗性基因可以通過多種機(jī)制水平轉(zhuǎn)移，包括接合、轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)導(dǎo)。接合涉及通過細(xì)菌細(xì)胞之間的物理連接直接轉(zhuǎn)移遺傳物質(zhì)，通常是抗生素抗性基因傳播的主要機(jī)制。在此過程中，攜帶抗性基因的質(zhì)粒可以從供體細(xì)菌轉(zhuǎn)移到受體細(xì)菌。

抗生素抗性基因的HGT，可以發(fā)生在各種環(huán)境中，包括醫(yī)院、農(nóng)場和自然生態(tài)系統(tǒng)?？股氐?strong>過度使用和濫用、細(xì)菌群體密度高以及移動遺傳元件（例如質(zhì)粒和轉(zhuǎn)座子）的存在等因素導(dǎo)致 HGT 可能性增加。

通過 HGT 傳播抗生素耐藥性對細(xì)菌感染的治療提出了重大挑戰(zhàn)。它使細(xì)菌同時獲得對多種抗生素的耐藥性，使其難以根除。

可以假設(shè)，貓腸道中的這些核心抗生素抗性基因（ARG）宿主可以作為瞬時細(xì)菌通過不同途徑進(jìn)入人類腸道，并通過基因轉(zhuǎn)移進(jìn)一步改變主人腸道的耐藥組。

令人擔(dān)憂的是，本研究確定的核心ARG宿主腸桿菌科細(xì)菌，還包括人類腸道常見的病原菌如大腸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌等致病菌，可能帶來更復(fù)雜的抗生素耐藥性和致病性風(fēng)險。一起來詳細(xì)了解一下。

01
方法和樣本

樣 本

團(tuán)隊從2020 年 8 月從中國廣州的 30 只寵物貓和 30 名志愿者采集了共計60份腸道糞便， 選擇其中一位貓主人的生活環(huán)境采集了養(yǎng)貓環(huán)境的樣本，包括客廳、餐廳、陽臺、小臥室、中臥室、大臥室、貓砂（位于衛(wèi)生間）等區(qū)域菌群，持續(xù)采樣共計得到35個混合樣本生活環(huán)境。然后進(jìn)行宏基因組測序，每個樣本獲得6~8G的原始數(shù)據(jù)。

方 法

下載、整理綜合抗生素耐藥性數(shù)據(jù)庫（CARD v3.2.5，card.mcmaster.ca），并使用 DIAMOND 軟件（v2.0.15.153）構(gòu)建 ARG 數(shù)據(jù)庫。從NCBI網(wǎng)站下載了醫(yī)院環(huán)境中的19個宏基因組測序樣本，以比較養(yǎng)貓環(huán)境和臨床環(huán)境中的ARG。

通過將數(shù)據(jù)與 VFDB_setA 數(shù)據(jù)庫（最后更新：2022 年 10 月 7 日）進(jìn)行比較，確定了 MAG 中的毒力因子（VF），這些 MAG 是貓、人類以及生活環(huán)境中腸道中的細(xì)菌病原體。

使用 BLAST 工具將宏基因組組裝中的重疊群與 ARG、MGE 和 VF 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比較，以獲得 ARG（ARG-like contigs）、移動相關(guān) ARG（ARG-MGEs like contigs）和移動相關(guān) ARG 的豐度。

02
主 要 結(jié) 論

▼

寵物塑造人類腸道中的耐藥組

腸道含有大量的微生物，它們由相對恒定的常駐細(xì)菌和從外部環(huán)境進(jìn)入的暫存細(xì)菌組成。

常駐菌是腸道菌群的主要組成部分，通過促進(jìn)宿主的營養(yǎng)、免疫、消化等正常生理功能，與環(huán)境和宿主保持動態(tài)平衡。暫存細(xì)菌是通過接觸和氣溶膠進(jìn)入腸道的無害或致病性外來細(xì)菌。

正常情況下，常駐菌在腸道內(nèi)粘附、定殖、繁殖，形成屏障，通過拮抗作用抑制和排斥暫住菌，從而保護(hù)腸道穩(wěn)態(tài)和宿主健康。

長期環(huán)境暴露重塑腸道微生物群，貓腸道ARG高于人類

通過長時間的暴露，生活或工作環(huán)境中的微生物也會塑造腸道菌群，而作為抗生素抗性基因（ARG）重要宿主的微生物組成的變化會導(dǎo)致耐藥組的變化。

在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)貓腸道中菌群的組成和多樣性與人類腸道中的細(xì)菌群落存在顯著差異。貓腸道中ARG豐度顯著高于人類腸道中的豐度，包括所有類型的ARG。

攜帶高風(fēng)險mcr-1耐藥基因的細(xì)菌也已從貓和狗身上分離出來。因此，貓腸道中存在的較高的抗生素耐藥性風(fēng)險不容忽視。

mcr-1基因不是一種新病菌變種，是存在于質(zhì)粒上的一段基因。mcr-1是一種編碼耐藥蛋白的基因，它使細(xì)菌對一種名為”多粘菌素”（colistin）的抗生素產(chǎn)生耐藥性。

多粘菌素是一種被廣泛使用于治療嚴(yán)重感染的最后一線抗生素。mcr-1基因的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了對多粘菌素耐藥性傳播的擔(dān)憂。

mcr-1基因的傳播主要通過水平基因轉(zhuǎn)移的機(jī)制進(jìn)行，特別是通過共軛傳遞。共軛傳遞允許細(xì)菌通過直接細(xì)胞接觸來傳遞質(zhì)粒，這些質(zhì)粒攜帶mcr-1基因和其他抗生素耐藥基因。這種傳播方式使得細(xì)菌能夠快速獲取多粘菌素耐藥性，并在不同的細(xì)菌種群中廣泛傳播。

此外，該研究發(fā)現(xiàn)，貓主人腸道中APH(2”-IIa和ACC(6′)-Im抗性基因的豐度明顯高于非貓主人。這些耐藥基因也是在這些檢測的貓中的核心抗藥基因。

APH(2”-IIa)和ACC(6′)-Im是兩種常見的抗生素耐藥基因，它們分別編碼著兩種不同的酶。

APH(2”-IIa)是一種磷酸化酶，它能夠?qū)?strong>氨基糖苷類抗生素中的2”-羥基位點磷酸化。這種酶的作用使得抗生素?zé)o法有效地結(jié)合到細(xì)菌的核糖體上，從而降低了抗生素的殺菌效果。APH(2”-IIa)基因的存在使得細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性，如慶大霉素、新霉素等。

ACC(6′)-Im是一種?；D(zhuǎn)移酶，它能夠在氨基糖苷類抗生素中的6′-氨基位點上轉(zhuǎn)移?；鶊F(tuán)。這個?；D(zhuǎn)移的過程會導(dǎo)致抗生素失去其殺菌活性。ACC(6′)-Im基因的存在使得細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性，如卡那霉素、慶大霉素等。

這兩種抗生素耐藥基因的存在使得細(xì)菌能夠通過改變抗生素的結(jié)合方式或代謝方式來逃避抗生素的殺菌作用，從而導(dǎo)致抗生素治療的失敗。

寵物抗性基因?qū)χ魅四c道細(xì)菌的影響

之前的研究也表明寵物狗與其主人之間的大環(huán)內(nèi)酯類抗性基因具有很強(qiáng)的相關(guān)性。且寵物的抗性基因與人類的抗性基因相似。因此，可以假設(shè)寵物在一定程度上塑造了主人的腸道耐藥細(xì)菌。

貓腸道和人類腸道中的核心ARG宿主都是腸桿菌科細(xì)菌，并且這些核心ARG宿主與生活環(huán)境和人類腸道中的不同細(xì)菌之間存在水平基因轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。當(dāng)然，這些 ARG 及其宿主也有可能在較長時間內(nèi)附著并定植于人類腸道。

研究表明，長期在農(nóng)場工作飼養(yǎng)者的腸道微生物組和耐藥組可以被重塑。本研究確定的核心ARG宿主腸桿菌科細(xì)菌包括了人類腸道常見的耐藥細(xì)菌如大腸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌等致病菌，可能帶來更復(fù)雜的抗生素耐藥性和致病性風(fēng)險。

▼

寵物影響人類耐藥性的途徑

抗生素抗性基因（ARG）及其宿主在環(huán)境中的主要傳播途徑是通過接觸，例如空氣和直接接觸。

空氣是不是寵物影響人類耐藥組的重要途徑？

由于養(yǎng)貓家庭中存在獨特的氣味，人們推測貓揮發(fā)的抗生素抗性微生物和ARG可能漂浮在養(yǎng)貓環(huán)境的空氣中。

前期研究也證實環(huán)境中的微生物和ARG可以以氣溶膠的形式進(jìn)入人體。不過，該研究結(jié)果表明，從貓腸道（糞便）揮發(fā)到空氣中的微生物和 ARG 極少，這表明空氣并不是 ARG 從貓傳播給主人的主要途徑。

寵物貓活動如何影響人類耐藥性？

寵物貓是好奇心旺盛的動物，在其活動范圍內(nèi)幾乎會覆蓋整個生活空間。因此，該研究收集了生活環(huán)境各個區(qū)域的地板樣本，發(fā)現(xiàn)這些區(qū)域的ARGs豐度與寵物貓的活動頻率呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)貓腸道、環(huán)境和人類腸道之間存在水平基因轉(zhuǎn)移，這使得寵物貓可以通過其在生活環(huán)境中的活動影響人類耐藥組，并且這種影響大于空氣傳播的影響。對于貓比較活躍的房間尤其如此。

貓對人類腸道及生活環(huán)境的抵抗力形成

由于腸道的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，從貓和生活環(huán)境進(jìn)入人類腸道的微生物，包括ARG宿主，通常在人類腸道中是短暫的，很少附著和定植于腸道。這從人類腸道樣本中的 MGE 豐度高于貓和環(huán)境樣本，包括噬菌體、整合子和轉(zhuǎn)座子類型。這些MGE在不同微生物中的ARG水平基因轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。這表明人類腸道中 ARG 水平基因轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更大。

注：MGE是指移動遺傳元件(Mobile Genetic Elements)，它們是存在于細(xì)菌和其他微生物中的一類基因組片段，具有自主復(fù)制和傳遞的能力。MGE包括質(zhì)粒(plasmids)、轉(zhuǎn)座子(transposons)、嵌合子(insertion sequences) 和噬菌體 (bacteriophages)等。

腸道樣本中的MGE豐度指該樣本中檢測到的移動遺傳元件的數(shù)量或相對含量。通過測量MGE的豐度，可以了解腸道微生物群落中移動遺傳元件的存在程度和傳播情況。

水平基因轉(zhuǎn)移與微生物群落中的ARG傳播

MGE在細(xì)菌中起著重要的作用，它們可以攜帶和傳遞抗生素耐藥基因、毒力因子和其他有益或有害的基因。因此，通過評估腸道樣本中MGE的豐度，可以提供有關(guān)抗生素耐藥性和其他重要基因在微生物群落中傳播和演化的信息。

水平基因轉(zhuǎn)移是環(huán)境細(xì)菌耐藥性變異的重要影響因素，MGEs解釋了廢水中高達(dá)10.3%的ARG變異；豬腸道中 ARG變異的13.9%，狗腸道中 ARG 變異的13.76 %。

此外，通過ARG 和 MGE 的重疊群，發(fā)現(xiàn)貓腸道和人類腸道中移動 ARG（MGE-ARG 樣重疊群）的比例分別占總重疊群的 0.576 ± 0.068 ‰ 和 0.590 ± 0.060 ‰，貓糞便、生活環(huán)境和人類腸道中的不同微生物之間也發(fā)現(xiàn)了水平基因轉(zhuǎn)移。

▼
來自寵物的耐藥風(fēng)險較低

ARGs 常見于自然環(huán)境中，甚至在極端環(huán)境中，例如深海和北極永久凍土層。因此，ARG 的存在或 ARG 水平擴(kuò)散的存在不應(yīng)被視為高耐藥風(fēng)險。有多種方法可以評估環(huán)境的耐藥風(fēng)險。最直接的方法是檢測環(huán)境中ARG分?jǐn)?shù)的豐度，包括絕對豐度和正常豐度。

一般人們認(rèn)為環(huán)境中 ARG 的豐度越高，抗藥性風(fēng)險就越高。還可以通過結(jié)合總 ARG、移動 ARG（MGE-ARG，如重疊群）和與病原菌相關(guān)的移動 ARG（MGEs-VFs-ARG，如重疊群）的豐度分析來估計抗藥性風(fēng)險。

在這項研究中，使用這兩種方法來評估養(yǎng)貓家庭的耐藥組風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)養(yǎng)貓和非養(yǎng)貓家庭的 ARGs 豐度沒有顯著差異。一項有意思的發(fā)現(xiàn)是有益細(xì)菌雙歧桿菌在貓腸道中的豐度明顯高于人類腸道中的豐度。而且養(yǎng)貓者腸道中雙歧桿菌的豐度顯著高于非養(yǎng)貓者。這一證據(jù)表明，養(yǎng)貓對于主人腸道有益菌有促進(jìn)作用。

養(yǎng)貓可以塑造主人腸道和生活環(huán)境中的抗藥性，但抗藥性風(fēng)險很小。此外，作者也沒有找到任何因飼養(yǎng)寵物而導(dǎo)致抗生素耐藥性污染的報告。

盡管如此，養(yǎng)貓時清潔很重要。還可以通過調(diào)整貓的飲食以及寵物合理使用抗生素來減少ARG，防止ARG富集。

03
結(jié) 語

結(jié)合本研究初步表明，寵物貓的腸道中抗生素耐藥基因（ARG）的豐度顯著高于人類腸道。此外，與非養(yǎng)貓者相比，養(yǎng)貓者的腸道中耐藥組風(fēng)險更高，并且生活環(huán)境中的ARG豐度與貓的活動頻率呈正相關(guān)。有趣的是，貓腸道和人類腸道共享相同的核心ARG宿主，即腸桿菌科。

這些發(fā)現(xiàn)表明養(yǎng)寵物貓可能對人類腸道中的抗生素耐藥性產(chǎn)生影響。然而也發(fā)現(xiàn)了一些積極的結(jié)果。在貓腸道中，有益菌雙歧桿菌的豐度明顯高于人類腸道。此外，養(yǎng)貓者的腸道中雙歧桿菌的豐度也顯著高于非養(yǎng)貓者。這些證據(jù)表明，養(yǎng)貓對于可能主人的腸道健康可能具有促進(jìn)作用。雙歧桿菌是一種重要的益生菌，對于維持腸道菌群平衡、增強(qiáng)免疫功能和消化健康至關(guān)重要。因此，養(yǎng)貓可能有助于增加人類腸道中有益菌的豐度，提高腸道健康水平。

這樣研究結(jié)果對于目前養(yǎng)寵物貓的人和相關(guān)市場供了一些有趣的見解。人們養(yǎng)貓不僅可以獲得寵物的陪伴和快樂，還可能從與貓共享微生物群中的益生菌受益。然而也要認(rèn)識到養(yǎng)貓可能與抗生素耐藥性的傳播有關(guān)，這需要我們采取措施來合理使用抗生素，清潔衛(wèi)生，減少耐藥性的風(fēng)險。

未來的研究可以進(jìn)一步探索養(yǎng)寵物貓與人類腸道微生物群落之間的相互作用，并研究如何最大程度地提高養(yǎng)貓對人類和寵物腸道健康的益處。同時，寵物主人可以關(guān)注腸道健康，通過合理的飲食、益生菌補(bǔ)充和定期菌群體檢等方式來維護(hù)自己和寵物的腸道微生態(tài)平衡。

這項研究試驗僅對30名志愿者和30只貓進(jìn)行采樣。根據(jù)作者描述原本的計劃是收集100多個志愿者樣本，但COVID-19疫情突然變得嚴(yán)重，一些志愿者不得不退出原計劃的研究。盡管研究進(jìn)展并沒有想象中那么順利，但所獲得的結(jié)果還是具有重要的參考價值。

參考文獻(xiàn)：

Yang Y, Hu X, Cai S, Hu N, Yuan Y, Wu Y, Wang Y, Mi J, Liao X. Pet cats may shape the antibiotic resistome of their owner’s gut and living environment. Microbiome. 2023 Oct 23;11(1):235. 

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