以下文章來(lái)源于生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展 ，作者PIBB

生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.

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作者 | 彭瑾

責(zé)編 | 霍麟

隨著生活方式的改變，肥胖已成為人們無(wú)法忽視的問(wèn)題，嚴(yán)重威脅到人們的身體健康。僅在2015年，全球因肥胖造成死亡的人數(shù)就已超過(guò)400萬(wàn)，肥胖已成為“世界公敵”。肥胖及其相關(guān)疾病如糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等嚴(yán)重威脅著人類的健康。

運(yùn)動(dòng)已被廣泛證實(shí)對(duì)肥胖及肥胖相關(guān)疾病有減少脂肪含量 (尤其是內(nèi)臟脂肪)、增加去脂體重、降低血糖血脂和增強(qiáng)胰島素敏感性等作用，但其機(jī)制尚未完全闡明。近年來(lái)，人和動(dòng)物的研究均表明運(yùn)動(dòng)減輕肥胖、改善糖脂代謝、增強(qiáng)胰島素敏感性的作用與運(yùn)動(dòng)降低瘦素水平、減輕瘦素抵抗密切相關(guān)。

什么是瘦素

1994年美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的Friedman教授團(tuán)隊(duì)利用基因定位技術(shù)率先發(fā)現(xiàn)了肥胖基因（ob），這一發(fā)現(xiàn)讓學(xué)者們認(rèn)識(shí)到肥胖和基因的密切聯(lián)系。瘦素是ob基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，主要由白色脂肪組織分泌。正常生理情況下，瘦素在抑制食欲、減少能量攝入，以及降低血糖等方面發(fā)揮重要作用。瘦素基因突變的人類和動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重肥胖，而外源性補(bǔ)充瘦素可有效減輕瘦素缺乏個(gè)體的肥胖狀態(tài)[1]。

看到這里，大家可能會(huì)說(shuō)：那我們提高瘦素水平，肥胖問(wèn)題不就迎刃而解了嗎？攻克肥胖那是指日可待啊。先別激動(dòng)。對(duì)的，凡事最怕出現(xiàn)“然而，but”。

難啃的硬骨頭——瘦素抵抗

越來(lái)越多來(lái)自動(dòng)物和臨床的研究表明，大部分肥胖個(gè)體并不缺乏瘦素，相反，其血清瘦素水平異常升高，但機(jī)體對(duì)瘦素不敏感或無(wú)反應(yīng)，即出現(xiàn)了瘦素抵抗。依據(jù)發(fā)生部位不同，瘦素抵抗分為中樞瘦素抵抗和外周瘦素抵抗。

不得不感嘆，世界上最遙遠(yuǎn)的距離，是瘦素明明就在那里，大腦卻幾乎接收不到瘦素發(fā)出的信號(hào)。但是，并不意味著我們要束手就擒。作為一種健康的、無(wú)創(chuàng)的減輕肥胖的方法，運(yùn)動(dòng)“C”位出道！

大量研究已表明，多種運(yùn)動(dòng)方式，如有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)可顯著減輕肥胖兒童[2]，以及肥胖大鼠[3]和小鼠[4]的血清瘦素水平，減輕中樞瘦素抵抗。此外，抗阻訓(xùn)練也能降低高脂飲食喂養(yǎng)的久坐組大鼠血清瘦素水平，并逆轉(zhuǎn)大鼠比目魚(yú)肌的瘦素抵抗，恢復(fù)比目魚(yú)肌對(duì)甘油三酯的酯化能力，即減輕外周瘦素抵抗[5]。

運(yùn)動(dòng)改善瘦素抵抗的秘訣

運(yùn)動(dòng)大致可以從以下三個(gè)方面來(lái)打破肥胖癥瘦素抵抗的魔咒：

1

運(yùn)動(dòng)減輕肥胖癥高瘦素血癥的機(jī)制

肥胖患者血清和組織中瘦素水平升高的最主要原因是脂肪含量過(guò)多, 且血清瘦素水平與機(jī)體脂肪含量呈正相關(guān)。運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)脂肪分解、減少脂肪含量，從而緩解脂肪因子失衡，包括顯著降低血清瘦素水平。此外, 肥胖是一種慢性低度系統(tǒng)性炎癥，炎癥會(huì)刺激脂肪細(xì)胞分泌瘦素，而瘦素又反過(guò)來(lái)誘導(dǎo)單核和巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子，加重炎癥，形成惡性循環(huán)。運(yùn)動(dòng)后，炎癥反應(yīng)會(huì)得到減輕，繼而抑制脂肪分泌瘦素。高瘦素血癥的減輕又可以有效地抑制瘦素抵抗的發(fā)生[6]。

2

運(yùn)動(dòng)改善肥胖癥中樞瘦素抵抗的機(jī)制

運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)調(diào)控下丘腦神經(jīng)元的活性和增殖來(lái)改善肥胖癥中樞廋素抵抗。瘦素與其受體 (leptin receptor，LepRb) 結(jié)合, 可發(fā)揮調(diào)控下丘腦刺鼠相關(guān)蛋白(agouti-related peptide, AgRP) 神經(jīng)元和阿黑皮素原 (proopiomelanocortin, POMC) 神經(jīng)元的表達(dá)和活性，維持機(jī)體能量平衡和抑制食欲。瘦素也能刺激位于下丘腦腹內(nèi)側(cè)核上表達(dá)瘦素受體的類固醇生成因子1 (steroidogenic factor 1, SF-1) 神經(jīng)元，增強(qiáng)瘦素的生熱作用。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以激活POMC和SF-1神經(jīng)元、抑制AgRP神經(jīng)元的表達(dá)和活性，實(shí)現(xiàn)下丘腦瘦素敏感性的提高[7-8]。

運(yùn)動(dòng)還可以通過(guò)增加肥胖小鼠下丘腦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3) (瘦素敏感性的重要指標(biāo))表達(dá)[9]，降低肥胖大鼠下丘腦細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3 (suppressor of cytokine signaling 3, SOCS3) 和蛋白酪氨酸磷酸酶1 (protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B) 的表達(dá) (SOCS3和PTP1B是瘦素信號(hào)通路上重要的負(fù)調(diào)節(jié)因子)[3]，達(dá)到減輕中樞瘦素抵抗的目的。

最后，運(yùn)動(dòng)還能通過(guò)增加肥胖大鼠下丘腦白介素-6 (interleukin-6, IL-6)的表達(dá)來(lái)減輕中樞瘦素抵抗[10]；炎癥因子IL-6可作用于下丘腦 (大部分ARC神經(jīng)元表達(dá)IL-6受體), 從而發(fā)揮調(diào)控食欲和能量消耗等作用。

3

運(yùn)動(dòng)改善肥胖癥外周瘦素抵抗的機(jī)制

運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)增加肌肉質(zhì)量和棕色脂肪含量來(lái)改善肥胖癥外周廋素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌肌肉質(zhì)量的減少可能是造成外周瘦素抵抗的機(jī)制之一[11]。而運(yùn)動(dòng)除了具有減脂的作用，還可增肌，提高肌肉的質(zhì)量，最終改善外周瘦素抵抗。有趣的是，運(yùn)動(dòng)還能通過(guò)直接促進(jìn)白色脂肪棕色化來(lái)改善肥胖癥外周瘦素信號(hào)，增強(qiáng)瘦素的生熱作用[12]。

另外，運(yùn)動(dòng)亦可通過(guò)調(diào)節(jié)外周瘦素信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的表達(dá)來(lái)減輕肥胖個(gè)體外周瘦素抵抗的嚴(yán)重程度。例如，有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)顯著下調(diào)了肥胖大鼠骨骼肌SOCS3 mRNA 水平[13]，同時(shí)，還降低小鼠肝臟SOCS3的表達(dá) (約50%)[14]。對(duì)于PTP1B的調(diào)控，有氧運(yùn)動(dòng)顯著抑制了胰島素抵抗大鼠骨骼肌PTP1B的增加, 增強(qiáng)了骨骼肌瘦素敏感性[15]。

展望

運(yùn)動(dòng)防治肥胖、改善糖脂代謝的作用與運(yùn)動(dòng)減輕肥胖癥的高瘦素血癥、改善中樞和外周瘦素抵抗有關(guān)。但就運(yùn)動(dòng)改善瘦素抵抗的機(jī)制研究，尤其是改善外周瘦素抵抗的還不清楚，未來(lái)可從多種途徑、多種分子水平系統(tǒng)性地研究運(yùn)動(dòng)干預(yù)下肥胖癥瘦素抵抗的變化機(jī)制，以及對(duì)比不同運(yùn)動(dòng)方式降低肥胖癥的瘦素水平和改善瘦素抵抗效應(yīng)的差異，從而豐富運(yùn)動(dòng)減輕肥胖的理論研究?jī)?nèi)容和提供實(shí)踐應(yīng)用指導(dǎo)。（詳情請(qǐng)點(diǎn)擊閱讀原文）

總之，“失靈的瘦素感受器”是可以被運(yùn)動(dòng)激活、重啟的。讓我們邁開(kāi)腿，動(dòng)起來(lái)吧！

參考文獻(xiàn)

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[3] 趙肖君. 不同干預(yù)方式改善高脂誘導(dǎo)大鼠瘦素抵抗?fàn)顟B(tài)的比較及機(jī)制研究 [D]. 武漢體育學(xué)院; 2019

[4] 張旖, 張洪兵. 8周游泳運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)高脂飼養(yǎng)小鼠炎性細(xì)胞因子和脂肪因子的影響. 中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志, 2020, 35(3):301-305

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12

作者簡(jiǎn)介：彭瑾

上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院碩士研究生，主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)內(nèi)分泌、運(yùn)動(dòng)與肥胖癥瘦素抵抗。

本文轉(zhuǎn)載自公眾號(hào)“生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展“

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原標(biāo)題：《【前沿科普】讓運(yùn)動(dòng)來(lái)激活“失靈的瘦素感受器”吧》

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