以下文章來(lái)源于生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展 ，作者PIBB

生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.

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作者 | 董佳 徐瑞

責(zé)編 | 霍麟

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活水平的不斷提高,中國(guó)居民的超重和肥胖問(wèn)題也在不斷凸顯?！吨袊?guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》顯示，中國(guó)成年居民超重肥胖率已經(jīng)超過(guò)50%[1]。飲食不當(dāng)是造成肥胖的重要原因，精加工食品、高糖、高脂肪食品的持續(xù)攝入為機(jī)體提供了超額能量。機(jī)械化和自動(dòng)化為生活帶來(lái)的便捷同時(shí)，體力活動(dòng)減少、久坐時(shí)間增加的生活方式也成為造成肥胖的另一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素。不健康飲食和缺乏身體活動(dòng)使得機(jī)體能量的攝入大于消耗，過(guò)剩的熱量以脂肪的形式儲(chǔ)存在脂肪組織中導(dǎo)致脂肪過(guò)度積累造成肥胖。

肥胖是高血壓、糖尿病、冠心病等慢性病的重要誘因，同時(shí)也會(huì)對(duì)生殖健康產(chǎn)生不良影響，尤其是對(duì)男性而言。近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)，與正常體重的受試者相比，超重和肥胖與無(wú)精子癥或少精子癥的患病率增加以及精子數(shù)量異常的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)[2]，且隨身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的增加，精液濃度、精子活力、精液量等逐漸降低[3]。除了對(duì)精液參數(shù)產(chǎn)生諸多不利影響外，肥胖引起的勃起功能障礙、射精障礙、睪酮分泌減少、睪丸萎縮、生精細(xì)胞凋亡增加等皆可影響男性生育能力和生殖健康[4]。探究肥胖等代謝異常狀態(tài)對(duì)男性生殖健康影響的機(jī)制，“細(xì)胞自噬”在其中起到一定的作用。

關(guān)于自噬

早在1963年，比利時(shí)科學(xué)家Christian de Duve就提出了“自噬（autophagy）”這一概念，他觀察到有一種新型的囊泡負(fù)責(zé)運(yùn)輸細(xì)胞貨物進(jìn)入溶酶體進(jìn)行降解，但這背后的分子機(jī)制直到30年后才被解開(kāi)。日本分子細(xì)胞生物學(xué)家Yoshinori Ohsumi利用面包酵母定位了細(xì)胞自噬的關(guān)鍵基因，并進(jìn)一步闡釋了細(xì)胞自噬的核心調(diào)控機(jī)制，他也因此榮獲了2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

自噬是依靠溶酶體的保守的自我消化過(guò)程，通過(guò)清除蛋白質(zhì)聚集體、受損細(xì)胞器和脂滴起到維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的保護(hù)作用[5]。目前，哺乳動(dòng)物細(xì)胞自噬主要可分為巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）。巨自噬被認(rèn)為是自噬的主要類(lèi)型，研究也最為廣泛。因此，我們通常將巨噬稱為“自噬”。

自噬在人體各組織中普遍存在，為細(xì)胞更新和穩(wěn)態(tài)提供底物和能量。UNC-51樣激酶1（ULK-51-like kinase 1，ULK1）是調(diào)控自噬啟動(dòng)的關(guān)鍵因子。ULK1活化后進(jìn)一步促進(jìn)下游Bcl-2相互作用蛋白( Bcl-2 interacting coiled-coil protein 1，Beclin1)的激活，促使自噬通路的啟動(dòng)[6]。在自噬啟動(dòng)后，首先形成自噬泡，隨后自噬泡不斷向外延伸，將細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器等物質(zhì)包裹，形成雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體[7]，這一過(guò)程需要自噬標(biāo)志物微管相關(guān)輕鏈蛋白3（microtubule-associated protein 1-light chain 3，LC3）的參與，LC3以LC3Ⅰ、LC3Ⅱ兩種形式存在，自噬激活狀態(tài)下，LC3Ⅰ結(jié)合磷脂酰乙醇胺（phosphatidyl ethanolamine，PE）形成 LC3Ⅱ，LC3Ⅱ定位于自噬體膜上并參與自噬膜的形成與延伸[8]。選擇性自噬接頭蛋白1（sequestosome-1，SQSTM1/p62）是鏈接LC3Ⅱ與泛素化蛋白之間的橋梁，LC3Ⅱ與p62蛋白結(jié)合形成選擇性自噬受體，同時(shí)，p62結(jié)合泛素化蛋白后進(jìn)入到自噬體中，與溶酶體融合形成自噬溶酶體最終被降解[9]。

自噬過(guò)程

自噬紊亂的不良影響

自噬的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)對(duì)于維持正常的能量穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。在脂肪組織中，脂肪合成、脂肪組織分化和脂肪因子分泌等都需要自噬的參與，而在肥胖狀態(tài)下脂肪組織的自噬程度也會(huì)發(fā)生一定的改變。自噬與肥胖的關(guān)系較為復(fù)雜，為了對(duì)伴隨肥胖的低度炎癥狀態(tài)進(jìn)行負(fù)向調(diào)控，組織內(nèi)自噬水平提高。但過(guò)度激活的自噬也能夠使脂肪干細(xì)胞分化成白色脂肪細(xì)胞，導(dǎo)致肥胖程度進(jìn)一步加深，在一定程度上造成了惡性循環(huán)。同時(shí)，脂肪細(xì)胞中自噬泡降解過(guò)程受阻，自噬通量受到抑制，會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常，也會(huì)造成脂質(zhì)蓄積[10]。功能失調(diào)的脂肪自噬會(huì)導(dǎo)致脂肪組織的擴(kuò)張、代謝性血脂異常等，從而導(dǎo)致肥胖相關(guān)合并癥的發(fā)生。

自噬過(guò)程的異常也會(huì)影響睪丸功能和精子的正常發(fā)生，特異性敲除雄性小鼠的ATG5基因后，其睪丸內(nèi)自噬活性抑制，精子頂體形成異常，精子活力下降[11]。抑制Beclin1復(fù)合體形成或干擾自噬囊泡融合，可使精原細(xì)胞無(wú)法進(jìn)行減數(shù)分裂并導(dǎo)致睪丸形態(tài)結(jié)構(gòu)異常[12]。脂肪過(guò)度堆積導(dǎo)致的脂毒性損傷可能會(huì)抑制睪丸組織中的自噬。南京體育學(xué)院徐瑞團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可導(dǎo)致大鼠睪丸組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，并伴隨自噬活性降低，睪丸中自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ生成減少，P62降解減少。（詳情請(qǐng)點(diǎn)擊下方閱讀原文）

運(yùn)動(dòng)改善自噬紊亂

長(zhǎng)期規(guī)律運(yùn)動(dòng)能改善體內(nèi)糖脂代謝，增強(qiáng)脂肪消耗，有效降低體脂，防治肥胖的發(fā)生發(fā)展。特異性敲除小鼠脂肪組織中自噬基因ATG7，可使小鼠表現(xiàn)出脂肪組織減少，脂肪細(xì)胞減小，脂肪酸氧化速率增加，體重減低[13]。而這與運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖的作用具有很大的相似性，因此，可以推測(cè)自噬與運(yùn)動(dòng)之間是存在關(guān)聯(lián)的。更有趣的是，運(yùn)動(dòng)對(duì)白色脂肪組織自噬的調(diào)控具有組織差異性，在皮下脂肪中表現(xiàn)為啟動(dòng)自噬，在睪周脂肪中表現(xiàn)為抑制自噬[14]。但脂肪與自噬的關(guān)系較為復(fù)雜，脂肪自噬在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)脂代謝中的作用及機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。

運(yùn)動(dòng)具有很多健康效益，除了所熟知的防治心血管疾病、糖尿病外，運(yùn)動(dòng)還可以改善男性生殖健康。適當(dāng)強(qiáng)度和時(shí)間的運(yùn)動(dòng)首先可以對(duì)下丘腦-垂體-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG)軸產(chǎn)生影響，提高促黃體生成素、促卵泡激素水平，增加了對(duì)睪丸支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的刺激，促進(jìn)了睪酮合成。睪酮是體內(nèi)主要的雄性激素，對(duì)于男性生殖器官的發(fā)育、精子的合成至關(guān)重要。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期的有氧運(yùn)動(dòng)能有效提高睪丸組織中抗氧化、抗炎癥能力，減少氧化應(yīng)激損傷、炎癥水平、細(xì)胞凋亡、DNA損傷[15-16]。運(yùn)動(dòng)還可通過(guò)適度上調(diào)細(xì)胞自噬水平降解細(xì)胞內(nèi)的代謝廢物和損傷細(xì)胞器，從而維持細(xì)胞正常的穩(wěn)態(tài)效應(yīng)，改善能量過(guò)剩條件下的睪丸組織損傷。南京體育學(xué)院徐瑞團(tuán)隊(duì)研究運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)肥胖大鼠睪丸自噬和凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)8周中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)干預(yù)能使大鼠睪丸組織中脂滴沉積現(xiàn)象明顯減少，生精細(xì)胞層數(shù)和精子數(shù)量增加，睪丸組織損傷的改善伴隨著自噬水平提高LC3Ⅱ/Ⅰ比值升高，p62蛋白表達(dá)降低。（詳情請(qǐng)點(diǎn)擊下方閱讀原文）

運(yùn)動(dòng)對(duì)生殖健康的影響

小結(jié)與展望

近年來(lái)肥胖導(dǎo)致雄性生殖功能障礙不斷增加，隨著研究進(jìn)一步深入，肥胖誘發(fā)的生殖功能障礙可能是由于睪丸相關(guān)細(xì)胞自噬功能異常所致。運(yùn)動(dòng)干預(yù)可有效防止肥胖的發(fā)生發(fā)展，并改善肥胖導(dǎo)致的生殖功能障礙，這種改變可能與提高睪丸組織中的自噬水平并抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)。自噬已成為近年來(lái)治療肥胖、2型糖尿病等代謝相關(guān)疾病的核心。但目前運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)自噬的影響研究尚少，且運(yùn)動(dòng)干預(yù)調(diào)節(jié)自噬的分子機(jī)制尚未明確。相信隨著研究的不斷深入，必將為運(yùn)動(dòng)改善肥胖及肥胖導(dǎo)致的睪丸組織損傷、生殖功能障礙提供更多理論基礎(chǔ)。

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徐瑞

博士

南京體育學(xué)院副教授

碩士研究生導(dǎo)師

研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)與體質(zhì)健康，運(yùn)動(dòng)與肥胖

董佳

北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)碩士研究生

研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)與肥胖

本文轉(zhuǎn)載自公眾號(hào)“生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展”

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原標(biāo)題：《【前沿科普】運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)自噬，改善生殖健康》