外科手術是治療結(jié)直腸癌的重要手段。然而，實驗和臨床證據(jù)卻表明，手術本身可能會增加腫瘤復發(fā)和/或肝轉(zhuǎn)移的風險。2021年2月，來自荷蘭阿姆斯特丹大學醫(yī)學中心的Simran Grewal等人在《Biomedicines》雜志上發(fā)表了一篇題為《Surgery for Colorectal Cancer: A Trigger for Liver Metastases Development? New Insights into the Underlying Mechanisms》的綜述，總結(jié)了手術增加腫瘤轉(zhuǎn)移風險的因素和相關證據(jù)，闡明了炎癥反應在其中的觸發(fā)作用。了解這些機制后可在圍術期采取相關干預措施，降低圍術期腫瘤轉(zhuǎn)移的風險，并最終提高患者的長期生存率和生活質(zhì)量?，F(xiàn)介紹如下：

1.背景

結(jié)直腸癌(Colorectal cancer，CRC)是全球第三大最常見的癌癥，2018年新增確診病例超過100萬。腫瘤轉(zhuǎn)移是主要死因，其中肝臟是最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位，約占初診患者的15-25%。另外18-25%的患者在首診后5年內(nèi)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。治療方案根據(jù)腫瘤TNM分期決定，包括手術切除，伴或不伴化療和/或放療。I-III期CRC的5年生存率高達80%，IV期CRC僅為13%左右。雖然手術切除原發(fā)腫瘤可以挽救或延長生命，但有假設認為，手術本身可能會加速腫瘤復發(fā)和/或肝轉(zhuǎn)移的發(fā)展?，F(xiàn)已觀察到在乳腺癌術后，30%淋巴結(jié)陰性和75%淋巴結(jié)陽性的婦女仍會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。在經(jīng)典的腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤細胞經(jīng)歷了復雜的級聯(lián)事件(圖1)。首先，“逃離原發(fā)腫瘤”，獲得運動性和侵襲性。新生血管為腫瘤細胞進入血液系統(tǒng)提供了逃離路徑。其次，與血小板結(jié)合并讓血小板覆蓋在自身表面可以保護循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）免受剪切應力、免疫細胞和宿主的侵害。腫瘤細胞需要“停留在一個新部位”，然后定植形成微轉(zhuǎn)移并最終形成宏觀轉(zhuǎn)移。隨著轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應的進展，存活下來的腫瘤細胞數(shù)量遞減。

 

圖一：肝臟轉(zhuǎn)移的經(jīng)典途徑：肝轉(zhuǎn)移發(fā)展的經(jīng)典途徑。將單個腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤中分離(步驟1)、腫瘤細胞進入循環(huán)系統(tǒng)(步驟2)、腫瘤細胞的系統(tǒng)運輸(步驟3)、腫瘤細胞外滲到遠處組織的實質(zhì)中(步驟4)、遠處器官的定殖和肉眼可見的腫瘤的形成(步驟5)。

2. CTCs的黏附

已有研究證實CRC患者在術中或術后不久，外周和門靜脈血中CTCs數(shù)量比術前增多，這提示手術可導致腫瘤細胞的擴散。CTCs對預后有較高的獨立預測價值：每7.5 mL血液中有>5 CTCs的患者預后較差，一年內(nèi)的轉(zhuǎn)移風險增加了8倍。最近的一項薈萃分析總結(jié)了20項相關研究，包括3687例患者，為外周血CTCs預測非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的疾病進展和生存期提供了強有力的證據(jù)。由于CTCs定植靶器官是一個非常低效的過程，術中腫瘤細胞的擴散也許不能完全解釋高發(fā)的腫瘤轉(zhuǎn)移率。

為了形成轉(zhuǎn)移，CTCs首先需要在靶器官上粘附。粘附分子在癌細胞和靶器官細胞上表達，在轉(zhuǎn)移的進展中起關鍵作用。E-選擇素、血管細胞黏附分子(VCAM)-1和ICAM-1等黏附分子在肝轉(zhuǎn)移時表達增加。選擇素是血管細胞粘附分子，參與血液循環(huán)中白細胞、血小板和內(nèi)皮細胞的粘附作用。血小板通過多種互補機制促進腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移，包括在CTCs周圍聚集形成“血小板掩蔽”，從而保護它們不受血流高剪切力的影響和免疫系統(tǒng)的攻擊，并釋放滲透因子和降解酶，協(xié)助腫瘤細胞從循環(huán)系統(tǒng)滲出。血管生成和生長因子的釋放也有助于促進腫瘤轉(zhuǎn)移。選擇素也存在于肝竇中，調(diào)節(jié)CRC細胞的的滯留和滲透。此外，腫瘤細胞衍生因子上調(diào)免疫細胞釋放細胞因子，如TNF α、IL-1和IL-6，它們增強了內(nèi)皮細胞(包括肝竇內(nèi)皮細胞)表面E-選擇素的表達，從而促進腫瘤細胞的粘附和轉(zhuǎn)移性生長。

整合素是由α和β亞基異質(zhì)二聚體組成的跨膜糖蛋白。它們介導細胞粘附，并直接與ECM成分，如纖維連接蛋白和膠原結(jié)合。整合素表達模式的改變與許多類型的癌癥有關。整合素通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶基因的表達，促進ECM蛋白酶激活和功能，參與轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應。整合素異源二聚體與靶器官ECM蛋白相互作用導致腫瘤細胞在肝竇內(nèi)附著，最終導致腫瘤細胞外滲和隨后的器官定植。

創(chuàng)傷是原發(fā)腫瘤切除過程中不可避免的，它可引發(fā)全身炎癥反應并導致免疫細胞的快速激活。這些細胞是諸如活性氧(reactive oxygen species，ROS)等炎癥介質(zhì)的強大生產(chǎn)者。實驗表明，ROS孵育間皮細胞可增強黏附分子ICAM-1和VCAM-1的表達以此增加腫瘤細胞對間皮細胞的粘附。此外，腹部手術后腹壁間皮和肝臟微血管受到損害。這導致了細胞間隙的形成和細胞外基質(zhì)(ECM)蛋白的暴露——腫瘤細胞較好的粘附位點。將腫瘤細胞與抗整合素亞基抗體孵育，可防止手術誘導的腫瘤細胞在腹膜或肝臟粘附和生長。

3.吻合口瘺與細菌移位

大約有8-10%的患者在結(jié)腸腫瘤切除后會發(fā)生吻合口瘺。近期的薈萃分析顯示吻合口瘺使結(jié)直腸癌的局部復發(fā)率增加，長期生存率降低。結(jié)直腸手術會導致細菌移位進入循環(huán)系統(tǒng)和腹腔。在術后患者的血漿中檢測到LPS，其濃度的增高導致腸道通透性增高，提示術后腸上皮屏障功能受損。同樣，在動物模型中發(fā)現(xiàn)，腹腔注射LPS增加了腫瘤細胞在肝臟的黏附，這可以解釋發(fā)生吻合口瘺的腫瘤患者預后較差。

4. 手術導致免疫細胞的活化

細菌成分通過作用于Toll樣受體(TLRs)有效觸發(fā)炎癥免疫反應。LPS是TLR4的主要配體，多種類型的免疫細胞表達TLR4。當術中細菌成分釋放時，Kupffer細胞(KCs)和多形核細胞(PMNs) 被激活，表達識別細菌產(chǎn)物的TLRs。這導致高水平細胞因子的釋放和ROS的產(chǎn)生。ROS增強間皮細胞粘附分子ICAM-1和VCAM-1的表達。此外，在體外實驗中，將內(nèi)皮細胞層暴露于ROS可導致內(nèi)皮細胞脫離和減少，隨后增強腫瘤細胞與暴露的細胞外基質(zhì)蛋白的粘附。在實驗大鼠模型中，體內(nèi)產(chǎn)生的ROS對肝臟血管系統(tǒng)的完整性有破壞作用，導致CTCs能夠粘附的ECM成分暴露。

免疫系統(tǒng)可能是決定癌癥患者預后的一個重要因素?；诹炕y(tǒng)計CD3和CD8細胞，現(xiàn)已開發(fā)出一種對腫瘤進行分類的評分系統(tǒng)：“熱”（或“炎性”）腫瘤中有大量T細胞浸潤，并且具有強大的適應性免疫系統(tǒng)觸發(fā)抗腫瘤反應?！袄洹蹦[瘤中T細胞存在于腫瘤的邊緣(排除型)，或者不存在(免疫抑制型)，宿主免疫系統(tǒng)無法有效地進行T細胞介導的免疫反應。因此，“熱”比“冷”腫瘤患者的預后可能更好。腫瘤內(nèi)巨噬細胞的增多與CRC患者的無病生存是否相關尚未達成共識。巨噬細胞在腫瘤的進展中是一把雙刃劍——既能促進腫瘤的清除，又能刺激腫瘤的生長。根據(jù)表型不同，炎性巨噬細胞(又稱M1或經(jīng)典活化巨噬細胞)參與炎癥反應、病原體清除和抗腫瘤免疫。相反，免疫調(diào)節(jié)型巨噬細胞(又稱M2或替代性活化巨噬細胞)與免疫抑制反應、傷口愈合和促腫瘤生長相關，包括誘導血管生成和促轉(zhuǎn)移。

術后促炎和抗炎免疫反應的失衡可能削弱抗腫瘤細胞毒性，或促進免疫調(diào)節(jié)和傷口愈合，從而促進轉(zhuǎn)移。術中和術后急性期反應引發(fā)全身炎癥反應，導致先天免疫細胞被迅速激活，隨后細胞因子產(chǎn)生增加。在遠處轉(zhuǎn)移形成中起主導作用的細胞因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)α、IL-1和IL-6在術后釋放。這些細胞因子可以通過增強黏附分子的表達，增加腫瘤細胞的黏附。為了平衡急性期反應的影響，代償性抗炎介質(zhì)被釋放。在免疫缺陷小鼠和接受免疫抑制治療的患者中，不平衡的全身代償性抗炎反應可能導致患者術后易受感染，并削弱抗腫瘤免疫?？傊笆中g誘導的肝轉(zhuǎn)移”代表了另一種始于術中和術后的轉(zhuǎn)移途徑，它縮短了經(jīng)典轉(zhuǎn)移模型中幾個步驟。（圖二）

圖二：手術誘發(fā)的肝臟轉(zhuǎn)移：原發(fā)性結(jié)直腸癌的手術切除(步驟1)導致細菌產(chǎn)物(LPS)和腫瘤細胞的釋放(步驟2)。腫瘤細胞的系統(tǒng)運輸(3)和產(chǎn)生ROS的枯否細胞和多形核細胞(4)的激活，這導致內(nèi)皮下細胞外基質(zhì)的暴露。

5. 圍術期預防轉(zhuǎn)移的干預措施

（1）限制手術創(chuàng)傷大小?

手術清除了腫瘤負荷但增加了CTCs黏附的機會，因此最大的挑戰(zhàn)不是切除腫瘤而是預防腫瘤轉(zhuǎn)移。動物實驗中，與對照組或剖腹組（假手術組）相比，結(jié)腸切除組的大鼠肝臟上粘附了更多的腫瘤細胞。這提示減少組織損傷可能會改善患者預后。目前，腹腔鏡手術因其術中出血少，術后恢復快，疼痛少，住院時間短，是CRC治療的首選，但其是否對腫瘤結(jié)局有利尚不清楚。Lacy等早期進行的一項納入219名患者的研究比較了腹腔鏡輔助和開放結(jié)腸切除術在腫瘤復發(fā)和生存率方面的療效。結(jié)果顯示，腹腔鏡輔助結(jié)腸切除術患者的總體生存率高于開放手術。然而，這項研究是有爭議的，因為這些結(jié)果只能在最近兩項大型試驗的亞組患者中重現(xiàn)，即巴塞羅那試驗和腹腔鏡或開放結(jié)直腸癌切除術(COLOR)試驗。巴塞羅那試驗發(fā)現(xiàn)腹腔鏡輔助組的癌癥相關死亡率明顯低于開放手術組，p = 0.03，然而此差異是由III期患者的亞組結(jié)果造成的；COLOR II試驗中，兩組患者術后3年的長期局部復發(fā)率均為5%。然而，對于治療直腸下三分之一腫瘤，腹腔鏡手術的局部復發(fā)率低于開放手術，3年無病生存率為分別為74.8%和70.8%，差異無統(tǒng)計學意義。因此，除外特定的亞組，腹腔鏡手術在腫瘤患者的總體預后方面可能并不優(yōu)于開放手術。

（2）降低炎癥反應

動物模型中，ROS清道夫治療最初導致腫瘤細胞粘附性降低，但卻促進了肝轉(zhuǎn)移瘤的生長，可能由于ROS在巨噬細胞殺死腫瘤細胞中了發(fā)揮了作用。開發(fā)出半衰期短的ROS清道夫治療以抑制早期ROS的產(chǎn)生，減少肝血管損傷和腫瘤細胞粘附，同時保留巨噬細胞的長期功能是未來的研究方向。圍術期使用COX抑制劑治療(阻斷兒茶酚胺和/或前列腺素)對生存率的影響尚不確定。

（3）口服抗生素以凈化消化道

人體消化道內(nèi)的微生物組成了微生物生態(tài)系統(tǒng)。近年來，DNA和RNA測序技術表明，微生物群落的多樣性和代謝相互作用對感染和疾病的發(fā)展有很大影響。當腸道平衡被打破，潛在的致病性微生物就會促進疾病和感染性并發(fā)癥的發(fā)生，如手術部位感染(SSI)和吻合口漏(AL)。消化道選擇性凈化(Selective Decontamination of the Digestive Tract, SDD)是通過口服不可吸收的抗生素來清除腸道內(nèi)潛在的致病性微生物（主要為需氧革蘭氏陰性菌、金黃色葡萄球菌和真菌），最大限度地減少內(nèi)源性感染的影響。2009年，Roos等RCT研究顯示，各種胃腸道手術接受SDD治療的患者感染性并發(fā)癥和吻合口瘺的發(fā)生率顯著降低。最近，ELECT多中心隨機對照試驗的結(jié)果顯示：SDD減少了結(jié)直腸癌切除術后的感染性并發(fā)癥，但沒有明顯減少吻合口瘺。一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示：術前口服抗生素（OAB）聯(lián)合機械性腸道準備（MBP）和標準靜脈預防性使用抗生素顯著降低擇期結(jié)直腸癌切除術患者SSI和AL的發(fā)生率。

圖三：SDD治療、單純麻醉、剖腹或結(jié)腸切除術的大鼠肝臟每視野(fov)腫瘤細胞數(shù)。** p < 0.01。

“論腫道麻”點評

目前許多實驗和臨床證據(jù)都支持此種觀點：作為治療手段的外科手術會促進腫瘤轉(zhuǎn)移。在這篇綜述中，作者強調(diào)了細菌產(chǎn)物和手術創(chuàng)傷所致的炎癥反應可能是導致腫瘤患者預后不佳的潛在因素。鑒于圍術期是降低腫瘤轉(zhuǎn)移風險的“機會窗”，作者提倡加快推進相關研究以確定圍術期有效的干預措施，如消化道選擇性凈化（SDD）等。第196篇中也提到，如何通過圍術期干預措施減少腫瘤患者的轉(zhuǎn)移風險一直是臨床醫(yī)生關注的熱點問題。但圍術期混雜因素的復雜和多樣性使試驗的設計與實施并不容易，但它對改善全球惡性腫瘤患者的預后無疑具有巨大作用。

外科手術是一項至關重要的干預措施，為癌癥患者提供了治愈的機會。圍手術期的特點是微轉(zhuǎn)移疾病加速生長和新轉(zhuǎn)移灶形成的風險增加。手術可誘導癌細胞脫落進入循環(huán)增加，抑制抗腫瘤免疫，使循環(huán)腫瘤細胞存活，上調(diào)靶器官中的粘附分子，招募能夠阻截腫瘤細胞的免疫細胞，并誘導靶組織和癌細胞自身的變化，以增強在靶位點建立遷移和侵襲。手術創(chuàng)傷誘發(fā)局部和全身炎癥反應，也可導致殘余和微轉(zhuǎn)移疾病的加速生長。圍術期其它因素如麻醉、輸血、低溫和術后并發(fā)癥，這些也可能是導致早期復發(fā)的有害因素。通過對這些過程的有限了解，我們可以將圍手術期的時間框架從轉(zhuǎn)移進展的主要促進者轉(zhuǎn)變?yōu)樽柚购?或消除殘余疾病的機會窗口期，從而潛在地提高腫瘤患者的長期生存期。   

編譯 劉婕 述評 翁梅琳

審校 張軍 繆長虹

原始文獻：Grewal S, Oosterling SJ, van Egmond M. Surgery for Colorectal Cancer: A Trigger for Liver Metastases Development? New Insights into the Underlying Mechanisms. Biomedicines. 2021;9(2):177. Published 2021 Feb 11. doi:10.3390/biomedicines9020177

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