撰文 | xiao xia
編輯 | 王多魚排版 | 水成文肥胖 與十多種癌癥有關(guān)，其中包括兩種發(fā)病率很高的癌癥——乳腺癌和結(jié)直腸癌。此外，肥胖也與心血管疾病有關(guān)，而心血管疾病更是全世界主要死亡原因。
最有害的肥胖類型，是由所謂的“深層脂肪”過度堆積造成的，與儲存在皮下的脂肪不同，“深層脂肪”儲存在我們的腹腔中，包裹著我們重要的內(nèi)臟器官，因此也被稱為內(nèi)臟脂肪。 正常情況下，內(nèi)臟脂肪起著保護(hù)作用，但過多的內(nèi)臟脂肪危害很大，而且很難消除，它們會產(chǎn)生不健康的蛋白質(zhì)和激素水平，對鄰近的組織和器官產(chǎn)生負(fù)面影響。近日，葡萄牙Champalimaud未知中心的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表了題為： Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)一種神經(jīng)元間充質(zhì)細(xì)胞通過腦-脂肪回路控制脂肪組織中的2型先天淋巴樣細(xì)胞 （ILC2） 來調(diào)節(jié)肥胖。 這一發(fā)現(xiàn)將大腦信號與內(nèi)臟脂肪的免疫細(xì)胞有機(jī)連接，也是首次發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相互作用調(diào)控內(nèi)臟脂肪的儲存過程，有助于開發(fā)對抗肥胖和肥胖相關(guān)疾病的新療法。 內(nèi)臟周圍脂肪的過度堆積與肥胖相關(guān)疾病密不可分。內(nèi)臟脂肪雖然看起來像一個(gè)均勻的黃色團(tuán)塊，但它實(shí)際上是一個(gè)復(fù)雜的、異質(zhì)的組織。除了脂肪細(xì)胞，它還含有神經(jīng)元纖維和許多不同的細(xì)胞類型，包括免疫細(xì)胞如2型先天淋巴樣細(xì)胞 （ILC2） 。
ILC2對于許多組織和器官的各種免疫功能至關(guān)重要，包括維持脂肪組織的整體健康。然而，尚不清楚哪些細(xì)胞控制內(nèi)臟脂肪中的ILC2，以及它們使用什么分子信息進(jìn)行交流。神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用已成為宿主防御和炎癥的重要調(diào)節(jié)器，有研究曾報(bào)道交感神經(jīng)活動驅(qū)動脂肪分解。但神經(jīng)元和ILC2是否在腦-體軸上協(xié)同調(diào)節(jié)代謝和肥胖就無從得知了。內(nèi)臟脂肪中的神經(jīng)元纖維 （Th） 屬于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，它負(fù)責(zé)各種生理過程，例如調(diào)節(jié)血壓。小鼠的性腺脂肪組織 （GAT） 存在密集的交感神經(jīng)元纖維網(wǎng)絡(luò)。首先，為了測試神經(jīng)元是否影響局部ILC2，研究團(tuán)隊(duì)使用 6-羥基多巴胺 （6-OHDA）  消除了外周兒茶酚胺能神經(jīng)元。這些神經(jīng)元的消融導(dǎo)致ILC2的分泌活性受到損害。隨后，他們通過構(gòu)建的誘導(dǎo)型交感神經(jīng)元纖維特異性敲除小鼠，對其施用聚乙二醇化白喉毒素 （6-OHDA） 來選擇性消融外周交感神經(jīng)元，如預(yù)期一樣，這也導(dǎo)致了 ILC2 活性受損。相反，β2-腎上腺素能受體 （ADRB2） 激動劑克侖特羅的全身激活導(dǎo)致了脂肪ILC2的活性增強(qiáng)。那么交感神經(jīng)是如何調(diào)節(jié)脂肪ILC2的呢？研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了淋巴細(xì)胞特異性敲除ADRB2的小鼠 （ADRB2ΔIl7ra） ，但是這種小鼠的脂肪ILC2功能未受干擾，然而，向這種小鼠施用6-OHDA時(shí)又會損害ILC2的活性，表明交感神經(jīng)信號間接調(diào)節(jié)脂肪ILC2。為了闡明交感神經(jīng)元信號與ILC2活性之間的細(xì)胞聯(lián)系，他們研究了Adrb2在脂肪非免疫細(xì)胞中的表達(dá)。間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 （MSC） 顯示出最高的Adrb2表達(dá)，并且MSC與交感神經(jīng)軸突非常接近。因此，他們通過將構(gòu)建MSC特異性ADRB2敲除小鼠 （Adrb2 ΔPdgfra） ，發(fā)現(xiàn)這種小鼠的ILC2活性降低，表明神經(jīng)間充質(zhì)信號調(diào)節(jié)脂肪ILC2。為了研究神經(jīng)間充質(zhì)相互作用如何導(dǎo)致脂肪駐留ILC2 的激活，研究團(tuán)隊(duì)分選出來自6-OHDA治療小鼠的MSC進(jìn)行全基因組轉(zhuǎn)錄組測序。他們鑒定了227個(gè)受調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物，其中36個(gè)在6-OHDA處理的小鼠中下調(diào)。MSCs高度表達(dá)Gdnf，并且6-OHDA處理顯著降低其表達(dá)。化學(xué)交感神經(jīng)消融或ADRB2刺激改變了脂肪中Gdnf的表達(dá)，特別是在MSCs中。脂肪免疫細(xì)胞亞群的分析顯示ILC2s表達(dá)相對高水平的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體RET。為了研究RET在脂肪ILC2s中的作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了造血細(xì)胞特異性Ret敲除小鼠 （RetΔVav1） 。這種小鼠顯示ILC2 活性受損，表明神經(jīng)間充質(zhì)相互作用通過RET調(diào)節(jié)脂肪 ILC2。接下來，為了檢查局部交感神經(jīng)纖維如何整合區(qū)域和高級回路，研究團(tuán)隊(duì)表征了性腺脂肪 （GAT） 的神經(jīng)元連接。他們通過將逆行綠色熒光蛋白標(biāo)記的腺相關(guān)病毒 （AAV） 注射入GAT來進(jìn)行追蹤。AAV感染了脂肪組織中的Th陽性神經(jīng)元纖維，包括生殖股神經(jīng)，并縱向延伸至腰大肌的腹側(cè)。他們將離散的神經(jīng)元細(xì)胞體追蹤到椎前主動脈腎神經(jīng)節(jié) （ARG） 和背根神經(jīng)節(jié) （DRG） 。為了研究GAT-主動脈腎軸是否連接到高級回路，他們使用產(chǎn)生熒光蛋白的偽狂犬病病毒 進(jìn)行了多突觸追蹤。使用來自GAT或ARG的偽狂犬病病毒逆行追蹤確定了與腦干、中腦、杏仁核和下丘腦中重疊離散腦區(qū)以及下丘腦室旁核的多突觸連接，表明GAT多突觸地連接到該下丘腦核。最后，為了進(jìn)一步了解主動脈腎神經(jīng)元回路對GAT ILC2的影響，他們對生殖股神經(jīng)進(jìn)行了單側(cè)手術(shù)消除，發(fā)現(xiàn)GFx的ILC2的活性降低，而這與GDNF表達(dá)的減少有關(guān)。然后他們使用化學(xué)遺傳學(xué)方法調(diào)節(jié)了這些神經(jīng)元的活動，發(fā)現(xiàn)抑制表達(dá)AAV的神經(jīng)元導(dǎo)致Gdnf下調(diào)和ILC2活性降低，而激活攜帶AAV的神經(jīng)元導(dǎo)致Gdnf上調(diào)和ILC2活性增加。總之，這些數(shù)據(jù)確定了連接到離散大腦區(qū)域并控制GAT ILC2功能的主動脈腎-脂肪回路。綜上，這項(xiàng)工作建立了一個(gè)器官間和多組織的通訊回路，該回路整合了神經(jīng)元和間充質(zhì)信號以協(xié)調(diào)ILC2功能和肥胖。這一發(fā)現(xiàn)將大腦信號與內(nèi)臟脂肪的免疫細(xì)胞有機(jī)連接，有助于開發(fā)對抗肥胖和肥胖相關(guān)疾病的新療法。論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41586-021-03830-7

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網(wǎng)址: Nature：首次發(fā)現(xiàn)大腦通過免疫系統(tǒng)指導(dǎo)內(nèi)臟脂肪的儲存和燃燒 http://www.u1s5d6.cn/newsview776818.html