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Cell：首次成功重建酵母的脂肪酸生物合成循環(huán)

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月25日 09:09

人類通常從飲食中攝取所需的大部分脂肪酸。盡管如此，脂肪酸的生物合成仍然是一個重要的代謝途徑。對于酵母和細菌來說，它甚至是不可或缺的。

在酵母和高等生物中，由不同酶組成的大型多聚體復合物催化脂肪酸的生物合成，而細菌中的對應物則由單個蛋白代表。雖然脂肪酸生物合成分子機器的結(jié)構(gòu)在不同有機體內(nèi)有很大差異，但是催化的反應和單個酶模塊彼此相似。

深入了解脂肪酸合成工廠的結(jié)構(gòu)和化學性質(zhì)

在一項新的研究中，德國馬克斯普朗克多學科科學研究所結(jié)構(gòu)動力學系主任Holger Stark和馬克斯普朗克多學科科學研究所結(jié)構(gòu)生物化學與機理研究組組長Ashwin Chari領導的一個研究團隊首次以前所未有的分辨率（1.9埃米）解析了酵母脂肪酸合酶（fatty acid synthase, FAS）的三維結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年11月9日的Cell期刊上，論文標題為“Reconstruction of a fatty acid synthesis cycle from acyl carrier protein and cofactor structural snapshots”。

Stark解釋說，“在結(jié)構(gòu)生物學中，超越2埃米的屏障對于理解細胞化學至關(guān)重要。我們揭示了酵母FAS 的最內(nèi)部，可以觀察到酶反應以及蛋白如何與小分子相互作用的化學細節(jié)?！?/p>

生物化學與高分辨率低溫電鏡的結(jié)合是這些作者取得成功的關(guān)鍵。在實驗中，他們使用了世界上分辨率最高的電子顯微鏡，它能夠分辨蛋白中的單個原子。

然而，僅以高精度觀察酵母FAS 還不足以了解它的功能。與人類FAS類似，真菌 FAS 也是通過使用確定的化學前體分子，以循環(huán)、重復的方式在七個單獨的反應步驟中合成脂肪酸。每個單獨的化學步驟都由 FAS 內(nèi)部的一個獨立酶模塊完成。

因此，不斷生長的脂肪酸鏈必須以高效、有序的順序從一個酶模塊傳送到另一個酶模塊。分子穿梭機---所謂的?；d體蛋白（acyl carrier protein, ACP）---執(zhí)行著這一重要任務，并協(xié)調(diào)著脂肪酸生物合成所需的化學反應的編排。

觀察這種分子穿梭機發(fā)揮作用

這些作者還拍攝了酵母FAS 的工作過程，并重建了一個完整的脂肪酸生物合成循環(huán)。為此，他們采用了多種方法來跟蹤 ACP 穿過酵母FAS 迷宮的過程。起初，他們在試管中啟動脂肪酸的生物合成，并在不同時間段后通過快速冷凍酵母FAS 分子來阻止它的活動，這樣就能使酵母FAS 處于不同的脂肪酸生物合成狀態(tài)。

然后，他們利用低溫電鏡對酵母FAS的脂肪酸生物合成周期的快照進行成像。Chari說，“找到底物的精確組合和數(shù)量，使酵母FAS 在脂肪酸生物合成周期的關(guān)鍵點停止下來，是一項重大的技術(shù)挑戰(zhàn)。只有在所有相關(guān)步驟切換都能可視化觀察并通過模型準確描述的情況下，我們才能重建整個脂肪酸的生物合成循環(huán)?！?/p>

圖片來自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.009。

下一步是通過計算機輔助闡明酵母FAS的三維結(jié)構(gòu)。論文第一作者Kashish Singh解釋了這一復雜的過程，“我們開發(fā)了圖像處理程序，將酵母FAS分解成各個功能區(qū)。然后，我們以圖像序列代表脂肪酸生物合成周期的方式對結(jié)構(gòu)進行分類。在這些快照的幫助下，我們終于能夠追蹤較小的ACP 分子在脂肪酸合成過程中如何與酵母FAS 的某些位點和其他分子相互作用?！?/p>

醫(yī)藥和生物技術(shù)的潛力

萊布尼茲研究所德國微生物與細胞培養(yǎng)物收集有限公司部門主管Meina Neumann-Schaal報告說，這種分子也具有醫(yī)學意義，“酵母 FAS中的 ACP 包含一個人類對應物所缺乏的結(jié)構(gòu)區(qū)域”。

這使得該分子有望成為抑制同樣利用酵母樣FAS（即類似酵母FAS的FAS）的致病生物的起點。這些病原菌包括感染粘膜的白色念珠菌等致病酵母菌，以及導致結(jié)核病的分枝桿菌。由于多重耐藥性結(jié)核病仍然對成功治療構(gòu)成挑戰(zhàn)，因此迫切需要新的抑制劑。

這項新研究的另一項發(fā)現(xiàn)有可能被用于生物技術(shù)進步。這些作者提供證據(jù)表明可以在酵母FAS 中加入額外的酶模塊來改變它的活性。Chari說，“正常情況下，酵母FAS合成短鏈脂肪酸和長鏈脂肪酸的混合物。未來，定制的FAS 可用來制造所需鏈長的脂肪酸?！?/p>

化學工業(yè)需要脂肪酸來生產(chǎn)化妝品、肥皂和香料等。值得注意的是，脂肪酸也是制藥和生物燃料的組成部分。這些作者還看到了可持續(xù)生產(chǎn)脂肪酸的機會，即使用經(jīng)過特殊改良的脂肪酸生物合成工廠，而不是像現(xiàn)在這樣從原油或棕櫚油中提取脂肪酸。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Kashish Singh et al. Reconstruction of a fatty acid synthesis cycle from acyl carrier protein and cofactor structural snapshots. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.009.

Fatty acid factory filmed at work

https://phys.org/news/2023-11-fatty-acid-factory.html

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