一、正常磷代謝 正常人體含磷量為10g/kg，其中絕大多數(shù)(85%)與鈣結(jié)合在骨骼，14%在其他組織的細(xì)胞內(nèi)，1%存在于細(xì)胞外液，極少量（約占總體重0.03%)在血漿。 血磷絕大部分以無機(jī)鹽形式存在，濃度為0. 81~1.45mmol/L(2.5~4.5mg/dl)；僅15%的磷酸鹽與蛋白相結(jié)合，故血漿蛋白水平對血磷影響不大。 正常成人每天飲食攝入1~1.5g的磷，磷的吸收部位主要在空腸，吸收率是65%~70%。經(jīng)腸道吸收后的磷進(jìn)入細(xì)胞外液，進(jìn)出組織、細(xì)胞和骨骼，參與各種代謝。 機(jī)體磷的排泄主要通過腎臟，腎小球?yàn)V過的磷85%~95%能被近曲小管重吸收，腎臟重吸收磷的總量可根據(jù)身體需要而改變。正常磷代謝如圖1所示。 鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子（NPC)是決定小腸和腎臟磷轉(zhuǎn)運(yùn)的共同細(xì)胞通道，分為三種亞型，即I型、Ⅱ型和Ⅲ型。其中Npc-Ⅱ又分為a、b、c三種，Ⅱa型表達(dá)在腎臟近端小管的刷狀緣，Ⅱb型表達(dá)在小腸的刷狀緣，兩者均是特異性的鈉離子依賴的磷吸收通道，是生理調(diào)節(jié)的靶目標(biāo)。 血磷的短期調(diào)節(jié)主要受到飲食中磷含量、甲狀旁腺素(PTH)和活性維生素D[1，25(OH)2D3]的影響，它們均可通過改變腎小管上皮細(xì)胞或腸上皮細(xì)胞NPC的數(shù)目而調(diào)節(jié)磷平衡。很早以前就有學(xué)者猜想存在一種專門的磷調(diào)因子，并將其命名為“phosphatonin”，近來有證據(jù)顯示成纖維細(xì)胞生長因子-23(FGF-23)就是一種重要的磷調(diào)因子。 FGF-23由骨骼合成和釋放，能抑制腎臟近端小管NPC-n表達(dá)，減少1，25(0H)a的合成，從而而影響磷代謝。 二、慢性腎臟病患者磷代謝異常 (一)高磷血癥的產(chǎn)生 在慢性腎臟?。–KD)患者中，礦物質(zhì)代謝可發(fā)生明顯改變，高磷血癥是最常見的并發(fā)癥之一。 早在CKD2期的患者中，磷儲(chǔ)留已經(jīng)出現(xiàn)，并且成為繼發(fā)性甲旁尤的發(fā)病基礎(chǔ)；CKP3期時(shí)，血漿PTH水平開始升高，通過抑制腎小管鈉磷轉(zhuǎn)運(yùn)子Ⅱa、Ⅱc型表達(dá)，減少1，25(OH)2D3的合成，維持血磷和血鈣的水平在正常范圍；CKD4期時(shí)，隨著有效腎單位減少，腎小管對PTH的反應(yīng)能力下降，腎臟對磷的排泄發(fā)生障礙，磷開始在體內(nèi)積蓄，出現(xiàn)明顯高磷血癥；CKD5期，尤其是血液透析患者，高磷血癥已經(jīng)普遍存在。 近年越來越多證據(jù)表明FGF-23也參與了CKD患者血磷調(diào)節(jié)，甚至與低1，25(OH)2D3、繼發(fā)甲旁尤有關(guān)。 其實(shí)，早在高磷血癥出現(xiàn)之前，CKD患者就有血FGF-23的升高，隨著腎小球率過濾（GFR)的下降，F(xiàn)GF-23水平逐步升高。當(dāng)GFR高于80ml/min時(shí)，血清1，25(OH)2D3；水平和腎小管磷的最大重吸收率與血清FGF-23呈負(fù)相關(guān)；當(dāng)GFR低于30ml/min時(shí)，血FGF-23水平已經(jīng)很高。 由于FGF-23能夠抑制1a羥化酶的活性，它可能是1，25(OH)2P3降低的原因，也可能是繼發(fā)性甲狀旁腺功能尤進(jìn)的早期致病因子。 然而，關(guān)于FGF-23升高的原因尚不明確，可能與腎臟清除減少、長期維生素D治療、高血磷等多因素有關(guān)。在多數(shù)透析患者中，血清FGF-23的濃度已超過正常人的100多倍，并且是透析患者心血管事件及死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。慢性腎臟病患者磷代謝如圖2所示。 最新透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究（POPPS)(IV)顯示在11個(gè)西方國家中大約20%-40%的血液透析患者存在高磷血癥（血磷>1.78mmol/L)，在大多數(shù)發(fā)展中國家高磷血癥的控制更不理想。根據(jù)上海市透析登記報(bào)告，近五年來上海地區(qū)血液透析患者高血磷的患病率逐年增加，從2006年的44%上升至2012年的58.7%，故高磷血癥是當(dāng)今中國腎臟病醫(yī)生所面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。 (二）高磷血癥的危害 眾所周知，在CKD患者中高磷血癥可以產(chǎn)生一系列危害。首先，高磷血癥可以促進(jìn)繼發(fā)性甲旁尤的發(fā)生，目前確切的機(jī)制并未闡明。 以往研究認(rèn)為高磷與鈣結(jié)合后沉積于骨和軟組織，從而降低血鈣，同時(shí)高磷抑制腎臟1a羥化酶的活性，降低血1，25(OH)2D3水平，故高磷血癥可通過低鈣及低1，25(OH)2D3血癥間接刺激甲狀旁腺細(xì)胞增殖，促進(jìn)甲狀旁腺功能尤進(jìn)。 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)近期的研究表明，高血磷可直接誘導(dǎo)甲狀旁腺細(xì)胞中花生四烯酸代謝的關(guān)鍵酶-環(huán)氧化酶2的高表達(dá)，進(jìn)而激活下游的前列腺素代謝通路，直接導(dǎo)致甲狀旁腺功能尤進(jìn)和細(xì)胞增生，而阻斷環(huán)氧化酶2對甲狀旁腺功能尤進(jìn)具有明顯的治療作用。 其次，高血磷血癥可影響骨代謝。高血磷血癥可能抑制破骨細(xì)胞上NPC活性導(dǎo)致骨重塑減低，造成低動(dòng)力性骨??；高血磷血癥也可能抑制成骨細(xì)胞NPC的活性，導(dǎo)致骨礦化減低；另外高血磷血癥可抑制活性維生素D合成，間接影響骨代謝。 點(diǎn)擊查看原圖 其三，高磷血癥可加重心血管及軟組織鈣化。其機(jī)制不僅包括磷的被動(dòng)沉積，也包括直接促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生鈣化及凋亡。 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在臨床上應(yīng)用二維斑點(diǎn)追蹤成像能定量評價(jià)血液透析患者左室心肌的運(yùn)動(dòng)和應(yīng)變功能，發(fā)現(xiàn)高血磷與心肌病變和鈣化密切相關(guān)。 通過回顧性研究該團(tuán)隊(duì)還證實(shí)血液透析患者血磷波動(dòng)是冠脈鈣化程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，穩(wěn)定地控制血磷可以減少腎病患者血管鈣化、改善心肌病變，從而降低心血管事件的發(fā)生率和患者死亡率。一項(xiàng)對22937例的血液透析患者隊(duì)列研究表明，連續(xù)1年維持血磷在正常水平可降低38%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。 三、高磷血癥治療策略 （一）高磷血癥的傳統(tǒng)治療方法 與以往的腎臟病患者生存質(zhì)量（K/DOQI)指南相比，最新的改善腎臟病全球預(yù)后（KPIGO)指南對于高磷血癥的控制提出了更嚴(yán)格的要求。 建議對于CKD3期患者，血磷每6-12個(gè)月監(jiān)測1次；CKD4期患者，每3~6個(gè)月監(jiān)測1次；CKD5期的患者，每1~3個(gè)月監(jiān)測1次。 當(dāng)生化指標(biāo)出現(xiàn)異常或開始腎性骨病治療后，應(yīng)適度增加監(jiān)測頻率。對于CKD3~4期的患者血磷水平應(yīng)控制在正常范圍內(nèi)（0.81~1.45mmol/L)，CKD5期患者血磷應(yīng)盡量接近正常范圍。 那么應(yīng)該如何控制血磷呢？傳統(tǒng)的辦法主要包括以下幾個(gè)方面： 1. 重視限磷飲食： 一般提倡患者在CKD2期開始限磷飲食，但患者依從性很差，國外資料表明僅有31%~35%的患者能夠配合治療。只有當(dāng)患者進(jìn)入CKP3期以后，限磷飲食才比較容易實(shí)施。 然而對于巳經(jīng)進(jìn)入維持性透析的患者，為避免出現(xiàn)營養(yǎng)不良，K/DOQI指南推薦蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)達(dá)1.2g/(kg?d)以上，按照平均每克蛋白質(zhì)含15mg磷計(jì)算，對于60kg的患者相應(yīng)磷的攝入量就達(dá)到1000mg/d。 而一項(xiàng)對30075例血液透析患者的研究表明在未服用磷結(jié)合劑的情況下0.9g/(kg_d)的蛋白攝入就不可避免高磷血癥的發(fā)生。 因此，究竟多少蛋白的攝入量才適合血液透析患者目前仍有爭議。只有在營養(yǎng)師的指導(dǎo)下，攝入含磷低的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)同時(shí)減少食品添加劑攝入才有可能降低低蛋白血癥及高磷血癥的發(fā)生。 2. 應(yīng)用磷結(jié)合劑： 磷結(jié)合劑可減少磷從腸道的吸收。含鋁磷結(jié)合劑因有嚴(yán)重的副作用（如骨軟化病、腦病、貧血等）已不推薦常規(guī)使用。 碳酸鈣是目前中國市場上使用最廣泛的磷結(jié)合劑，醋酸鈣螯合磷的能力比碳酸鈣高，但醋酸鈣的胃腸道反應(yīng)發(fā)生頻繁，患者的依從性不如碳酸鈣，該類藥物都有增加血鈣的風(fēng)險(xiǎn)，在使用活性維生素D治療時(shí)尤為顯著。 當(dāng)患者反復(fù)出現(xiàn)高鈣血癥、血管鈣化、低動(dòng)力型骨病及低PTH血癥時(shí)，不推薦使用含鈣的磷結(jié)合劑。新型磷結(jié)合劑鹽酸司維拉姆是一種陽離子聚合物，其降磷效果與含鈣磷結(jié)合劑相同，但其還有降低血脂、減少炎癥、降低尿酸、減少氧化應(yīng)激、改善骨病等作用，不易造成高鈣血癥。 碳酸鑭是另一種新型的磷結(jié)合劑，在胃或十二指腸和空腸均能與磷高效結(jié)合，形成不溶性的、不易被消化道吸收的鑭鹽，然而也有文獻(xiàn)報(bào)道吸收的碳酸鑭能沉積在肝臟、骨骼、肌肉、腎臟、大腦等，并且呈時(shí)間依賴性，因此長期服用碳酸鑭的安全性仍未得到評價(jià)。 點(diǎn)擊查看原圖 與含鈣磷結(jié)合劑相比，新型磷結(jié)合劑價(jià)格非常昂貴，其中司維拉姆需要服較大的劑量，這些均限制了其在國內(nèi)臨床的推廣應(yīng)用。國外很多臨床研究顯示新型磷結(jié)合劑最主要的優(yōu)勢是高血鈣的副作用低，在降低血磷方面并沒有顯著超越最常用的廉價(jià)藥物碳酸鈣。 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科研究團(tuán)隊(duì)通過薈萃分析也發(fā)現(xiàn)鹽酸司維拉姆與碳酸鈣相比，在降低血磷方面沒有顯著差異，并且在降低血管鈣化方面也沒有顯著差異。因此，控制血磷并不能完全依賴于新型磷結(jié)合劑。 3.強(qiáng)化透析： 當(dāng)患者進(jìn)入CKD5期后，透析成為清除磷的主要方法之一。研究證明，透析前血磷、PTH水平越高、透析膜面積越大、透析頻率越高、透析時(shí)間越長，每次透析治療對于磷的清除就越多。 而透析膜材料、透析緩沖液的種類、血流速度、尿素清除指數(shù)、透析液流速并不能明顯影響透析磷的清除。年齡越大、血紅蛋白水平越高，透析磷清除越少。 國外研究報(bào)道高通量血液透析4h能清除700~1000mg磷，每周透析3次，可清除2.1-3g磷。假設(shè)透析患者每日攝入的磷為1000mg，那么每周腸道吸收磷高達(dá)4.2g，而常規(guī)每周3次，每次4h透析清除的磷遠(yuǎn)不及攝入的磷總量，可見透析除磷能力仍有限。 據(jù)報(bào)道，每日短時(shí)透析（5～6次/周，1.5～2.5h/次）或每天夜間透析（5-7晚/周，每晚6-8h)能控制血磷達(dá)到目標(biāo)水平，但這些治療方法不僅受到資源的限制而且有導(dǎo)致低血磷的風(fēng)險(xiǎn)。 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)透析廢液中磷濃度在透析2h后基本維持在某水平不變，因此對于無法增加透析次數(shù)的機(jī)構(gòu)，適當(dāng)?shù)难娱L每次透析時(shí)間也可能達(dá)到降低血磷的目的。 （二）高磷血癥的治療進(jìn)展 總之，國內(nèi)透析患者飲食磷攝入過多、新型磷結(jié)合劑的缺乏、低通量透析以及醫(yī)患對高磷血癥的危害及防治方法均存在認(rèn)識上的不足是造成高磷血癥的主要原因。 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科研究團(tuán)隊(duì)近十年來密切關(guān)注了這一問題，量化分析了透析患者磷代謝的各個(gè)環(huán)節(jié)，從中國實(shí)際出發(fā)推出了個(gè)體化的治療策略，使血液透析患者高磷血癥的患病率降至35%，以下是該團(tuán)隊(duì)的一些相關(guān)經(jīng)驗(yàn)可供國內(nèi)同行分享。 首先，他們對血透患者高磷血癥的原因進(jìn)行了分析。通過多元回歸分析，他們發(fā)現(xiàn)在有殘腎功能(尿量大于200ml/d)的血液透析患者中，性別和GFR是決定血磷水平的獨(dú)立因素；而對于喪失殘腎功能的患者，血PTH、FGF-23以及每日蛋白質(zhì)攝入量是決定血磷的獨(dú)立因素。 因此，殘腎功能的有無決定了臨床不同的降磷治療方案。他們評估了殘佘腎功能的除磷能力，發(fā)現(xiàn)血液透析患者殘佘腎單位具有很強(qiáng)的排磷能力，在尿量介于300-900ml/d、GFR介于1.8~5.4ml/(min?1.73m2)的患者中尿磷排泄可達(dá)到300-1500mg/周，并且尿磷排泄率與FGF-23成顯著正相關(guān)，故保護(hù)殘腎功能是控制血磷的首要策略。 對于無殘佘腎功能的血液透析患者，他們開展了下列工作:（1)進(jìn)行飲食磷攝入評估，通過3d飲食曰記及飲食計(jì)算器進(jìn)行計(jì)算，發(fā)現(xiàn)血液透析患者飲食磷的攝入介于600-1400mg/d，大部分患者集中在800~1000mg/d。 (2)計(jì)算低通量血液透析的除磷量，他們根據(jù)165例每周3次、每次4h維持性血液透析患者的透析數(shù)據(jù)推導(dǎo)出“單次血透治療清除磷總量”的簡單計(jì)算公式:Tpo4(mmol/4h)=80.3X透析45min時(shí)透析液磷濃度（mmol/L)-0.024X年齡(歲）+0.07x干體重（Kg)+0.06X透析器對磷的清除率(ml/min)-8.14。 該公式簡單無創(chuàng)，只需在透析進(jìn)行至45min時(shí)收集透析廢液進(jìn)行磷濃度測定，結(jié)合透析器廠家提供的透析器對磷的清除率即可估算單次4h透析清除的磷總量。 該公式與收集所有透析液的金標(biāo)準(zhǔn)方法得到的結(jié)果十分接近(95%的誤差不超過3mmol)。通過該公式計(jì)算發(fā)現(xiàn)國內(nèi)常用的4h低通量血液透析對的磷清除量介于310~930mg之間，個(gè)體差異較大，平均為669.6mg。 （3）假定骨骼和細(xì)胞磷代謝處于平衡狀態(tài)，他們做了一個(gè)簡單的計(jì)算:按照K/DOQI營養(yǎng)指南推薦血液透析患者每日蛋白質(zhì)攝入量為1.2g/kg體重，一個(gè)50kg體重的患者每日磷攝入量約為1000mg(該院血液透析中心很多患者磷的攝入也是這個(gè)水平）。 如果胃腸道吸收60%，每周有效的磷攝入量將達(dá)到4200mg。減去每周碳酸鈣治療螯合的磷550mg以及常規(guī)3次血液透析每周清除的磷2100mg，每周將蓄積1550mg磷于體內(nèi)。 顯然，國際指南推薦的蛋白質(zhì)攝入所造成的磷酸鹽攝入量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過國內(nèi)現(xiàn)有的治療手段所能清除的磷，導(dǎo)致高磷血癥難以避免。如果減少蛋白攝入會(huì)有怎樣的后果呢？ 他們對40例維持性血液透析患者進(jìn)行了4個(gè)月的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)以評估限蛋白飲食對難治性高磷血癥的影響，結(jié)果表明短期限蛋白飲食[0.8g/(kg?d)]合并酮酸治療能顯著降低血磷水平，改善酸中毒，并維持營養(yǎng)指標(biāo)在正常范圍內(nèi)，提示中國患者可能需要制定更合適的飲食方案。 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科研究團(tuán)隊(duì)針對華山醫(yī)院血液透析中心每一位高磷血癥的患者進(jìn)行了磷代謝的量化評估，尋找導(dǎo)致高磷血癥的關(guān)鍵點(diǎn)，然后制定個(gè)體化的降磷治療方案，盡量達(dá)到磷攝入和排泄之間的平衡，包括優(yōu)化蛋白飲食、碳酸鈣與新型磷結(jié)合劑聯(lián)合應(yīng)用、短期調(diào)整透析劑量等，對于有殘腎功能的患者則注重保護(hù)殘腎功能，使該中心高磷血癥的發(fā)生率顯著下降。 個(gè)體化治療舉例：患者，女，72歲，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎，無尿，血液透析9年，反復(fù)高磷、高鈣、高PTH血癥，CT示冠脈鈣化，B超示甲狀旁腺2個(gè)結(jié)節(jié)，最近一次化驗(yàn)結(jié)果顯示：血磷：2.19mmol/L，血PTH：699ng/L，血鈣：2.64mmol/L，目前治療血液透析3次/周，低鈣透析液（1.25mmol/L)，間斷、不規(guī)律使用碳酸鈣和骨化三醇，患者拒絕甲狀旁腺切除手術(shù)。 治療，首先停用碳酸鈣和骨化三醇治療，通過3d飲食日記得到患者每周飲食吸收磷為4207mg，通過磷清除公式得到患者每周透析清除磷2250mg，每周磷儲(chǔ)留為1957mg。 于是，他們給予該患者1.0g/(kg?d)優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，限定每天磷攝入為700mg，則每周吸收磷為2940mg，通過透析磷清除公式預(yù)計(jì)每次透析增加2h，每周透析將清除磷2931mg可與每周飲食吸收磷達(dá)到平衡。 因此予患者延長每次透析時(shí)間至6h，連續(xù)2周后，測血磷：1.7mmol/L，血鈣：2.4mmol/L，血PTH：870ng/L，恢復(fù)碳酸鈣和骨化三醇治療?？梢妭€(gè)體化降磷治療將更有針對性，可以有效迅速糾正高磷血癥。 總之，盡管透析患者高磷血癥較難控制，但是從每個(gè)患者實(shí)際出發(fā)，綜合考慮營養(yǎng)、藥物、透析劑量、并發(fā)癥等多種因素，選擇合適的治療切入點(diǎn)對其有效的控制還是可能的，個(gè)體化降磷治療將是今后發(fā)展的方向。

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