撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

營養(yǎng)物質塑造免疫細胞功能和亞群分化，但我們對不同組織微環(huán)境中營養(yǎng)所介導的免疫反應的理解仍然有限。腫瘤微環(huán)境（TME）會發(fā)生營養(yǎng)和代謝物質的改變，這也影響了腫瘤-免疫相互作用。例如，葡萄糖或氨基酸組成的改變會導致T細胞效應功能或髓細胞活性失調。 經典樹突狀細胞 （cDC）包括cDC1和cDC2兩個亞群，它們分別促進CD8+T細胞和CD4+T細胞的啟動。cDC1也將腫瘤相關抗原與細胞毒性CD8+T細胞交叉呈遞，從而促進抗腫瘤免疫。此外，cDC1還有助于免疫檢查點阻斷療法（ICB）療法和過繼T細胞療法（ACT）的成功。 細胞內代謝通路在介導樹突狀細胞的靜息和激活中發(fā)揮了新興作用，但營養(yǎng)物質或代謝過程是否以及如何調控樹突狀細胞的功能和異質性，特別是在腫瘤微環(huán)境（TME）中，仍然在很大程度上是未知的。揭示腫瘤微環(huán)境（TME）中介導樹突狀細胞（DC）功能及功能障礙的機制，對于開發(fā)有效的癌癥免疫療法至關重要。 

2023年7月5日，圣猶達兒童研究醫(yī)院遲洪波教授團隊（郭傳生博士為第一作者）在 Nature 期刊發(fā)表了題為： SLC38A2 and glutamine signalling in cDC1s dictate anti-tumour immunity  的研究論文。 該研究發(fā)現(xiàn)，免疫細胞（1型經典樹突狀細胞，cDC1）和癌細胞爭奪營養(yǎng)物質谷氨酰胺（glutamine），如果癌細胞獨占谷氨酰胺，它們就能夠實現(xiàn)免疫逃逸。該研究揭示了FLCN-TFEB信號軸介導谷氨酰胺對cDC1抗原呈遞及其對CD8+T細胞的激活作用。 直 接 向腫瘤提供 谷氨酰胺 有助于 啟動 免疫系統(tǒng)的抗癌活性， 還能與 免疫檢查點阻斷療法發(fā)揮 協(xié)同作用。 這些研究結果表明，靶向腫瘤中的谷氨酰胺水平或cDC1中的谷氨酰胺依賴信號，對于改善癌癥治療和克服腫瘤的免疫抑制具有重要意義。

論文通訊作者遲洪波教授表示， 癌細胞和免疫細胞之間存在著營養(yǎng)拉鋸戰(zhàn)，如果癌細胞使用了所有可用的谷氨酰胺，就會導致樹突狀細胞缺乏谷氨酰胺，從而導致抗腫瘤免疫功能受損。但如果我們向腫瘤微環(huán)境補充足夠的谷氨酰胺，就會抑制腫瘤生長，因為樹突狀細胞會利用補充的谷氨酰胺并激活T細胞的抗癌免疫反應。

論文第一作者郭傳生博士（左），通訊作者遲洪波教授（右） 

癌細胞通過腫瘤-免疫相互作用逃避T細胞介導的殺傷，其具體機制我們尚不完全清楚。樹突狀細胞（DC），特別是1型經典樹突狀細胞（cDC1），介導T細胞的啟動和對腫瘤的治療效果。營養(yǎng)物質是適應性免疫的新興介質，但營養(yǎng)物質是否影響樹突狀細胞的功能或先天和適應性免疫細胞之間的通訊，在很大程度上尚不清楚。 

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺（Glutamine）作為一種細胞間代謝檢查點，它指示腫瘤-cDC1串擾并允許cDC1激活細胞毒性T細胞。 以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點（Immune Checkpoint）的發(fā)現(xiàn)及免疫檢查點阻斷療法（ICB）為代表的腫瘤免疫療法的出現(xiàn)，徹底改變了癌癥治療格局，為眾多癌癥患者帶來了生的希望。免疫檢查點阻斷療法，能夠松開癌細胞向免疫細胞踩下的“剎車”，這種療法非常有效，然而，這只對少數(shù)癌癥患者有效。 

這項研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤內補充谷氨酰胺，能夠通過增強cDC1介導的CD8+T細胞免疫來抑制腫瘤生長，并克服腫瘤對免疫檢查點阻斷療法（ICB）療法和過繼T細胞療法（ACT）的抵抗。

這項研究建立了谷氨酰胺、癌癥治療效果和樹突狀細胞之間的聯(lián)系。遲洪波教授表示，這項研究提供了一個概念證明——營養(yǎng)物質可以與免疫檢查點阻斷療法協(xié)同作用，作為一種聯(lián)合治療的新策略。 從機制上來說，腫瘤細胞和cDC1通過氨基酸轉運體SLC38A2競爭谷氨酰胺的攝取，以調控抗腫瘤免疫。營養(yǎng)篩選和綜合分析表明，谷氨酰胺是促進cDC1功能的主要氨基酸。此外，谷氨酰胺信號通過 FLCN 蛋白影響轉錄因子TFEB的功能。樹突狀細胞中FLCN的缺失會以TFEB依賴的方式選擇性地損害體內cDC1功能，消除谷氨酰胺補充帶來的抗腫瘤治療作用，表現(xiàn)出了SLC38A2缺失的表型。

這些研究結果證實了谷氨酰胺介導的腫瘤細胞和cDC1之間的細胞間代謝串擾是腫瘤免疫逃逸的基礎，并揭示了cDC1中的谷氨酰胺營養(yǎng)獲取和信號傳導是樹突狀細胞激活的限制事件和癌癥治療的潛在靶點。 許多癌癥研究都集中在T細胞上，這是因為T細胞發(fā)揮著直接的癌細胞殺傷作用。而這項最新研究，是最早的探索腫瘤微環(huán)境如何影響樹突狀細胞（DC）對T細胞激活的研究之一。

這項研究發(fā)現(xiàn)，如果沒有谷氨酰胺，那么樹突狀細胞將無法激活直接殺傷癌細胞的T細胞。 對于這項發(fā)現(xiàn)， 遲洪波教授形象地解釋道， T細胞是抗癌免疫的基石，但它們并不能自己獨立完成這項工作。我們可以把樹突狀細胞比作司機，把T細胞比作汽車，如果沒有司機，汽車自然不會動，而谷氨酰胺等營養(yǎng)物質就像駕照一樣。這項研究展示了營養(yǎng)物質如何介導細胞間通訊的概念，這也是免疫代謝領域中一個未被充分研究的概念。

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網址: Nature：池洪波團隊揭示免疫系統(tǒng)與癌細胞間的營養(yǎng)拉鋸戰(zhàn)，帶來癌癥治療新靶點 http://www.u1s5d6.cn/newsview883946.html