在免疫反應過程中，許多免疫細胞經歷成熟而變成功能增強的細胞，從而使得它們能夠以特定方式對特定類型的病原體作出反應。這被稱為“效應性細胞分化 （effector cell differentiation） ”。TFH細胞 是近年發(fā)現(xiàn)的一類重要的效應性T細胞。T FH 細胞的生理功能包括參與B細胞分化過程中的信息傳遞，協(xié)助激活B細胞，促進生發(fā)中心的形成和免疫球蛋白的類別轉換，維持長時間體液免疫應答。T FH 細胞對免疫系統(tǒng)的建立以及功能的完善非常重要，特別是針對感染疾病的體液免疫起決定性調節(jié)作用，同時在自身免疫和腫瘤發(fā)生等相關疾病中也扮演重要角色。雖然調控T FH 細胞分化的轉錄因子已經被免疫學家們廣泛研究和認知，然而，參與T FH 細胞命運維持的轉錄及翻譯后機制和代謝相關調控通路在T FH 細胞中的作用一直是領域內的空白。2021年7月7日，美國圣猶達兒童研究醫(yī)院 遲洪波 教授團隊在 Nature 期刊在線發(fā)表了題為： Metabolic control of TFH cells and humoral immunity by phosphatidylethanolamine 的研究論文。該研究鑒定了 磷脂酰乙醇胺  (phosphatidylethanolamine, PE)  合成通路為調控體液免疫應答的新通路 。該研究同時發(fā)現(xiàn)，區(qū)別于其他效應性CD4+T細胞 亞群，濾泡輔助性T細胞 （TFH） 細胞膜外葉上特異性的分布著一類有功能的磷脂—磷脂酰乙醇胺 。為鑒定調控T FH 細胞分化的代謝基因，研究人員在LCMV-Armstrong 病毒株誘導的體液免疫應答模型中建立了靶向3017個代謝關聯(lián)基因的體內CRISPR-Cas9 篩選系統(tǒng)。篩選結果表明， 參與磷脂酰乙醇胺合成 （CDP-ethanolamine pathway） 的三個節(jié)點基因，Etnk1, Pcyt2和Selenoi都是T FH 細胞分化的正向調控因子。后續(xù)驗證實驗表明，CRISPR介導的Etnk1, Pcyt2和 Selenoi基因敲除能顯著抑制T FH 細胞分化，而且抑制程度與敲除TFH細胞轉錄因子Bcl6敲除的效果相當，這提示CDP-ethanolamine pathway是決定體內T FH 細胞分化的主要通路。CDP-ethanolamine pathway為細胞內的PE從頭合成途徑，與其平行的一條通路是CDP-choline pathway，負責細胞內的PC (phosphatidylcholine) 的合成。另外PS （phosphatidylserine） 脫羧過程也可以產生PE。作者通過敲除CDP-choline pathway和PS脫羧途徑中的節(jié)點基因，發(fā)現(xiàn)CDP-choline pathway 和PS 脫羧途徑的阻斷并不影響T FH 細胞的體內分化，從而確認CDP-ethanolamine pathway特異性調控T FH 細胞分化。 研究者對不同免疫細胞進行了Lipidomic （磷脂譜） 分析，發(fā)現(xiàn)相比于na?ve T 細胞 （初始T細胞） ，T FH 細胞的PE總量明顯升高且T FH 細胞具有更高的PE合成及降解速率。進一步的實驗發(fā)現(xiàn)，不同于na?ve和T H 1細胞 （能分泌IFN-γ的效應性T細胞） ，在T FH 細胞分化的過程中，PE特異性的分布到小鼠T FH 細胞漿膜的外葉。由于在多數(shù)情況下，細胞內PE主要分布于細胞膜的內葉，PE在T FH 細胞的特殊定位進一步驗證了PE代謝在T FH 細胞中的關鍵作用。而且，通過對人的淋巴結和外周血的T FH 細胞亞群的分析，作者發(fā)現(xiàn)這一表型是進化保守的，提示T FH 細胞的PE漿膜分布存在重要生理功能。機制上，研究者發(fā)現(xiàn)，雖然CDP-ethanolamine pathway阻斷后T FH 細胞分化顯著性降低，但是Bcl6的表達水平和表達量均沒有改變。轉錄組學分析也進一步證實了CDP-ethanolamine pathway的阻斷不影響B(tài)cl6調節(jié)的早期T FH 轉錄程序。這些都說明了CDP-ethanolamine pathway的功能獨立于T FH 細胞的轉錄因子Bcl6。隨后，研究者觀察到了T FH 細胞中特異表達的趨化因子受體CXCR5存在內化和降解現(xiàn)象。同時通過多重實驗手段，研究者發(fā)現(xiàn)CDP-ethanolamine pathway在T FH 細胞分化早期特異性的調控CXCR5的蛋白表達，進而帶動整個T FH 分化程序的變化。PE在T FH 細胞膜上和CXCR5相互作用并維持CXCR5的蛋白的穩(wěn)定性。阻斷CDP-ethanolamine pathway導致PE水平降低，CXCR5內化和降解加速，同時導致其漿膜再循環(huán)顯著減少。 最后，研究者通過構建T細胞特異的條件型敲除小鼠，再次證實了CDP-ethanolamine pathway的缺失顯著降低T FH 細胞的體內分化，并減少淋巴組織生發(fā)中心面積和生發(fā)中心T細胞歸巢數(shù)量。在抗原免疫誘導的TFH細胞分化模型中，CDP-ethanolamine pathway的缺失嚴重降低了生發(fā)中心B細胞和抗體分泌漿細胞的分化，進一步降低了抗原特異性抗體的分泌 （如IgG, IgA, 和IgM） ，從而大大削弱了機體應有的體液免疫應答。綜上，此項研究鑒定了調控T FH 細胞分化的新通路-CDP-ethanolamine pathway；闡明了從頭PE合成信號通過調控趨化因子受體CXCR5的定位和穩(wěn)定性從而決定T FH 細胞功能和體液免疫應答強度；揭示了代謝途徑和轉錄后調節(jié)對效應性T細胞分化命運的重要性。CDP-ethanolamine pathway 是T FH 細胞分化的正向調控元件，但CDP-choline pathway 和PS 脫羧途徑的阻斷并不影響T FH 細胞的分化，這又強調了CDP-ethanolamine pathway對T FH 細胞調節(jié)的特異性。PE特異性分布于T FH 細胞漿膜外葉和對CXCR5的穩(wěn)定性和定位的時空管理回答了領域內的一個長期備受關注的科學問題，即T FH 細胞的趨化因子受體的動態(tài)表達是如何被調控的。因此，這條代謝通路中的節(jié)點基因，如Etnk1，Pcyt2和Selenoi等非常有希望成為調控疫苗有效性和治療自身免疫病的新靶點。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03692-z

本文由“健康號”用戶上傳、授權發(fā)布，以上內容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務，如有轉載、侵權等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

關鍵詞:

Nature,體液,通路,應答,調控,免疫,分化,因子

相關知識

被 Nature 拒稿，卻成 Science 重磅！很難復刻？我們直接把研究團隊請來了
北大團隊報導肝癌免疫微環(huán)境5種亞型，肝癌治療新希望
全球首例！這群中國醫(yī)生登上 Nature 首頁|研究團隊解讀
我院最新研究成果揭示機體代謝和免疫反應聯(lián)系新機制，為疫苗開發(fā)和有效接種提供科學依據(jù)
湯其群/郭亮團隊發(fā)現(xiàn)促進脂肪燃燒的酶Cdo1，并解析其作用機制
mRNA療法：腫瘤免疫治療的新曙光？
Nature子刊：減肥神器，通過光遺傳學抑制饑餓感，實現(xiàn)減肥
Nature子刊：上海六院賈偉/鄭曉皎團隊發(fā)現(xiàn)防止減肥后體重反彈的益生菌
Nature重磅發(fā)現(xiàn)：免疫細胞的衰老會加速人體全面衰老，為延緩衰老找到新方向
復旦大學附屬中山醫(yī)院聯(lián)合華大基因等在Nature子刊發(fā)布上消化道癌治療研究

網(wǎng)址: Nature：遲洪波團隊發(fā)現(xiàn)調控體液免疫應答新通路 http://www.u1s5d6.cn/newsview235890.html