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Nature：胰腺癌不尋常的代謝途徑帶來全新治療靶點，且副作用更低

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月08日 08:42

撰文丨王聰
編輯丨王多魚排版丨水成文胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，其中胰腺導管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的95%以上。近年來，胰腺癌發(fā)病率明顯上升，胰腺癌早期的確診率不高，發(fā)現(xiàn)時往往已是晚期，由于生存率低、預后差，胰腺癌也被稱為“癌中之王”。在過去的二十年里，關于新的癌癥治療方法和藥物的大部分研究都集中在基因靶點上，這些靶點通過改變細胞信號或關閉腫瘤抑制因子來促進癌癥生長和擴散。然而，越來越多的證據(jù)表明，癌細胞代謝的獨特特征可能為開發(fā)直接影響腫瘤而不影響健康細胞的治療方法提供新的機會。近日，哈佛醫(yī)學院的研究人員在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Ornithine aminotransferase supports polyamine synthesis in pancreatic cancer 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，胰腺導管腺癌（PDAC）使用一種正常細胞很少使用的獨特的代謝途徑來獲取和產(chǎn)生生存所需的營養(yǎng)，該途徑依賴于鳥氨酸轉氨酶（OAT），這為開發(fā)專門針對胰腺導管腺癌（PDAC）的新療法提供了新靶點，而且副作用更低。

胰腺導管腺癌 （PDAC）是一種高致死率的惡性腫瘤，發(fā)病率不斷上升，且預后較差，因此亟需開發(fā)有效的治療方法。雖然靶向腫瘤代謝已成為十多年來癌癥研究的熱點，但腫瘤代謝的可塑性和高毒性風險限制了這種抗癌策略。為了支持腫瘤生長，胰腺腫瘤必須產(chǎn)生大量的多胺化合物。大多數(shù)細胞使用依賴精氨酸的過程來制造它們所需的多胺。然而，胰腺腫瘤的微環(huán)境中通常缺乏精氨酸的。在這項發(fā)表于 Nature 的新研究中，研究團隊在人類和小鼠的體外和體內(nèi)模型中發(fā)現(xiàn)，胰腺導管腺癌（PDAC）對谷氨酰胺從頭合成鳥氨酸具有明顯的依賴性。這種依賴性與胰腺導管腺癌的腫瘤微環(huán)境中的精氨酸耗竭有關，并由突變的KRAS驅(qū)動，突變激活的KRAS誘導鳥氨酸轉氨酶（OAT）和多胺合成酶的表達，導致胰腺導管腺癌細胞轉錄組和開放染色質(zhì)景觀的改變。也就是說，胰腺腫瘤會轉向鳥氨酸轉氨酶（OAT）途徑，該途徑使用谷氨酰胺而不是精氨酸來產(chǎn)生多胺，這一途徑主要在嬰兒期和禁食的成年人腸道中活躍。

OAT是胰腺導管腺癌細胞多胺合成和腫瘤生長所必需的通過使用鳥氨酸轉氨酶（OAT）途徑來制造多胺，腫瘤就能夠克服具有挑戰(zhàn)性的精氨酸耗竭的腫瘤微環(huán)境。而這也為我們提供了一個新的靶點——靶向抑制OAT，有望抑制腫瘤生長。為了驗證這一想法，研究團隊嘗試在細胞和小鼠模型中抑制OAT的表達（敲低OAT基因或使用抑制劑阻斷OAT），代謝和細胞生長實驗顯示，這兩種方式都能夠在細胞和小鼠模型中顯著抑制腫瘤細胞生長。研究團隊表示，從本質(zhì)上來說，我們想要開發(fā)一種化合物，它能夠靶向一種主要由癌細胞使用的酶，這樣就能在不影響其他正常細胞的情況下以更低的副作用攻擊腫瘤。這項研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細胞以來OAT來產(chǎn)生生長所需的代謝物多胺，而正常成年細胞通常不使用這一途徑，因此OAT可作為一個潛在的胰腺癌治療靶點。面對腫瘤微環(huán)境中缺乏精氨酸的問題，癌癥找到了解決問題的辦法，通過OAT途徑產(chǎn)生生長所需的多胺，而這項研究表明，靶向這一途徑，讓癌細胞無法繞過，是胰腺癌治療的一些新選擇，具有很強的臨床轉化價值。論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05891-2

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