飲食在癌癥的幾乎所有階段都發(fā)揮著作用，包括腫瘤起始、進展以及對治療的反應性。目前約1/3的常見癌癥可通過改變飲食來達到預防，這個結果是通過大規(guī)模的基于人群的觀察隊列研究獲得。但必須承認這不是因果關系，是因為研究本身存在著準確記錄飲食攝入量的困難。臨床前模型的機制研究極大地提高了我們對組織如何利用營養(yǎng)物質，以及飲食在腫瘤各個階段發(fā)揮作用的理解。飲食可以為腫瘤提供糖和脂類等營養(yǎng)物質，從而促進腫瘤生長；可以調(diào)節(jié)激素，促進腫瘤細胞增殖和存活，如瘦素、胰島素、胰島素樣生長因子1 （IGF1）和雌二醇；可以促進肥胖，而且肥胖本身就創(chuàng)造了有利于腫瘤發(fā)生發(fā)展的環(huán)境。這篇綜述重點討論飲食對腫瘤進展的影響以及如何將其實現(xiàn)臨床轉化為抗癌治療靶點。

在治療癌癥患者的方式上，我們正處于一場革命的邊緣。多項小鼠臨床前研究表明，飲食干預不但可以增強抗癌治療，改善癌癥預后，而且這些試驗成果轉化正在進行，早期臨床數(shù)據(jù)亦支持其可行性和安全性。在接下來的5年里將進行隨機對照試驗，以確定飲食干預對癌癥患者預后的重要性。在這篇綜述中，我們描述了腫瘤及其宿主組織的關鍵遺傳和代謝特征，從而使它們?nèi)菀资艿斤嬍掣深A的影響。我們評估了該研究領域的現(xiàn)狀，并就如何使精準營養(yǎng)成為癌癥治療可行性提出了建議。

癌癥的代謝脆弱性、營養(yǎng)代謝的一般途徑

細胞代謝的重新編程是癌癥的一個標志。轉化后的細胞通過上調(diào)營養(yǎng)攝取和合成代謝過程來適應細胞生長和增殖不受調(diào)節(jié)的狀態(tài)（圖1）。糖、氨基酸和脂肪是支持癌細胞生長的基本膳食營養(yǎng)元素。

葡萄糖是腫瘤生物學中研究最廣泛的營養(yǎng)物質，是細胞的主要能量來源，主要通過消化食物中的碳水化合物獲得，或在肝臟或腎臟的合成代謝重新產(chǎn)生。一旦通過葡萄糖轉運體輸入細胞，葡萄糖的代謝主要有兩種方式。其中最經(jīng)典的途徑是糖酵解。糖酵解發(fā)生在細胞質中，分解葡萄糖產(chǎn)生ATP和降解產(chǎn)物，后者包括NADH和丙酮酸。第二種是氧化磷酸化，利用還原等價物氧化產(chǎn)生的能量在線粒體內(nèi)膜上產(chǎn)生電動勢，并在在此過程中減少和消耗氧氣。這種電位差可以作用于ATP合成酶產(chǎn)生ATP。與糖酵解相比，每單位葡萄糖通過氧化磷酸化生成ATP更為有效，但如果考慮每單位氧氣的消耗，則效率低于糖酵解。

圖1. 腫瘤的營養(yǎng)利用示意圖

絕大多數(shù)ATP來自糖酵解與氧化磷酸化的耦連，但這種方式在兩種情況下會受到干擾。第一種是缺氧，氧化磷酸化的最終電子轉移被迫停止。缺氧細胞上調(diào)糖酵解產(chǎn)生ATP，減少NADH的溢出。第二種情況發(fā)生在某些快速增殖的細胞，如T細胞、胚胎干細胞和腫瘤細胞。無論氧氣水平如何，細胞通常表現(xiàn)出高速率的糖酵解和乳酸發(fā)酵。乳酸長期以來被認為只是糖酵解的代謝廢物，但現(xiàn)在被認為是人類腫瘤和健康組織的重要燃料來源。事實上，在禁食小鼠中進行的穩(wěn)定同位素示譜研究表明，在除腦外的所有組織中，乳酸融入三羧酸（TCA）循環(huán)中間體的情況都超過了葡萄糖。

除了葡萄糖和乳酸外，果糖在組織代謝中也起著重要作用。雖然小腸和肝臟中的膳食果糖濃度最高，但在剛攝入果糖后，血清中的果糖先顯著上升，而后被腎臟、前列腺和骨髓等組織吸收代謝。在細胞內(nèi)，果糖可被分解成糖酵解中間體并被氧化以產(chǎn)生能量。果糖代謝受到獨特的調(diào)節(jié)，從而導致不同的下游終點。小鼠的研究表明，果糖可以重新編程代謝途徑，以促進合成代謝和細胞存活，這一作用在實體腫瘤中可能尤為重要。

氨基酸是合成代謝過程的基本成分。谷氨酰胺是一種非必需氨基酸，可從膳食來源、肌肉降解或從頭合成途徑中產(chǎn)生。通過轉化為α-酮戊二酸，谷氨酰胺可為TCA循環(huán)中間體提供碳，然后中間體可用于各種合成代謝過程，如脂肪酸的合成。與谷氨酰胺相反，支鏈氨基酸（BCAAs）（亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）是主要從膳食來源獲得的必需氨基酸。老鼠的研究表明，這些物質可以被許多組織包括腫瘤吸收，結合到新合成的蛋白質中，或者被氧化為燃料。

脂肪酸是一種致密的能量來源，可從飲食中獲得，并以甘油三酯的形式儲存在體內(nèi)。在食物攝取量低的時候，哺乳動物分解甘油三酸酯并釋放產(chǎn)生脂肪酸和甘油。甘油可以被細胞用作糖酵解、糖異生或脂肪生成的底物。脂肪酸可以被氧化生成ATP，再用于合成其他脂質部分如磷脂和膽固醇酯，或儲存在細胞內(nèi)脂滴中。脂肪酸被肝臟氧化后產(chǎn)生酮體，酮體被釋放到循環(huán)中，并在某些組織中進入三羧酸循環(huán)。這些過程在快速增殖組織（如腫瘤）中經(jīng)常上調(diào)。

組織特異性代謝

癌細胞根據(jù)其起源組織、基因改變以及與全身激素和代謝物相互作用的程度，獲得不同的代謝方式。不同組織對糖、脂肪和氨基酸存在譜系依賴偏好，而且對腫瘤代謝物豐度和代謝基因表達具有特別強的影響。本文著重綜述對惡性轉化有高度偏好的組織子集的代謝，以及與膳食營養(yǎng)存在密切關系的重要文獻。

腦

大腦的特殊性在于依賴葡萄糖和/或酮體的攝取和氧化，同時通過選擇性滲透的血腦屏障與體循環(huán)分離。高葡萄糖利用率，部分是由編碼轉運蛋白溶質載體家族2成員3 （SLC2A3）的基因表達驅動的，該基因對葡萄糖具有高親和力和轉運能力。有趣的是，針對小鼠的研究表明大腦不同區(qū)域的葡萄糖攝取存在明顯的異質性。此外，包括小鼠和人類示蹤成像研究在內(nèi)的大量證據(jù)表明，神經(jīng)元可能更傾向于利用局部星形膠質細胞產(chǎn)生的乳酸作為主要燃料。研究表明，盡管酮體利用在空間上存在異質性，但大腦在禁食期間亦能代謝酮體。另外，脂肪酸很少被神經(jīng)元細胞用來滿足能量需求。同樣，谷氨酰胺等氨基酸也很少被腦細胞氧化。谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質，如果累積會引起神經(jīng)毒性，因此它會被星形膠質細胞迅速轉化為谷氨酰胺，然后被運送回神經(jīng)元。

原發(fā)性腦腫瘤通過代謝適應生長和生存。例如，許多腦腫瘤表達更高水平或不同的糖酵解酶異構體（例如，己糖激酶、丙酮酸激酶、丙酮酸脫氫酶（PDH）），這為它們在大腦存活提供了特殊優(yōu)勢，且其特征可被用于治療或診斷。研究表明，剝奪腦腫瘤的葡萄糖可能是一種有用的治療策略，因為正常神經(jīng)元能利用酮體生存，而膠質瘤細胞不能。一類侵襲性特別強的腦腫瘤亞型通過下調(diào)線粒體丙酮酸轉運蛋白亞基MPC1來促進糖酵解，這使得細胞在體外依賴谷氨酰胺攝取。異檸檬酸脫氫酶（IDH1或IDH2）突變發(fā)生在70%的中級膠質瘤中，并影響膠質瘤對營養(yǎng)剝奪的敏感性；體外示蹤研究表明，這類腫瘤特別依賴谷氨酰胺。

營養(yǎng)供應似乎也會影響腦內(nèi)轉移性腫瘤的生長。例如與血清相比，大腦中絲氨酸和脂肪酸的可用性相對較低。小鼠模型表明，乳腺癌腦轉移灶增加了對這些成分重新生成的依賴。此外，對切除的人類腫瘤的核磁共振（NMR）標記研究表明，來自各種原發(fā)部位的轉移瘤在到達大腦時可以獲得氧化醋酸鹽作為燃料來源的能力。

乳腺

乳腺合成大分子能力很強，而這些大分子可通過乳汁輸出。大分子底物多來源于飲食，包括葡萄糖、脂肪酸、脂蛋白和氨基酸（尤其是蛋氨酸）。乳房的營養(yǎng)吸收多由胰島素、IGF1和類固醇激素（雌激素和黃體酮）調(diào)節(jié)。例如，人乳腺組織中氟脫氧葡萄糖（FDG）的攝取隨著孕酮水平的增加而增加，脂肪和蛋白質的攝取和產(chǎn)生多由胰島素調(diào)節(jié)。

乳腺中激素感知和營養(yǎng)攝取通路的失調(diào)可促進癌癥的發(fā)展。例如，在人類乳腺腫瘤中，PI3K通路主要通過催化亞基PIK3CA基因的突變而過度激活。PI3K是一種脂質激酶，可應答胰島素和IGF1等環(huán)境生長信號，促進細胞增殖和營養(yǎng)攝取。研究表明，PI3K的過度激活是雌激素受體（ER）陽性腫瘤逃避激素治療的一種方式。相應地，用PI3K抑制劑治療的小鼠模型和人類的數(shù)據(jù)顯示，腫瘤上調(diào)內(nèi)質網(wǎng)信號可作為一種逃避策略。這些發(fā)現(xiàn)促使臨床醫(yī)生開始同時針對PI3K和ER進行治療，且在部分乳腺癌患者中證實有效。

乳腺腫瘤的分子特征影響營養(yǎng)攝取和代謝。人體影像學研究證實了臨床前模型，ER陽性腫瘤是相對氧化的，消耗乳酸和檸檬酸鹽，而三陰性乳腺腫瘤更多的則是糖酵解乳酸輸出物。雌激素相關受體（ERRs）的表達，與ER結構相似的孤束核受體，也可改變?nèi)橄倌[瘤代謝。例如，人類基因組研究和體外模型表明，ERRα活性增強促進多種代謝酶的表達，并導致侵襲性糖酵解表型，預后更差。此外，三陰性乳腺腫瘤依賴于絲氨酸的從頭合成，而絲氨酸在腫瘤微環(huán)境中是有限的，且可通過飲食進一步消耗。

脂肪酸代謝對某些分子亞型乳腺癌的發(fā)展似乎也很重要。例如，與健康女性的乳腺組織相比，女性癌癥患者的正常組織顯示脂肪酸攝取和運輸、脂肪分解、脂質過氧化和上皮-脂肪組織相互作用均上調(diào)。攝取外源性脂肪酸預示著較差的預后，是典型的侵襲性三陰性腫瘤。脂肪酸代謝也可能在乳房局部脂肪沉積中受到干擾。體外共培養(yǎng)研究表明，脂肪細胞可以向腫瘤細胞輸送脂肪酸，并誘導基因表達變化，從而增強腫瘤細胞的遷移。脂肪細胞也通過芳香化酶產(chǎn)生雌激素，這可以解釋為什么良性人類乳腺組織和腫瘤中的雌激素水平比血清中的雌激素水平高得多。

胰腺

胰腺的主要作用是合成代謝：合成和分泌激素和酶。這個過程需要大量的氨基酸，這些氨基酸既是蛋白質合成的基石，也是TCA循環(huán)依賴氨基酸生產(chǎn)的燃料。在小鼠和豬的11個器官中，胰腺顯示出氨基酸的最大使用率。這些氨基酸被產(chǎn)生酶原的腺泡細胞消耗并重新利用。

盡管胰腺是一個內(nèi)分泌為主的器官，并暴露于高水平的胰島素，但它本身對營養(yǎng)物質的吸收卻對全身激素不敏感。事實上，胰島素介導的葡萄糖攝取對小鼠胰腺中TCA中間體的貢獻很小。相反，脂肪酸和酮體更容易被使用，尤其是在禁食的時候。目前胰島素已被證明可促進小鼠胰腺癌前病變的形成。數(shù)據(jù)表明，胰島素在胰腺腫瘤發(fā)生中的作用可能獨立于其刺激葡萄糖攝取的能力。

KRAS突變在人類胰腺導管腺癌（PDACs）中很常見，這類腫瘤具有數(shù)個常見且獨特的代謝特征，可作為治療的靶點。體外標記和小鼠腫瘤遺傳分析表明，此類腫瘤葡萄糖攝取增強，糖酵解通量增強，碳轉移到己糖胺和戊糖磷酸途徑增多。然而，在KRAS驅動的PDAC細胞和小鼠模型中進行的研究表明，這類腫瘤通過非典型酶途徑增加了對谷氨酰胺胸膜異位的依賴。此外，在腫瘤與其組織起源共享代謝偏好的趨勢中，相對于小鼠的正常胰腺，PDAC的BCAA消耗減少了。研究表明，與KRAS驅動的肺腫瘤相比，KRAS驅動的PDAC細胞多依賴于通過巨噬細胞作用清除細胞外氨基酸。小鼠模型和流行病學數(shù)據(jù)也表明，從血清中攝取脂肪酸是胰腺PDAC和癌前細胞的一個重要特征。例如，體外脂質標記研究以及小鼠腫瘤的基因表達分析表明，RAS轉化的胰腺細胞從其環(huán)境中大量消耗不飽和脂肪酸，這可能是一種規(guī)避缺氧誘導的硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）抑制的方法。飲食干預限制不飽和脂肪酸的可及性減緩了PDAC同種異體移植小鼠的腫瘤生長，并且可能是人類可行的治療選擇。

腸

腸道上皮暴露在基于食物攝入量和常駐微生物群活動的營養(yǎng)物質的巨大周期性波動中。腸道傳統(tǒng)上主要被視為膳食營養(yǎng)的轉運體，但近來強調(diào)了它在新陳代謝中更積極的作用。例如，小鼠腸上皮將低劑量的膳食果糖轉化為葡萄糖和有機酸，隨后被輸送到門靜脈血液和肝臟。體內(nèi)標記研究表明，腸道是人體短鏈脂肪酸（如丙酸、丁酸和醋酸鹽）產(chǎn)生的主要部位，而這些脂肪酸主要由腸道微生物產(chǎn)生。除了為自身生產(chǎn)營養(yǎng)物質外，腸道還消耗循環(huán)營養(yǎng)物質，如葡萄糖和谷氨酰胺。小鼠和豬的示蹤研究也表明，小腸是進食狀態(tài)下葡萄糖代謝和禁食時酮體氧化的主要部位之一。

結直腸癌（Colorectal cancer, CRC）是最常見的腸道癌癥，其代謝反映了其驅動突變、營養(yǎng)可利用性和組織起源。大多數(shù)CRC起源于WNT、PI3K和KRAS通路的散發(fā)性突變。在體外研究、小鼠異種移植模型和人類腫瘤樣本中，93%的CRC中WNT信號異?；钴S，并與氧化代謝受損、戊糖-磷酸途徑（PPP）通量增加和脂肪酸合成增加有關。PI3K通路突變賦予谷氨酰胺攝取和代謝依賴，這在小鼠模型中有效地靶向減少腫瘤生長。KRAS突變增強了人類CRC衍生細胞系和小鼠異種移植腫瘤中葡萄糖轉運蛋白的表達并改善了低糖條件下的細胞存活率。新證據(jù)表明，CRC也可直接從飲食中運輸和代謝果糖：攝入適量果糖可以通過擴增缺氧反應基因的表達來促進小鼠腸道腫瘤的生長。果糖對腫瘤生長的影響可以通過靶向果糖水解酶、酮己糖激酶（KHK）或糖酵解酶丙酮酸激酶異構體M2 （PKM2）來消除，而糖酵解酶在介導缺氧信號傳導中起著關鍵作用。

肝臟

胰腺和小腸流入靜脈血竇，而靜脈血由肝臟直接過濾和取樣。這種獨特的解剖結構使肝臟成為一個營養(yǎng)豐富和生長因子豐富的環(huán)境，是代謝生長和腫瘤發(fā)生的理想之地。與其他組織相比，肝臟暴露于來自小腸的高水平果糖、乳酸和有機酸，以及來自胰腺的胰島素。肝臟是激素敏感器官，長時間對小鼠肝臟轉錄譜的研究表明，各種代謝物的攝取和產(chǎn)生率很高，這取決于循環(huán)激素以及細胞內(nèi)在的晝夜節(jié)律信號。豬的穩(wěn)定同位素標記研究表明，肝臟吸收脂肪酸（主要是不飽和脂肪酸）、氨基酸和乳酸，并釋放谷氨酸和酮體，以應對禁食引起的低胰島素和高胰高血糖素狀態(tài)。肝臟也能通過糖異生產(chǎn)生和釋放葡萄糖的組織，是禁食小鼠葡萄糖的主要來源。

肝細胞癌（HCC）是肝臟最常見的原發(fā)性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與營養(yǎng)攝入和全身代謝密切相關。HCC通常從慢性病變的肝臟組織發(fā)展而來。在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的前提下，全球有多達三分之一的成年人患有NAFLD。因此，系統(tǒng)和局部代謝改變對NAFLD的發(fā)展及其向HCC的進展有很大的影響。過去二十年的流行病學研究表明，肥胖和代謝綜合征會增加NAFLD及發(fā)展為HCC的風險。小鼠模型研究提示，與肥胖相關的飲食，如高脂肪和高果糖飲食也會促進肝癌的發(fā)生。從機制上講，新生脂肪生成（DNL）在NAFLD向HCC的進展中起重要作用。盡管有一種理論認為肝細胞對脂質攝取和生成的增加導致慢性肝臟炎癥，從而選擇祖細胞，但DNL和HCC發(fā)生的確切關系仍存在爭議。最近的一項研究表明，當高果糖飲食時，新生脂肪生成酶乙酰輔酶A羧化酶（ACC）發(fā)生激活突變的大鼠，表現(xiàn)為肝癌發(fā)生增加和腫瘤細胞增殖。此外，ACC抑制劑在大鼠和人類腫瘤來源細胞系中可有效地減少腫瘤增殖。HCC用于脂肪生成的一種底物是葡萄糖，通常上調(diào)糖酵解，盡管人類影像學研究表明葡萄糖攝取是高度可變的，但某些腫瘤更傾向利用替代的營養(yǎng)來源如醋酸鹽。

微生物群

除了在其他腫瘤中研究的典型宏量營養(yǎng)素外，必須考慮腸道和肝臟對飲食、微生物和胃腸道分泌產(chǎn)物的獨特暴露特性。小鼠的研究表明，高脂肪飲食可以促進增加腸道中微生物群的種類，從而增加促進腫瘤相關膽汁酸種類的數(shù)量。進一步研究表明，由腸道中飲食碳水化合物的微生物代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸丁酸鹽，是分化結腸細胞的主要能量來源。雖然丁酸鹽的產(chǎn)生可以通過飲食干預來調(diào)節(jié)，但現(xiàn)有的小鼠研究不完全支持，這種干預是否是CRC的理想治療方法值得商榷。微生物短鏈脂肪酸也是肝臟的重要底物。小鼠的示蹤研究表明，飲食中的果糖既是肝臟脂肪生成的信號，也是一種底物，部分是通過腸道微生物將其轉化為醋酸鹽。人類HCC的全球基因表達譜也確定了一組侵襲性腫瘤，這些腫瘤可能依賴于腸道來源的醋酸酯來合成脂肪酸，這為飲食和/或微生物干預提供了一個靶向目標。除了這些微生物影響腫瘤營養(yǎng)可用性的少數(shù)例子外，在臨床前模型中有大量研究報告了微生物組學與癌癥的發(fā)生、生長和治療反應之間的關聯(lián)，這在其他經(jīng)典研究中都有涉及。由于微生物組的元素明顯受到飲食的影響，因此微生物組與癌癥之間的這種機制關聯(lián)為人類研究中的飲食干預提供了有吸引力的目標。

飲食療法的全身性效果

飲食干預可以從幾個方面潛在地改善腫瘤治療。例如，飲食可以消除腫瘤用作燃料的特定營養(yǎng)素。它們還可以通過剝奪腫瘤逃逸的營養(yǎng)物質和信號來增強其他形式的治療，如放療和化療。飲食也可以通過調(diào)節(jié)生長因子的豐度或改變?nèi)砻庖郀顟B(tài)，分別影響腫瘤生長和抗腫瘤免疫反應。

飲食干預有多種形式。一些側重于內(nèi)容，如能量（熱量）限制或常量營養(yǎng)素控制，而另一些則由時間定義，如間歇性禁食方案，無論膳食成分如何，都給予完全或部分能量限制的間隔。由于這些干預措施長期以來一直用于肥胖和糖尿病領域，我們對這些研究進行了簡要回顧，以幫助確定可能發(fā)生在癌癥患者中的潛在有益代謝反應。例如對肥胖受試者的研究表明，任何熱量缺乏的飲食干預都會激活神經(jīng)激素反應，導致體重減輕，胰島素和瘦素水平下降，激活脂肪組織的脂肪分解和降低血糖變異性。

限制熱量攝入

熱量限制可以減少每日的總能量攝入，同時保持常量營養(yǎng)素的均衡比例。在大多數(shù)臨床應用中，受試者減少了15-30%的熱量攝入。這種熱量限制可以降低超重成年人的體重、脂肪量、胰島素、甲狀腺激素和代謝率。這些結果在6個月和2年的干預中仍然存在，并且也出現(xiàn)在先前存在代謝功能障礙的肥胖受試者中。在卡路里限制的研究中，當提供所有食物并且參與者積極性很高時，脫落率為30-40%。熱量限制通?？梢阅褪?，幾乎沒有意外的不良事件。

自20世紀初，研究人員已經(jīng)在小鼠腫瘤模型中觀察到卡路里限制帶來的有益效果。除了減少小鼠的腫瘤發(fā)病率，熱量限制還能減緩癌癥的進展和轉移的發(fā)生率。例如，卡路里限制可以更好地防止乳腺和腸道腫瘤的生長和轉移。卡路里限制可以改善腫瘤預后的機制是多效性的?？防锵拗茣档鸵葝u素，從而降低腫瘤PI3K信號。熱量限制也促進免疫特征的有益變化，激活抗氧化途徑，有益地減少循環(huán)中的不飽和脂肪。

限制熱量攝入作為抗癌干預措施效率的相關人類數(shù)據(jù)是有限的。短期研究表明，它不會增加化療期間的3級或4級不良事件，表明卡路里限制是安全的。2007年，一項III期試驗開始測試熱量限制和運動（作為糖尿病預防項目管理）對絕經(jīng)后乳腺癌婦女無病生存和總生存的影響。不幸的是，由于失去經(jīng)費，項目提前終止，計劃的2150名婦女中只有338人登記?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，2年后體重顯著減輕（約4%），且只有22%的脫落病例，無病生存率有提高的趨勢（風險比0.71，95%可信區(qū)間為0.41-1.24, P = 0.23）。因此，我們急切地等待乳腺癌減肥研究（BWEL研究）的結果，這是一項評估熱量限制作為早期乳腺癌輔助治療的隨機III期試驗。

禁食模擬飲食

在熱量限制干預中，兩餐之間的禁食時間是一個通常被忽視的混雜變量。受到熱量限制的老鼠會將食物攝入整合到一頓飯中，導致間歇性的大量攝入卡路里，以及禁食和多動時間過長。這種適應導致質疑到底是熱量限制本身，還是禁食時長，介導了熱量限制的好處。在對老鼠進行嚴格控制的研究中，研究人員比較了熱量限制和每天僅攝入一餐（提供一天正常熱量）的禁食干預，結果發(fā)現(xiàn)無論熱量攝入、飲食組成和體重如何，禁食在健康和生存方面都有類似的改善。

在接受化療的癌癥患者的小型臨床研究中，禁食可降低致瘤激素，從而減少不良事件，并提高了生活質量。禁食也會改變周圍免疫細胞（如單核細胞和樹突狀細胞亞群）的豐度，可能有益于抗腫瘤作用。然而，長時間的禁食是很難維持的。因此，人們設計了幾種間歇性禁食方案來模擬禁食的益處，并提高長期堅持性。其中一個項目是禁食模擬飲食（FMD），在這個項目中受試者每個月連續(xù)4到5天，進行卡路里限制、低碳水化合物、低蛋白質飲食的循環(huán)。例如FMD可能包括5天的植物性飲食，第1天最多600卡路里，第2-5天最多300卡路里。在這個月剩下的時間里，食物是不受限制的，所以參與者在FMD周期之間有很長的休息時間。在一項針對100名健康受試者的隨機交叉研究中，與標準飲食相比，3個FMD周期降低了體重和全身脂肪，降低了血壓，降低了血液胰島素和IGF1水平。干預是安全的，沒有3級或4級不良事件，脫落率（25%）優(yōu)于卡路里限制干預試驗。在一項對60名肥胖女性進行的隨機對照試驗中，盡管測量指標沒有使用金標準方法進行，但通過限制卡路里攝入，2個月的FMD治療導致了相似的體重減輕，并改善了胰島素抵抗和肌肉質量指標。其他形式的間歇性禁食，如限時進食正在研究中。

在小鼠癌癥模型中，禁食周期減少腫瘤發(fā)生并減緩腫瘤生長。當FMD周期與傳統(tǒng)的抗癌治療相結合時，可以提高治療效果。例如，禁食周期增強了吉西他濱在前列腺癌異種移植小鼠中的療效，而且當聯(lián)合抗雌激素治療和細胞周期蛋白依賴性激酶4 （CDK4）和CDK6（以下簡稱CDK4/6）抑制，F(xiàn)MD策略導致小鼠乳腺腫瘤的持久消退。FMD的有益作用得益于低水平的胰島素、瘦素和IGF1；當這些激素同時給接受FMD的小鼠服用時，這種飲食的抗腫瘤作用就被消除了。     

FMD是一種很有前景的臨床干預措施，正沿著臨床開發(fā)方向迅速推進。大多數(shù)情況下FMD是安全可行的，在癌癥患者中3級或4級不良事件發(fā)生率為13%，3個FMD周期后的脫落率為24%。在小鼠中觀察到的對胰島素、IGF1和瘦素的有益代謝作用似乎在癌癥受試者中保留，同時可以保持體重。這些變化降低了免疫抑制的外周細胞，增強了腫瘤內(nèi)的細胞毒性反應。此外，F(xiàn)MD與CDK4/6抑制劑聯(lián)合使用是安全的，可能會提高療效。

低碳水化合物（生酮）飲食

熱量限制和禁食帶來的的系統(tǒng)性代謝益處可以部分通過改變宏量營養(yǎng)素比例的飲食來實現(xiàn)。與標準飲食相比，極低碳水化合物飲食（VLCDs）或低脂肪飲食（IFD）可抑制食物攝入并改變致瘤激素水平。這類飲食有足夠的安全性和可行性，甚至具有抗癌功效。

VLCD在20世紀20年代被臨床描述為一種維持癲癇-減輕禁食效果的手段。在這種“經(jīng)典”形式中，VLCD的碳水化合物攝入量非常低，每天≤15克（<5%的卡路里），低中等的蛋白質攝入量和足夠的脂肪來彌補其余的卡路里消耗。通常，脂肪來自椰子油、黃油、雞蛋、鱷梨、奶酪和肉類。這種飲食方式已被證明可以促進和維持癲癇兒童、肥胖伴代謝綜合征成人和癌癥患者的極低血清胰島素水平。因為在缺乏碳水化合物和血糖負荷的情況下，針對高體重指數(shù)患者，尤其是糖尿病的患者，VLCDs比LFDs更有效地改善與血糖、體重和脂質控制相關的代謝參數(shù)。

食用VLCD的長期影響尚未在大型前瞻性隨機對照臨床試驗中進行評估；然而尚有支持安全性的證據(jù)存在。在一項2型糖尿病患者2年以上的非隨機研究中，包括遠程醫(yī)療、健康指導和個性化VLCD在內(nèi)的干預措施改善了代謝標志物，無不良事件報告，其中脫落率為26%。對于沒有肥胖或代謝性疾病的患者，這種飲食可能在最初幾天到幾周內(nèi)引起輕度疲勞、頭痛、惡心、便秘、低血糖和酸中毒。低度脫水、肝炎、胰腺炎、高甘油三酯血癥、高尿酸血癥、高膽固醇血癥、低鎂血癥和低鈉血癥在老年人中都有報道。

盡管存在潛在的不良事件，但一篇對13項使用VLCD治療各種癌癥研究的系統(tǒng)綜述得出結論，特別是與傳統(tǒng)的抗癌療法相比，這種方法是安全的。例如，Cohen等人對患有卵巢癌或子宮癌的婦女進行了一項為期12周的隨機對照試驗，以測試VLCD干預對代謝參數(shù)的影響。對飲食的適應性非常好（脫落率為19%），只有輕微的不良事件，包括饑餓、便秘、疲勞、肌肉痙攣、腹瀉和四肢寒冷。受試者表現(xiàn)出選擇性地減少脂肪量，保留干體重，血脂沒有變化。重要的是，VLCD組的胰島素分泌明顯較低，身體機能得分較高。但在該隊列中未見對腫瘤預后有影響的報道。在其他情況下，VLCD不能很好地耐受。例如12名局限性晚期頭頸癌患者中只有4人能夠完成5周的VLCD干預，并且發(fā)生了一些不良事件，包括2級惡心，3級疲勞，4級高尿酸血癥和3級急性胰腺炎。VLCD在肺癌和胰腺癌患者中的耐受性也很差。例如，患有此類癌癥的9名受試者中只有3人能夠在2年內(nèi)遵守這種飲食方式。頭頸癌、肺癌和胰腺癌患者得惡病質的風險很高，這可能限制了他們遵守VLCD的能力。

越來越多的人熱衷于使用VLCD作為抗癌干預手段。低碳水化合物和蛋白質、高脂肪的飲食模式與胰腺癌患者更長的生存時間有關。然而考慮到減肥的高偏好，這些患者是否能夠忍受這種飲食模式仍不清楚。乳腺癌患者中使用VLCD也有令人鼓舞的數(shù)據(jù)。一項對80名接受化療的乳腺癌患者進行的隨機對照試驗中，與標準飲食的對照組相比，12周的VLCD干預后腫瘤直徑減少了。我們謹慎地解釋這些結果，因為實體T腫瘤反應評價標準（RECIST）未用于測量腫瘤大小，并且在某些亞組中飲食脂肪攝入與乳腺癌發(fā)展和復發(fā)風險增加相關。然而，這些令人興奮的初步數(shù)據(jù)支持了未來研究的需要，以更好地鑒別特定患者亞群，使其從VLCD中獲益最多。

低脂飲食

低目標飲食將脂肪攝入量限制在每天總熱量的30%以下，并強調(diào)蔬菜、水果和全谷物的攝入量。LFDs可以安全地促進減肥，減脂，在沒有癌癥的受試者中降低血液膽固醇和減少食物攝入量。事實上，一些LFDs得到了主要醫(yī)學協(xié)會的認可，包括停止高血壓的飲食方法（DASH）飲食、美國農(nóng)業(yè)部的食物模式、素食飲食和美國心臟協(xié)會（AHA）飲食。

與其他飲食干預不同，LFDs已在大量癌癥患者中進行了嚴格的測試。婦女健康倡議飲食調(diào)整（WHI DM）試驗是一項針對絕經(jīng)后婦女的前瞻性、隨機對照研究，旨在研究LFD對乳腺癌、結直腸癌和心血管疾病的長期益處和風險。雖然沒有觀察到癌癥風險或總死亡率的長期降低，但LFD干預降低了確診為乳腺癌后的死亡率。這一發(fā)現(xiàn)在兩項隨機試驗中得到了更直接的評估：婦女干預營養(yǎng)研究（WINS）和婦女健康飲食與生活研究（WHEL）。這兩項研究都是隨機試驗，目的是測試LFD干預對早期乳腺癌患者的影響。試驗中干預組和對照組的飲食脂肪攝入量都減少了約9%，3年后的脫落率約為30%。盡管在研究人群和結果報告中存在一些顯著差異，但WINS和WHEL數(shù)據(jù)表明，LFDs在乳腺癌患者亞組中存在有益作用。例如在沒有經(jīng)歷過更年期潮熱的女性中，飲食誘導的遠期復發(fā)減少了。這種益處可能得益于飲食能夠降低雌二醇濃度。在ER阻斷時期是無關緊要的。

對于前列腺癌，LFD的益處還不太清楚。高脂肪和飽和脂肪飲食誘導MYC基因表達信號，可獨立預測前列腺癌的進展和死亡。這一發(fā)現(xiàn)促使研究人員對幾組前列腺癌患者的LFD進行研究。盡管依從性很好，但在這種情況下，飲食并沒有改變血清前列腺特異性抗原、性激素、胰島素或IGF1。腫瘤可能通過上調(diào)脂肪酸合成來逃避LFD的作用，因此將LFD與該途徑的抑制劑聯(lián)合使用可能會提高臨床療效。

其他飲食干預

還有許多其他的方法來改變飲食，可能會阻止腫瘤的生長。在臨床前模型中，特定氨基酸如絲氨酸、甘氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸的消耗顯示出有前景的抗癌效果，但還沒有確切臨床數(shù)據(jù)。在臨床前模型中限制這些氨基酸會耗盡腫瘤中一碳代謝所需的前體，從而抑制腫瘤生長。此外，在飲食中添加某些糖、維生素和氨基酸可能會改變營養(yǎng)流動并增強抗癌治療。這些方法的早期臨床研究正在進行中。

為癌癥提供精準營養(yǎng)

精準醫(yī)療承諾在正確的時間為正確的病人提供正確的藥物。這種方法正在幫助癌癥的治療，對癌癥亞型進行防止一刀切的定制干預。在提供飲食干預以支持癌癥治療方面，也可以采取類似的做法。我們建議針對具有不同組織學和分子特征的易感腫瘤組織類型進行針對性飲食干預。例如ER+乳腺癌經(jīng)常發(fā)生PIK3CA突變以逃避激素治療。這些患者可能受益于激素和PI3K抑制劑與VLCD聯(lián)合治療，VLCD可降低胰島素并降低腫瘤維持快速營養(yǎng)攝取的能力。相比之下，由于三陰性乳腺癌可能更依賴外源性脂肪酸，因此LFD可能是更好的干預措施。果糖和膳食脂肪可以促進結直腸癌的生長，因此一種基于植物的不添加糖的LFD（已被證明在人類中是可行的）可能適合這些患者。與此同時，胰腺癌細胞依賴于外源性不飽和脂肪酸，因此熱量限制或高飽和脂肪的VLCD可能有效。

飲食干預應與協(xié)同藥物治療相結合，因為單獨的飲食不太可能足以對抗腫瘤的進展。小鼠數(shù)據(jù)表明，當FMDs和VLCDs分別與CDK4/6和PI3K抑制劑配對時，它們可以導致持久的腫瘤消退。小鼠研究和人類基因組分析也支持氨基酸缺失飲食和低不飽和脂肪飲食與代謝酶抑制劑如磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）和SCD的結合。熱量限制和FMD與標準化療治療的協(xié)同作用能力正在積極研究中。

精準營養(yǎng)領域正在快速發(fā)展，許多預先注冊的試驗即將開始。我們想強調(diào)，在計劃癌癥患者飲食干預研究時需要考慮的幾個方面。值得注意的是，該領域需要更好地識別和分類與飲食相關的不良事件。所有有效的抗癌干預都會產(chǎn)生毒性，該領域需要就飲食干預可接受的毒性量達成一致。在最近發(fā)表的一項研究中，Vernieri等人預先規(guī)定了FMD引起的嚴重（3級或4級）不良事件的20%閾值?？紤]到禁食可能有助于減輕化療的不良影響，這似乎是一個合理的臨界值。即使有足夠的安全措施，即使有充分的咨詢和完整的菜單，部分受試者也會不遵守計劃的飲食。這里有很多原因導致此類現(xiàn)象發(fā)生。在減肥過程中，神經(jīng)激素通路強烈地調(diào)節(jié)著行為，在我們的文化中，食物具有情感價值，是在特殊場合與親人聯(lián)系的一種手段。如果在癌癥患者中沒有適當?shù)脑圏c數(shù)據(jù)，研究人員應該假設在功率計算期間的脫落率為20-30%。我們掌握的信息有限，需要進一步的研究來找到開始飲食干預的最佳時間，因為有些干預可能只對早期癌癥患者有效。由于我們對飲食干預對人類腫瘤代謝、信號和免疫的影響知之甚少，這應該通過適當?shù)乃幮W研究來研究。

結論

腫瘤組織的起源和基因驅動突變有助于不同的代謝偏好，這可以在癌癥治療期間施行靶向飲食。外行媒體給人的總體印象是“健康飲食”有助于對抗癌癥。盡管這種觀點得到了預防癌癥的流行病學數(shù)據(jù)的支持，但重要的是要記住，與癌癥作斗爭是一項高風險、高回報的努力，可接受的毒性限度需要與成功結果的可能性要相平衡。飲食干預研究的脫落率相對較高，并可能帶來額外的毒性；然而，有前景的臨床前和早期臨床數(shù)據(jù)支持其進一步發(fā)展。我們建議通過設計基于腫瘤組織起源、基因改變以及與全身激素和代謝物相互作用程度的研究來測試飲食藥物聯(lián)合療法，從而最大限度地提高成功的可能性。未來的研究應該包括準確的藥效學數(shù)據(jù)，列出每種飲食對腫瘤生長、代謝和微環(huán)境組成的影響，這些都是該領域尚未充分研究的。

編譯：王嘉興，翁梅琳

審校：張軍、繆長虹

參考文獻：  

Nat Rev Cancer. 2022 Aug;22(8):452-466. doi: 10.1038/s41568-022-00485-y. Epub 2022 May 25.

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網(wǎng)址: 【論腫道麻】Nature Reviews Cancer：飲食干預作為癌癥的治療手段 http://www.u1s5d6.cn/newsview213340.html