飲食在癌癥的幾乎所有階段都發(fā)揮著作用，包括腫瘤起始、進(jìn)展以及對治療的反應(yīng)性。目前約1/3的常見癌癥可通過改變飲食來達(dá)到預(yù)防，這個(gè)結(jié)果是通過大規(guī)模的基于人群的觀察隊(duì)列研究獲得。但必須承認(rèn)這不是因果關(guān)系，是因?yàn)檠芯勘旧泶嬖谥鴾?zhǔn)確記錄飲食攝入量的困難。臨床前模型的機(jī)制研究極大地提高了我們對組織如何利用營養(yǎng)物質(zhì)，以及飲食在腫瘤各個(gè)階段發(fā)揮作用的理解。飲食可以為腫瘤提供糖和脂類等營養(yǎng)物質(zhì)，從而促進(jìn)腫瘤生長；可以調(diào)節(jié)激素，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活，如瘦素、胰島素、胰島素樣生長因子1 （IGF1）和雌二醇；可以促進(jìn)肥胖，而且肥胖本身就創(chuàng)造了有利于腫瘤發(fā)生發(fā)展的環(huán)境。這篇綜述重點(diǎn)討論飲食對腫瘤進(jìn)展的影響以及如何將其實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化為抗癌治療靶點(diǎn)。

在治療癌癥患者的方式上，我們正處于一場革命的邊緣。多項(xiàng)小鼠臨床前研究表明，飲食干預(yù)不但可以增強(qiáng)抗癌治療，改善癌癥預(yù)后，而且這些試驗(yàn)成果轉(zhuǎn)化正在進(jìn)行，早期臨床數(shù)據(jù)亦支持其可行性和安全性。在接下來的5年里將進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，以確定飲食干預(yù)對癌癥患者預(yù)后的重要性。在這篇綜述中，我們描述了腫瘤及其宿主組織的關(guān)鍵遺傳和代謝特征，從而使它們?nèi)菀资艿斤嬍掣深A(yù)的影響。我們評估了該研究領(lǐng)域的現(xiàn)狀，并就如何使精準(zhǔn)營養(yǎng)成為癌癥治療可行性提出了建議。

癌癥的代謝脆弱性、營養(yǎng)代謝的一般途徑

細(xì)胞代謝的重新編程是癌癥的一個(gè)標(biāo)志。轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞通過上調(diào)營養(yǎng)攝取和合成代謝過程來適應(yīng)細(xì)胞生長和增殖不受調(diào)節(jié)的狀態(tài)（圖1）。糖、氨基酸和脂肪是支持癌細(xì)胞生長的基本膳食營養(yǎng)元素。

葡萄糖是腫瘤生物學(xué)中研究最廣泛的營養(yǎng)物質(zhì)，是細(xì)胞的主要能量來源，主要通過消化食物中的碳水化合物獲得，或在肝臟或腎臟的合成代謝重新產(chǎn)生。一旦通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體輸入細(xì)胞，葡萄糖的代謝主要有兩種方式。其中最經(jīng)典的途徑是糖酵解。糖酵解發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中，分解葡萄糖產(chǎn)生ATP和降解產(chǎn)物，后者包括NADH和丙酮酸。第二種是氧化磷酸化，利用還原等價(jià)物氧化產(chǎn)生的能量在線粒體內(nèi)膜上產(chǎn)生電動(dòng)勢，并在在此過程中減少和消耗氧氣。這種電位差可以作用于ATP合成酶產(chǎn)生ATP。與糖酵解相比，每單位葡萄糖通過氧化磷酸化生成ATP更為有效，但如果考慮每單位氧氣的消耗，則效率低于糖酵解。

圖1. 腫瘤的營養(yǎng)利用示意圖

絕大多數(shù)ATP來自糖酵解與氧化磷酸化的耦連，但這種方式在兩種情況下會(huì)受到干擾。第一種是缺氧，氧化磷酸化的最終電子轉(zhuǎn)移被迫停止。缺氧細(xì)胞上調(diào)糖酵解產(chǎn)生ATP，減少NADH的溢出。第二種情況發(fā)生在某些快速增殖的細(xì)胞，如T細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。無論氧氣水平如何，細(xì)胞通常表現(xiàn)出高速率的糖酵解和乳酸發(fā)酵。乳酸長期以來被認(rèn)為只是糖酵解的代謝廢物，但現(xiàn)在被認(rèn)為是人類腫瘤和健康組織的重要燃料來源。事實(shí)上，在禁食小鼠中進(jìn)行的穩(wěn)定同位素示譜研究表明，在除腦外的所有組織中，乳酸融入三羧酸（TCA）循環(huán)中間體的情況都超過了葡萄糖。

除了葡萄糖和乳酸外，果糖在組織代謝中也起著重要作用。雖然小腸和肝臟中的膳食果糖濃度最高，但在剛攝入果糖后，血清中的果糖先顯著上升，而后被腎臟、前列腺和骨髓等組織吸收代謝。在細(xì)胞內(nèi)，果糖可被分解成糖酵解中間體并被氧化以產(chǎn)生能量。果糖代謝受到獨(dú)特的調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致不同的下游終點(diǎn)。小鼠的研究表明，果糖可以重新編程代謝途徑，以促進(jìn)合成代謝和細(xì)胞存活，這一作用在實(shí)體腫瘤中可能尤為重要。

氨基酸是合成代謝過程的基本成分。谷氨酰胺是一種非必需氨基酸，可從膳食來源、肌肉降解或從頭合成途徑中產(chǎn)生。通過轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，谷氨酰胺可為TCA循環(huán)中間體提供碳，然后中間體可用于各種合成代謝過程，如脂肪酸的合成。與谷氨酰胺相反，支鏈氨基酸（BCAAs）（亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）是主要從膳食來源獲得的必需氨基酸。老鼠的研究表明，這些物質(zhì)可以被許多組織包括腫瘤吸收，結(jié)合到新合成的蛋白質(zhì)中，或者被氧化為燃料。

脂肪酸是一種致密的能量來源，可從飲食中獲得，并以甘油三酯的形式儲(chǔ)存在體內(nèi)。在食物攝取量低的時(shí)候，哺乳動(dòng)物分解甘油三酸酯并釋放產(chǎn)生脂肪酸和甘油。甘油可以被細(xì)胞用作糖酵解、糖異生或脂肪生成的底物。脂肪酸可以被氧化生成ATP，再用于合成其他脂質(zhì)部分如磷脂和膽固醇酯，或儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)脂滴中。脂肪酸被肝臟氧化后產(chǎn)生酮體，酮體被釋放到循環(huán)中，并在某些組織中進(jìn)入三羧酸循環(huán)。這些過程在快速增殖組織（如腫瘤）中經(jīng)常上調(diào)。

組織特異性代謝

癌細(xì)胞根據(jù)其起源組織、基因改變以及與全身激素和代謝物相互作用的程度，獲得不同的代謝方式。不同組織對糖、脂肪和氨基酸存在譜系依賴偏好，而且對腫瘤代謝物豐度和代謝基因表達(dá)具有特別強(qiáng)的影響。本文著重綜述對惡性轉(zhuǎn)化有高度偏好的組織子集的代謝，以及與膳食營養(yǎng)存在密切關(guān)系的重要文獻(xiàn)。

腦

大腦的特殊性在于依賴葡萄糖和/或酮體的攝取和氧化，同時(shí)通過選擇性滲透的血腦屏障與體循環(huán)分離。高葡萄糖利用率，部分是由編碼轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白溶質(zhì)載體家族2成員3 （SLC2A3）的基因表達(dá)驅(qū)動(dòng)的，該基因?qū)ζ咸烟蔷哂懈哂H和力和轉(zhuǎn)運(yùn)能力。有趣的是，針對小鼠的研究表明大腦不同區(qū)域的葡萄糖攝取存在明顯的異質(zhì)性。此外，包括小鼠和人類示蹤成像研究在內(nèi)的大量證據(jù)表明，神經(jīng)元可能更傾向于利用局部星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸作為主要燃料。研究表明，盡管酮體利用在空間上存在異質(zhì)性，但大腦在禁食期間亦能代謝酮體。另外，脂肪酸很少被神經(jīng)元細(xì)胞用來滿足能量需求。同樣，谷氨酰胺等氨基酸也很少被腦細(xì)胞氧化。谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，如果累積會(huì)引起神經(jīng)毒性，因此它會(huì)被星形膠質(zhì)細(xì)胞迅速轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，然后被運(yùn)送回神經(jīng)元。

原發(fā)性腦腫瘤通過代謝適應(yīng)生長和生存。例如，許多腦腫瘤表達(dá)更高水平或不同的糖酵解酶異構(gòu)體（例如，己糖激酶、丙酮酸激酶、丙酮酸脫氫酶（PDH）），這為它們在大腦存活提供了特殊優(yōu)勢，且其特征可被用于治療或診斷。研究表明，剝奪腦腫瘤的葡萄糖可能是一種有用的治療策略，因?yàn)檎Ｉ窠?jīng)元能利用酮體生存，而膠質(zhì)瘤細(xì)胞不能。一類侵襲性特別強(qiáng)的腦腫瘤亞型通過下調(diào)線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白亞基MPC1來促進(jìn)糖酵解，這使得細(xì)胞在體外依賴谷氨酰胺攝取。異檸檬酸脫氫酶（IDH1或IDH2）突變發(fā)生在70%的中級膠質(zhì)瘤中，并影響膠質(zhì)瘤對營養(yǎng)剝奪的敏感性；體外示蹤研究表明，這類腫瘤特別依賴谷氨酰胺。

營養(yǎng)供應(yīng)似乎也會(huì)影響腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。例如與血清相比，大腦中絲氨酸和脂肪酸的可用性相對較低。小鼠模型表明，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移灶增加了對這些成分重新生成的依賴。此外，對切除的人類腫瘤的核磁共振（NMR）標(biāo)記研究表明，來自各種原發(fā)部位的轉(zhuǎn)移瘤在到達(dá)大腦時(shí)可以獲得氧化醋酸鹽作為燃料來源的能力。

乳腺

乳腺合成大分子能力很強(qiáng)，而這些大分子可通過乳汁輸出。大分子底物多來源于飲食，包括葡萄糖、脂肪酸、脂蛋白和氨基酸（尤其是蛋氨酸）。乳房的營養(yǎng)吸收多由胰島素、IGF1和類固醇激素（雌激素和黃體酮）調(diào)節(jié)。例如，人乳腺組織中氟脫氧葡萄糖（FDG）的攝取隨著孕酮水平的增加而增加，脂肪和蛋白質(zhì)的攝取和產(chǎn)生多由胰島素調(diào)節(jié)。

乳腺中激素感知和營養(yǎng)攝取通路的失調(diào)可促進(jìn)癌癥的發(fā)展。例如，在人類乳腺腫瘤中，PI3K通路主要通過催化亞基PIK3CA基因的突變而過度激活。PI3K是一種脂質(zhì)激酶，可應(yīng)答胰島素和IGF1等環(huán)境生長信號，促進(jìn)細(xì)胞增殖和營養(yǎng)攝取。研究表明，PI3K的過度激活是雌激素受體（ER）陽性腫瘤逃避激素治療的一種方式。相應(yīng)地，用PI3K抑制劑治療的小鼠模型和人類的數(shù)據(jù)顯示，腫瘤上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號可作為一種逃避策略。這些發(fā)現(xiàn)促使臨床醫(yī)生開始同時(shí)針對PI3K和ER進(jìn)行治療，且在部分乳腺癌患者中證實(shí)有效。

乳腺腫瘤的分子特征影響營養(yǎng)攝取和代謝。人體影像學(xué)研究證實(shí)了臨床前模型，ER陽性腫瘤是相對氧化的，消耗乳酸和檸檬酸鹽，而三陰性乳腺腫瘤更多的則是糖酵解乳酸輸出物。雌激素相關(guān)受體（ERRs）的表達(dá)，與ER結(jié)構(gòu)相似的孤束核受體，也可改變?nèi)橄倌[瘤代謝。例如，人類基因組研究和體外模型表明，ERRα活性增強(qiáng)促進(jìn)多種代謝酶的表達(dá)，并導(dǎo)致侵襲性糖酵解表型，預(yù)后更差。此外，三陰性乳腺腫瘤依賴于絲氨酸的從頭合成，而絲氨酸在腫瘤微環(huán)境中是有限的，且可通過飲食進(jìn)一步消耗。

脂肪酸代謝對某些分子亞型乳腺癌的發(fā)展似乎也很重要。例如，與健康女性的乳腺組織相比，女性癌癥患者的正常組織顯示脂肪酸攝取和運(yùn)輸、脂肪分解、脂質(zhì)過氧化和上皮-脂肪組織相互作用均上調(diào)。攝取外源性脂肪酸預(yù)示著較差的預(yù)后，是典型的侵襲性三陰性腫瘤。脂肪酸代謝也可能在乳房局部脂肪沉積中受到干擾。體外共培養(yǎng)研究表明，脂肪細(xì)胞可以向腫瘤細(xì)胞輸送脂肪酸，并誘導(dǎo)基因表達(dá)變化，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移。脂肪細(xì)胞也通過芳香化酶產(chǎn)生雌激素，這可以解釋為什么良性人類乳腺組織和腫瘤中的雌激素水平比血清中的雌激素水平高得多。

胰腺

胰腺的主要作用是合成代謝：合成和分泌激素和酶。這個(gè)過程需要大量的氨基酸，這些氨基酸既是蛋白質(zhì)合成的基石，也是TCA循環(huán)依賴氨基酸生產(chǎn)的燃料。在小鼠和豬的11個(gè)器官中，胰腺顯示出氨基酸的最大使用率。這些氨基酸被產(chǎn)生酶原的腺泡細(xì)胞消耗并重新利用。

盡管胰腺是一個(gè)內(nèi)分泌為主的器官，并暴露于高水平的胰島素，但它本身對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收卻對全身激素不敏感。事實(shí)上，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取對小鼠胰腺中TCA中間體的貢獻(xiàn)很小。相反，脂肪酸和酮體更容易被使用，尤其是在禁食的時(shí)候。目前胰島素已被證明可促進(jìn)小鼠胰腺癌前病變的形成。數(shù)據(jù)表明，胰島素在胰腺腫瘤發(fā)生中的作用可能獨(dú)立于其刺激葡萄糖攝取的能力。

KRAS突變在人類胰腺導(dǎo)管腺癌（PDACs）中很常見，這類腫瘤具有數(shù)個(gè)常見且獨(dú)特的代謝特征，可作為治療的靶點(diǎn)。體外標(biāo)記和小鼠腫瘤遺傳分析表明，此類腫瘤葡萄糖攝取增強(qiáng)，糖酵解通量增強(qiáng)，碳轉(zhuǎn)移到己糖胺和戊糖磷酸途徑增多。然而，在KRAS驅(qū)動(dòng)的PDAC細(xì)胞和小鼠模型中進(jìn)行的研究表明，這類腫瘤通過非典型酶途徑增加了對谷氨酰胺胸膜異位的依賴。此外，在腫瘤與其組織起源共享代謝偏好的趨勢中，相對于小鼠的正常胰腺，PDAC的BCAA消耗減少了。研究表明，與KRAS驅(qū)動(dòng)的肺腫瘤相比，KRAS驅(qū)動(dòng)的PDAC細(xì)胞多依賴于通過巨噬細(xì)胞作用清除細(xì)胞外氨基酸。小鼠模型和流行病學(xué)數(shù)據(jù)也表明，從血清中攝取脂肪酸是胰腺PDAC和癌前細(xì)胞的一個(gè)重要特征。例如，體外脂質(zhì)標(biāo)記研究以及小鼠腫瘤的基因表達(dá)分析表明，RAS轉(zhuǎn)化的胰腺細(xì)胞從其環(huán)境中大量消耗不飽和脂肪酸，這可能是一種規(guī)避缺氧誘導(dǎo)的硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）抑制的方法。飲食干預(yù)限制不飽和脂肪酸的可及性減緩了PDAC同種異體移植小鼠的腫瘤生長，并且可能是人類可行的治療選擇。

腸

腸道上皮暴露在基于食物攝入量和常駐微生物群活動(dòng)的營養(yǎng)物質(zhì)的巨大周期性波動(dòng)中。腸道傳統(tǒng)上主要被視為膳食營養(yǎng)的轉(zhuǎn)運(yùn)體，但近來強(qiáng)調(diào)了它在新陳代謝中更積極的作用。例如，小鼠腸上皮將低劑量的膳食果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖和有機(jī)酸，隨后被輸送到門靜脈血液和肝臟。體內(nèi)標(biāo)記研究表明，腸道是人體短鏈脂肪酸（如丙酸、丁酸和醋酸鹽）產(chǎn)生的主要部位，而這些脂肪酸主要由腸道微生物產(chǎn)生。除了為自身生產(chǎn)營養(yǎng)物質(zhì)外，腸道還消耗循環(huán)營養(yǎng)物質(zhì)，如葡萄糖和谷氨酰胺。小鼠和豬的示蹤研究也表明，小腸是進(jìn)食狀態(tài)下葡萄糖代謝和禁食時(shí)酮體氧化的主要部位之一。

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer, CRC）是最常見的腸道癌癥，其代謝反映了其驅(qū)動(dòng)突變、營養(yǎng)可利用性和組織起源。大多數(shù)CRC起源于WNT、PI3K和KRAS通路的散發(fā)性突變。在體外研究、小鼠異種移植模型和人類腫瘤樣本中，93%的CRC中WNT信號異?；钴S，并與氧化代謝受損、戊糖-磷酸途徑（PPP）通量增加和脂肪酸合成增加有關(guān)。PI3K通路突變賦予谷氨酰胺攝取和代謝依賴，這在小鼠模型中有效地靶向減少腫瘤生長。KRAS突變增強(qiáng)了人類CRC衍生細(xì)胞系和小鼠異種移植腫瘤中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)并改善了低糖條件下的細(xì)胞存活率。新證據(jù)表明，CRC也可直接從飲食中運(yùn)輸和代謝果糖：攝入適量果糖可以通過擴(kuò)增缺氧反應(yīng)基因的表達(dá)來促進(jìn)小鼠腸道腫瘤的生長。果糖對腫瘤生長的影響可以通過靶向果糖水解酶、酮己糖激酶（KHK）或糖酵解酶丙酮酸激酶異構(gòu)體M2 （PKM2）來消除，而糖酵解酶在介導(dǎo)缺氧信號傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。

肝臟

胰腺和小腸流入靜脈血竇，而靜脈血由肝臟直接過濾和取樣。這種獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)使肝臟成為一個(gè)營養(yǎng)豐富和生長因子豐富的環(huán)境，是代謝生長和腫瘤發(fā)生的理想之地。與其他組織相比，肝臟暴露于來自小腸的高水平果糖、乳酸和有機(jī)酸，以及來自胰腺的胰島素。肝臟是激素敏感器官，長時(shí)間對小鼠肝臟轉(zhuǎn)錄譜的研究表明，各種代謝物的攝取和產(chǎn)生率很高，這取決于循環(huán)激素以及細(xì)胞內(nèi)在的晝夜節(jié)律信號。豬的穩(wěn)定同位素標(biāo)記研究表明，肝臟吸收脂肪酸（主要是不飽和脂肪酸）、氨基酸和乳酸，并釋放谷氨酸和酮體，以應(yīng)對禁食引起的低胰島素和高胰高血糖素狀態(tài)。肝臟也能通過糖異生產(chǎn)生和釋放葡萄糖的組織，是禁食小鼠葡萄糖的主要來源。

肝細(xì)胞癌（HCC）是肝臟最常見的原發(fā)性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與營養(yǎng)攝入和全身代謝密切相關(guān)。HCC通常從慢性病變的肝臟組織發(fā)展而來。在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的前提下，全球有多達(dá)三分之一的成年人患有NAFLD。因此，系統(tǒng)和局部代謝改變對NAFLD的發(fā)展及其向HCC的進(jìn)展有很大的影響。過去二十年的流行病學(xué)研究表明，肥胖和代謝綜合征會(huì)增加NAFLD及發(fā)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)。小鼠模型研究提示，與肥胖相關(guān)的飲食，如高脂肪和高果糖飲食也會(huì)促進(jìn)肝癌的發(fā)生。從機(jī)制上講，新生脂肪生成（DNL）在NAFLD向HCC的進(jìn)展中起重要作用。盡管有一種理論認(rèn)為肝細(xì)胞對脂質(zhì)攝取和生成的增加導(dǎo)致慢性肝臟炎癥，從而選擇祖細(xì)胞，但DNL和HCC發(fā)生的確切關(guān)系仍存在爭議。最近的一項(xiàng)研究表明，當(dāng)高果糖飲食時(shí)，新生脂肪生成酶乙酰輔酶A羧化酶（ACC）發(fā)生激活突變的大鼠，表現(xiàn)為肝癌發(fā)生增加和腫瘤細(xì)胞增殖。此外，ACC抑制劑在大鼠和人類腫瘤來源細(xì)胞系中可有效地減少腫瘤增殖。HCC用于脂肪生成的一種底物是葡萄糖，通常上調(diào)糖酵解，盡管人類影像學(xué)研究表明葡萄糖攝取是高度可變的，但某些腫瘤更傾向利用替代的營養(yǎng)來源如醋酸鹽。

微生物群

除了在其他腫瘤中研究的典型宏量營養(yǎng)素外，必須考慮腸道和肝臟對飲食、微生物和胃腸道分泌產(chǎn)物的獨(dú)特暴露特性。小鼠的研究表明，高脂肪飲食可以促進(jìn)增加腸道中微生物群的種類，從而增加促進(jìn)腫瘤相關(guān)膽汁酸種類的數(shù)量。進(jìn)一步研究表明，由腸道中飲食碳水化合物的微生物代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸丁酸鹽，是分化結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來源。雖然丁酸鹽的產(chǎn)生可以通過飲食干預(yù)來調(diào)節(jié)，但現(xiàn)有的小鼠研究不完全支持，這種干預(yù)是否是CRC的理想治療方法值得商榷。微生物短鏈脂肪酸也是肝臟的重要底物。小鼠的示蹤研究表明，飲食中的果糖既是肝臟脂肪生成的信號，也是一種底物，部分是通過腸道微生物將其轉(zhuǎn)化為醋酸鹽。人類HCC的全球基因表達(dá)譜也確定了一組侵襲性腫瘤，這些腫瘤可能依賴于腸道來源的醋酸酯來合成脂肪酸，這為飲食和/或微生物干預(yù)提供了一個(gè)靶向目標(biāo)。除了這些微生物影響腫瘤營養(yǎng)可用性的少數(shù)例子外，在臨床前模型中有大量研究報(bào)告了微生物組學(xué)與癌癥的發(fā)生、生長和治療反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，這在其他經(jīng)典研究中都有涉及。由于微生物組的元素明顯受到飲食的影響，因此微生物組與癌癥之間的這種機(jī)制關(guān)聯(lián)為人類研究中的飲食干預(yù)提供了有吸引力的目標(biāo)。

飲食療法的全身性效果

飲食干預(yù)可以從幾個(gè)方面潛在地改善腫瘤治療。例如，飲食可以消除腫瘤用作燃料的特定營養(yǎng)素。它們還可以通過剝奪腫瘤逃逸的營養(yǎng)物質(zhì)和信號來增強(qiáng)其他形式的治療，如放療和化療。飲食也可以通過調(diào)節(jié)生長因子的豐度或改變?nèi)砻庖郀顟B(tài)，分別影響腫瘤生長和抗腫瘤免疫反應(yīng)。

飲食干預(yù)有多種形式。一些側(cè)重于內(nèi)容，如能量（熱量）限制或常量營養(yǎng)素控制，而另一些則由時(shí)間定義，如間歇性禁食方案，無論膳食成分如何，都給予完全或部分能量限制的間隔。由于這些干預(yù)措施長期以來一直用于肥胖和糖尿病領(lǐng)域，我們對這些研究進(jìn)行了簡要回顧，以幫助確定可能發(fā)生在癌癥患者中的潛在有益代謝反應(yīng)。例如對肥胖受試者的研究表明，任何熱量缺乏的飲食干預(yù)都會(huì)激活神經(jīng)激素反應(yīng)，導(dǎo)致體重減輕，胰島素和瘦素水平下降，激活脂肪組織的脂肪分解和降低血糖變異性。

限制熱量攝入

熱量限制可以減少每日的總能量攝入，同時(shí)保持常量營養(yǎng)素的均衡比例。在大多數(shù)臨床應(yīng)用中，受試者減少了15-30%的熱量攝入。這種熱量限制可以降低超重成年人的體重、脂肪量、胰島素、甲狀腺激素和代謝率。這些結(jié)果在6個(gè)月和2年的干預(yù)中仍然存在，并且也出現(xiàn)在先前存在代謝功能障礙的肥胖受試者中。在卡路里限制的研究中，當(dāng)提供所有食物并且參與者積極性很高時(shí)，脫落率為30-40%。熱量限制通?？梢阅褪埽瑤缀鯖]有意外的不良事件。

自20世紀(jì)初，研究人員已經(jīng)在小鼠腫瘤模型中觀察到卡路里限制帶來的有益效果。除了減少小鼠的腫瘤發(fā)病率，熱量限制還能減緩癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。例如，卡路里限制可以更好地防止乳腺和腸道腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移?？防锵拗瓶梢愿纳颇[瘤預(yù)后的機(jī)制是多效性的?？防锵拗茣?huì)降低胰島素，從而降低腫瘤PI3K信號。熱量限制也促進(jìn)免疫特征的有益變化，激活抗氧化途徑，有益地減少循環(huán)中的不飽和脂肪。

限制熱量攝入作為抗癌干預(yù)措施效率的相關(guān)人類數(shù)據(jù)是有限的。短期研究表明，它不會(huì)增加化療期間的3級或4級不良事件，表明卡路里限制是安全的。2007年，一項(xiàng)III期試驗(yàn)開始測試熱量限制和運(yùn)動(dòng)（作為糖尿病預(yù)防項(xiàng)目管理）對絕經(jīng)后乳腺癌婦女無病生存和總生存的影響。不幸的是，由于失去經(jīng)費(fèi)，項(xiàng)目提前終止，計(jì)劃的2150名婦女中只有338人登記。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，2年后體重顯著減輕（約4%），且只有22%的脫落病例，無病生存率有提高的趨勢（風(fēng)險(xiǎn)比0.71，95%可信區(qū)間為0.41-1.24, P = 0.23）。因此，我們急切地等待乳腺癌減肥研究（BWEL研究）的結(jié)果，這是一項(xiàng)評估熱量限制作為早期乳腺癌輔助治療的隨機(jī)III期試驗(yàn)。

禁食模擬飲食

在熱量限制干預(yù)中，兩餐之間的禁食時(shí)間是一個(gè)通常被忽視的混雜變量。受到熱量限制的老鼠會(huì)將食物攝入整合到一頓飯中，導(dǎo)致間歇性的大量攝入卡路里，以及禁食和多動(dòng)時(shí)間過長。這種適應(yīng)導(dǎo)致質(zhì)疑到底是熱量限制本身，還是禁食時(shí)長，介導(dǎo)了熱量限制的好處。在對老鼠進(jìn)行嚴(yán)格控制的研究中，研究人員比較了熱量限制和每天僅攝入一餐（提供一天正常熱量）的禁食干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論熱量攝入、飲食組成和體重如何，禁食在健康和生存方面都有類似的改善。

在接受化療的癌癥患者的小型臨床研究中，禁食可降低致瘤激素，從而減少不良事件，并提高了生活質(zhì)量。禁食也會(huì)改變周圍免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞亞群）的豐度，可能有益于抗腫瘤作用。然而，長時(shí)間的禁食是很難維持的。因此，人們設(shè)計(jì)了幾種間歇性禁食方案來模擬禁食的益處，并提高長期堅(jiān)持性。其中一個(gè)項(xiàng)目是禁食模擬飲食（FMD），在這個(gè)項(xiàng)目中受試者每個(gè)月連續(xù)4到5天，進(jìn)行卡路里限制、低碳水化合物、低蛋白質(zhì)飲食的循環(huán)。例如FMD可能包括5天的植物性飲食，第1天最多600卡路里，第2-5天最多300卡路里。在這個(gè)月剩下的時(shí)間里，食物是不受限制的，所以參與者在FMD周期之間有很長的休息時(shí)間。在一項(xiàng)針對100名健康受試者的隨機(jī)交叉研究中，與標(biāo)準(zhǔn)飲食相比，3個(gè)FMD周期降低了體重和全身脂肪，降低了血壓，降低了血液胰島素和IGF1水平。干預(yù)是安全的，沒有3級或4級不良事件，脫落率（25%）優(yōu)于卡路里限制干預(yù)試驗(yàn)。在一項(xiàng)對60名肥胖女性進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，盡管測量指標(biāo)沒有使用金標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，但通過限制卡路里攝入，2個(gè)月的FMD治療導(dǎo)致了相似的體重減輕，并改善了胰島素抵抗和肌肉質(zhì)量指標(biāo)。其他形式的間歇性禁食，如限時(shí)進(jìn)食正在研究中。

在小鼠癌癥模型中，禁食周期減少腫瘤發(fā)生并減緩腫瘤生長。當(dāng)FMD周期與傳統(tǒng)的抗癌治療相結(jié)合時(shí)，可以提高治療效果。例如，禁食周期增強(qiáng)了吉西他濱在前列腺癌異種移植小鼠中的療效，而且當(dāng)聯(lián)合抗雌激素治療和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4 （CDK4）和CDK6（以下簡稱CDK4/6）抑制，F(xiàn)MD策略導(dǎo)致小鼠乳腺腫瘤的持久消退。FMD的有益作用得益于低水平的胰島素、瘦素和IGF1；當(dāng)這些激素同時(shí)給接受FMD的小鼠服用時(shí)，這種飲食的抗腫瘤作用就被消除了。     

FMD是一種很有前景的臨床干預(yù)措施，正沿著臨床開發(fā)方向迅速推進(jìn)。大多數(shù)情況下FMD是安全可行的，在癌癥患者中3級或4級不良事件發(fā)生率為13%，3個(gè)FMD周期后的脫落率為24%。在小鼠中觀察到的對胰島素、IGF1和瘦素的有益代謝作用似乎在癌癥受試者中保留，同時(shí)可以保持體重。這些變化降低了免疫抑制的外周細(xì)胞，增強(qiáng)了腫瘤內(nèi)的細(xì)胞毒性反應(yīng)。此外，F(xiàn)MD與CDK4/6抑制劑聯(lián)合使用是安全的，可能會(huì)提高療效。

低碳水化合物（生酮）飲食

熱量限制和禁食帶來的的系統(tǒng)性代謝益處可以部分通過改變宏量營養(yǎng)素比例的飲食來實(shí)現(xiàn)。與標(biāo)準(zhǔn)飲食相比，極低碳水化合物飲食（VLCDs）或低脂肪飲食（IFD）可抑制食物攝入并改變致瘤激素水平。這類飲食有足夠的安全性和可行性，甚至具有抗癌功效。

VLCD在20世紀(jì)20年代被臨床描述為一種維持癲癇-減輕禁食效果的手段。在這種“經(jīng)典”形式中，VLCD的碳水化合物攝入量非常低，每天≤15克（<5%的卡路里），低中等的蛋白質(zhì)攝入量和足夠的脂肪來彌補(bǔ)其余的卡路里消耗。通常，脂肪來自椰子油、黃油、雞蛋、鱷梨、奶酪和肉類。這種飲食方式已被證明可以促進(jìn)和維持癲癇兒童、肥胖伴代謝綜合征成人和癌癥患者的極低血清胰島素水平。因?yàn)樵谌狈μ妓衔锖脱秦?fù)荷的情況下，針對高體重指數(shù)患者，尤其是糖尿病的患者，VLCDs比LFDs更有效地改善與血糖、體重和脂質(zhì)控制相關(guān)的代謝參數(shù)。

食用VLCD的長期影響尚未在大型前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估；然而尚有支持安全性的證據(jù)存在。在一項(xiàng)2型糖尿病患者2年以上的非隨機(jī)研究中，包括遠(yuǎn)程醫(yī)療、健康指導(dǎo)和個(gè)性化VLCD在內(nèi)的干預(yù)措施改善了代謝標(biāo)志物，無不良事件報(bào)告，其中脫落率為26%。對于沒有肥胖或代謝性疾病的患者，這種飲食可能在最初幾天到幾周內(nèi)引起輕度疲勞、頭痛、惡心、便秘、低血糖和酸中毒。低度脫水、肝炎、胰腺炎、高甘油三酯血癥、高尿酸血癥、高膽固醇血癥、低鎂血癥和低鈉血癥在老年人中都有報(bào)道。

盡管存在潛在的不良事件，但一篇對13項(xiàng)使用VLCD治療各種癌癥研究的系統(tǒng)綜述得出結(jié)論，特別是與傳統(tǒng)的抗癌療法相比，這種方法是安全的。例如，Cohen等人對患有卵巢癌或子宮癌的婦女進(jìn)行了一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以測試VLCD干預(yù)對代謝參數(shù)的影響。對飲食的適應(yīng)性非常好（脫落率為19%），只有輕微的不良事件，包括饑餓、便秘、疲勞、肌肉痙攣、腹瀉和四肢寒冷。受試者表現(xiàn)出選擇性地減少脂肪量，保留干體重，血脂沒有變化。重要的是，VLCD組的胰島素分泌明顯較低，身體機(jī)能得分較高。但在該隊(duì)列中未見對腫瘤預(yù)后有影響的報(bào)道。在其他情況下，VLCD不能很好地耐受。例如12名局限性晚期頭頸癌患者中只有4人能夠完成5周的VLCD干預(yù)，并且發(fā)生了一些不良事件，包括2級惡心，3級疲勞，4級高尿酸血癥和3級急性胰腺炎。VLCD在肺癌和胰腺癌患者中的耐受性也很差。例如，患有此類癌癥的9名受試者中只有3人能夠在2年內(nèi)遵守這種飲食方式。頭頸癌、肺癌和胰腺癌患者得惡病質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)很高，這可能限制了他們遵守VLCD的能力。

越來越多的人熱衷于使用VLCD作為抗癌干預(yù)手段。低碳水化合物和蛋白質(zhì)、高脂肪的飲食模式與胰腺癌患者更長的生存時(shí)間有關(guān)。然而考慮到減肥的高偏好，這些患者是否能夠忍受這種飲食模式仍不清楚。乳腺癌患者中使用VLCD也有令人鼓舞的數(shù)據(jù)。一項(xiàng)對80名接受化療的乳腺癌患者進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，與標(biāo)準(zhǔn)飲食的對照組相比，12周的VLCD干預(yù)后腫瘤直徑減少了。我們謹(jǐn)慎地解釋這些結(jié)果，因?yàn)閷?shí)體T腫瘤反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）未用于測量腫瘤大小，并且在某些亞組中飲食脂肪攝入與乳腺癌發(fā)展和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。然而，這些令人興奮的初步數(shù)據(jù)支持了未來研究的需要，以更好地鑒別特定患者亞群，使其從VLCD中獲益最多。

低脂飲食

低目標(biāo)飲食將脂肪攝入量限制在每天總熱量的30%以下，并強(qiáng)調(diào)蔬菜、水果和全谷物的攝入量。LFDs可以安全地促進(jìn)減肥，減脂，在沒有癌癥的受試者中降低血液膽固醇和減少食物攝入量。事實(shí)上，一些LFDs得到了主要醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的認(rèn)可，包括停止高血壓的飲食方法（DASH）飲食、美國農(nóng)業(yè)部的食物模式、素食飲食和美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）飲食。

與其他飲食干預(yù)不同，LFDs已在大量癌癥患者中進(jìn)行了嚴(yán)格的測試。婦女健康倡議飲食調(diào)整（WHI DM）試驗(yàn)是一項(xiàng)針對絕經(jīng)后婦女的前瞻性、隨機(jī)對照研究，旨在研究LFD對乳腺癌、結(jié)直腸癌和心血管疾病的長期益處和風(fēng)險(xiǎn)。雖然沒有觀察到癌癥風(fēng)險(xiǎn)或總死亡率的長期降低，但LFD干預(yù)降低了確診為乳腺癌后的死亡率。這一發(fā)現(xiàn)在兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中得到了更直接的評估：婦女干預(yù)營養(yǎng)研究（WINS）和婦女健康飲食與生活研究（WHEL）。這兩項(xiàng)研究都是隨機(jī)試驗(yàn)，目的是測試LFD干預(yù)對早期乳腺癌患者的影響。試驗(yàn)中干預(yù)組和對照組的飲食脂肪攝入量都減少了約9%，3年后的脫落率約為30%。盡管在研究人群和結(jié)果報(bào)告中存在一些顯著差異，但WINS和WHEL數(shù)據(jù)表明，LFDs在乳腺癌患者亞組中存在有益作用。例如在沒有經(jīng)歷過更年期潮熱的女性中，飲食誘導(dǎo)的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)減少了。這種益處可能得益于飲食能夠降低雌二醇濃度。在ER阻斷時(shí)期是無關(guān)緊要的。

對于前列腺癌，LFD的益處還不太清楚。高脂肪和飽和脂肪飲食誘導(dǎo)MYC基因表達(dá)信號，可獨(dú)立預(yù)測前列腺癌的進(jìn)展和死亡。這一發(fā)現(xiàn)促使研究人員對幾組前列腺癌患者的LFD進(jìn)行研究。盡管依從性很好，但在這種情況下，飲食并沒有改變血清前列腺特異性抗原、性激素、胰島素或IGF1。腫瘤可能通過上調(diào)脂肪酸合成來逃避LFD的作用，因此將LFD與該途徑的抑制劑聯(lián)合使用可能會(huì)提高臨床療效。

其他飲食干預(yù)

還有許多其他的方法來改變飲食，可能會(huì)阻止腫瘤的生長。在臨床前模型中，特定氨基酸如絲氨酸、甘氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸的消耗顯示出有前景的抗癌效果，但還沒有確切臨床數(shù)據(jù)。在臨床前模型中限制這些氨基酸會(huì)耗盡腫瘤中一碳代謝所需的前體，從而抑制腫瘤生長。此外，在飲食中添加某些糖、維生素和氨基酸可能會(huì)改變營養(yǎng)流動(dòng)并增強(qiáng)抗癌治療。這些方法的早期臨床研究正在進(jìn)行中。

為癌癥提供精準(zhǔn)營養(yǎng)

精準(zhǔn)醫(yī)療承諾在正確的時(shí)間為正確的病人提供正確的藥物。這種方法正在幫助癌癥的治療，對癌癥亞型進(jìn)行防止一刀切的定制干預(yù)。在提供飲食干預(yù)以支持癌癥治療方面，也可以采取類似的做法。我們建議針對具有不同組織學(xué)和分子特征的易感腫瘤組織類型進(jìn)行針對性飲食干預(yù)。例如ER+乳腺癌經(jīng)常發(fā)生PIK3CA突變以逃避激素治療。這些患者可能受益于激素和PI3K抑制劑與VLCD聯(lián)合治療，VLCD可降低胰島素并降低腫瘤維持快速營養(yǎng)攝取的能力。相比之下，由于三陰性乳腺癌可能更依賴外源性脂肪酸，因此LFD可能是更好的干預(yù)措施。果糖和膳食脂肪可以促進(jìn)結(jié)直腸癌的生長，因此一種基于植物的不添加糖的LFD（已被證明在人類中是可行的）可能適合這些患者。與此同時(shí)，胰腺癌細(xì)胞依賴于外源性不飽和脂肪酸，因此熱量限制或高飽和脂肪的VLCD可能有效。

飲食干預(yù)應(yīng)與協(xié)同藥物治療相結(jié)合，因?yàn)閱为?dú)的飲食不太可能足以對抗腫瘤的進(jìn)展。小鼠數(shù)據(jù)表明，當(dāng)FMDs和VLCDs分別與CDK4/6和PI3K抑制劑配對時(shí)，它們可以導(dǎo)致持久的腫瘤消退。小鼠研究和人類基因組分析也支持氨基酸缺失飲食和低不飽和脂肪飲食與代謝酶抑制劑如磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）和SCD的結(jié)合。熱量限制和FMD與標(biāo)準(zhǔn)化療治療的協(xié)同作用能力正在積極研究中。

精準(zhǔn)營養(yǎng)領(lǐng)域正在快速發(fā)展，許多預(yù)先注冊的試驗(yàn)即將開始。我們想強(qiáng)調(diào)，在計(jì)劃癌癥患者飲食干預(yù)研究時(shí)需要考慮的幾個(gè)方面。值得注意的是，該領(lǐng)域需要更好地識別和分類與飲食相關(guān)的不良事件。所有有效的抗癌干預(yù)都會(huì)產(chǎn)生毒性，該領(lǐng)域需要就飲食干預(yù)可接受的毒性量達(dá)成一致。在最近發(fā)表的一項(xiàng)研究中，Vernieri等人預(yù)先規(guī)定了FMD引起的嚴(yán)重（3級或4級）不良事件的20%閾值?？紤]到禁食可能有助于減輕化療的不良影響，這似乎是一個(gè)合理的臨界值。即使有足夠的安全措施，即使有充分的咨詢和完整的菜單，部分受試者也會(huì)不遵守計(jì)劃的飲食。這里有很多原因?qū)е麓祟惉F(xiàn)象發(fā)生。在減肥過程中，神經(jīng)激素通路強(qiáng)烈地調(diào)節(jié)著行為，在我們的文化中，食物具有情感價(jià)值，是在特殊場合與親人聯(lián)系的一種手段。如果在癌癥患者中沒有適當(dāng)?shù)脑圏c(diǎn)數(shù)據(jù)，研究人員應(yīng)該假設(shè)在功率計(jì)算期間的脫落率為20-30%。我們掌握的信息有限，需要進(jìn)一步的研究來找到開始飲食干預(yù)的最佳時(shí)間，因?yàn)橛行└深A(yù)可能只對早期癌癥患者有效。由于我們對飲食干預(yù)對人類腫瘤代謝、信號和免疫的影響知之甚少，這應(yīng)該通過適當(dāng)?shù)乃幮W(xué)研究來研究。

結(jié)論

腫瘤組織的起源和基因驅(qū)動(dòng)突變有助于不同的代謝偏好，這可以在癌癥治療期間施行靶向飲食。外行媒體給人的總體印象是“健康飲食”有助于對抗癌癥。盡管這種觀點(diǎn)得到了預(yù)防癌癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù)的支持，但重要的是要記住，與癌癥作斗爭是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的努力，可接受的毒性限度需要與成功結(jié)果的可能性要相平衡。飲食干預(yù)研究的脫落率相對較高，并可能帶來額外的毒性；然而，有前景的臨床前和早期臨床數(shù)據(jù)支持其進(jìn)一步發(fā)展。我們建議通過設(shè)計(jì)基于腫瘤組織起源、基因改變以及與全身激素和代謝物相互作用程度的研究來測試飲食藥物聯(lián)合療法，從而最大限度地提高成功的可能性。未來的研究應(yīng)該包括準(zhǔn)確的藥效學(xué)數(shù)據(jù)，列出每種飲食對腫瘤生長、代謝和微環(huán)境組成的影響，這些都是該領(lǐng)域尚未充分研究的。

編譯：王嘉興，翁梅琳

審校：張軍、繆長虹

參考文獻(xiàn)：  

Nat Rev Cancer. 2022 Aug;22(8):452-466. doi: 10.1038/s41568-022-00485-y. Epub 2022 May 25.

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