題圖 | Pixabay撰文 | 王聰數(shù)千年來，從古希臘哲學家希波克拉底和柏拉圖開始，禁食（Fasting）就一直被認為具有健康益處。通過將身體的能量來源從葡萄糖轉換為酮體，禁食可以通過代謝重塑實現(xiàn)這些健康益處。間歇性禁食和生酮飲食可以帶來廣泛的健康益處，包括減輕體重、減少炎癥、增強大腦功能和預防癌癥等。由禁食、高脂肪低碳水飲食或運動誘導的生酮作用（ketogenesis）被證明可以激活多種細胞信號通路。盡管已進行了幾十年的研究，但目前仍未充分闡明禁食信號如何在蛋白質組水平引起基因表達的變化，從而建立生酮作用的代謝程序。2024年8月14日，加州大學舊金山分校 Davide Ruggero 團隊（博士后楊浩君為論文第一作者）在國際頂尖學術期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis 的研究論文。研究首次發(fā)現(xiàn)真核翻譯起始因子eIF4E在禁食或生酮飲食期間改變身體的新陳代謝，讓身體燃燒脂肪供能，而一種名為eFT508的處于臨床試驗階段新型抗癌藥物，可以阻斷eIF4E和酮體生成途徑，阻止身體代謝脂肪。在胰腺癌小鼠模型中，將eFT508與生酮飲食結合，能夠阻斷胰腺癌細胞的唯一能量來源（脂肪代謝），從而餓死癌細胞。研究打開了癌癥的一個脆弱點，證實了飲食療法可與現(xiàn)有的癌癥療法聯(lián)合，從而精確地消除腫瘤。眾所周知，人類可以在沒有食物的情況下存活數(shù)周之久，部分原因是身體會燃燒儲存在體內(nèi)的脂肪。在禁食期間，肝臟將脂肪轉化為酮體來代替葡萄糖，而葡萄糖是人體正常的能量來源。該研究發(fā)現(xiàn)，肝臟中的真核翻譯起始因子eIF4E在禁食期間變得更加活躍，即使肝臟停止了其他代謝活動，這表明eIF4E參與了生酮作用（ketogenesis）。通過追蹤不同的代謝途徑在禁食期間的變化，研究團隊發(fā)現(xiàn)，eIF4E被游離脂肪酸激活，這些脂肪酸在禁食早期由脂肪細胞釋放，讓身體有東西可以消耗。論文第一作者楊浩君博士表示，成百上千年以來，禁食一直是各種文化和宗教習俗的一部分，人們通常認為禁食可以促進健康，而這項研究發(fā)現(xiàn)，禁食重塑基因表達為這些健康益處提供了潛在的生物學解釋。研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，當小鼠被給予主要由脂肪組成的生酮飲食時，肝臟也發(fā)生了同樣的變化——燃燒脂肪產(chǎn)生酮體，同時eIF4E活性上升。生酮飲食（ketogenic diet）是一種高脂肪、極低碳水化合物和充足蛋白質的飲食方案。生酮飲食減少了葡萄糖的利用，導致游離脂肪酸在肝臟中轉化為酮體，為生命活動提供燃料。迄今為止，生酮飲食已在多種人類疾病中顯示出治療效果，包括癲癇、內(nèi)分泌和代謝紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、COVID-19以及癌癥。具體來說，該研究發(fā)現(xiàn)，eIF4E在禁食時被誘導磷酸化（P-eIF4E），P-eIF4E負責控制與脂質分解代謝和酮體產(chǎn)生相關的基因的翻譯。抑制P-eIF4E可損害對禁食和生酮飲食做出反應的酮體生成。P-eIF4E通過其5'非翻譯區(qū)（5' UTR）中特定的翻譯調控元件來調控這些mRNA。該研究還揭示了脂肪酸在其中發(fā)揮了重要作用，在禁食或生酮飲食期間，游離脂肪酸作為信號分子，結合并誘導AMPK激酶活性，進而增強MNK激酶的磷酸化，而MNK激酶可磷酸化eIF4E。因此，AMPK-MNK-eIF4E信號軸控制著酮體生成，揭示了一條新的脂質介導的激酶信號通路，將酮體生成與翻譯控制聯(lián)系起來。上述發(fā)現(xiàn)為治療干預提供了機會。接下來，研究團隊使用一種處于臨床試驗階段的名為eFT508（也叫做tomivosertib）的抗癌藥物治療胰腺癌，該藥物可使eIF4E失活，從而阻止胰腺腫瘤生長。然而，胰腺腫瘤在葡萄糖和碳水化合物等其他能量來源的支持下繼續(xù)生長。由于胰腺腫瘤可以在脂肪的作用下生長，而且eIF4E在脂肪燃燒時更活躍，因此，研究團隊讓這些小鼠進行生酮飲食，迫使腫瘤只消耗脂肪，然后給它們服用抗癌藥物eFT508。在這種情況下，eFT508切斷了胰腺癌細胞的唯一能量來源（脂肪代謝），腫瘤也縮小了。藥物靶向P-eIF4E結合生酮飲食，可限制胰腺腫瘤生長

論文通訊作者 Davide Ruggero 等人在2010年代開發(fā)了eFT508，并在臨床試驗中顯示出了一些希望。而現(xiàn)在，該團隊找到了一種使其發(fā)揮更強大抗癌作用的方式——與生酮飲食聯(lián)合使用。

最后，Davide Ruggero 教授表示，研究人員一直在努力將飲食與癌癥和癌癥治療緊密聯(lián)系在一起。但要真正有效地將它們聯(lián)系起來，就需要了解其中的機制。不同的飲食-藥物組合有望治療更多類型的癌癥，我們認為大多數(shù)癌癥都有著其他弱點，這是通過飲食和個性化療法來治療癌癥的新方法的基礎。

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網(wǎng)址: Nature：生酮飲食助力抗癌，阻斷癌細胞營養(yǎng)，餓死癌細胞 http://www.u1s5d6.cn/newsview453588.html