介入封堵手術(shù)已成為房間隔缺損（ASD)、室間隔缺損（VSD）、動脈導(dǎo)管未閉（PDA)及卵圓孔未閉等先天性心臟病的首選治療方法。與房間隔、卵圓孔等心臟結(jié)構(gòu)相比，室間隔以及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的解剖復(fù)雜性決定了介入器械治療室間隔缺損面臨更大的挑戰(zhàn)。即使封堵器成功釋放，術(shù)后依然存在瓣膜損傷或造成房室傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險。

此外，既往介入封堵術(shù)中植入的封堵器多為鎳鈦合金封堵器，易誘發(fā)傳導(dǎo)阻滯等多種術(shù)后并發(fā)癥。術(shù)后完全性房室傳導(dǎo)阻滯是VSD封堵治療的最嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率約0.6%~20%。

研制具有良好生物相容性的完全可降解封堵器，使其作為引導(dǎo)自體組織生長填補缺損的“橋梁”，實現(xiàn)“介入無植入”，是解決介入封堵術(shù)后遲發(fā)心律失常的重要途徑和亟待解決的問題。

可降解材料 

生物可降解材料是傳統(tǒng)生物相容性材料、不可生物降解高分子材料的一種替代品。聚乳酸、聚羥基乙酸、聚己內(nèi)酯等可降解聚合物及其共聚物具有良好的生物相容性，是目前人體組織工程學(xué)研究的熱點?？山到饩酆衔锷锊牧显隗w內(nèi)完全降解不需特殊酶的參與，而是通過主鏈上不穩(wěn)定的酯鍵水解成低聚物，再進(jìn)一步降解為水溶性的小分子進(jìn)入體液，被巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等吞噬，或被分解為CO2和水經(jīng)腎臟和肺排出體外。  

文獻(xiàn)報道，聚乳酸可通過與聚乙二醇、聚乙醇酸或右旋糖酐等聚合物共聚的形式改變材料的表面性質(zhì)獲得理想材料，用于可吸收外科縫線、醫(yī)用防粘連材料、骨科內(nèi)固定材料等領(lǐng)域。   左旋聚乳酸（poly-L-Lactic acid，PLLA）是聚乳酸的左旋構(gòu)象，具有較強的抗張力強度、良好的生物相容性和彈性模量，在37°左右的恒溫血液中能夠自然緩慢降解，完全吸收的時間2年以上，其降解的中間產(chǎn)物是乳酸，終產(chǎn)物是CO2和水，對組織無蓄積，不會引起遲發(fā)性的組織炎性反應(yīng)，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用較廣泛的可降解生物材料   。   既往文獻(xiàn)報道，在韌帶和肌腱重建中，PLLA材料制成的人工韌帶和可吸收螺釘能在較長時間保持較高的固定強度。聚羥基乙酸是第一種用作可吸收手術(shù)縫線的高分子聚合物，在可吸收縫線制備原料中占重要地位，聚羥基乙酸共聚物還可作為藥物的可蝕性載體，廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)及多肽類藥物的釋放。聚己內(nèi)酯及其共聚物在骨組織工程、藥物釋控載體中的應(yīng)用較廣泛。  

可降解封堵器

受益于生物材料的快速發(fā)展，可吸收植入器械相繼問世，為解決封堵器長期滯留體內(nèi)的問題帶來了曙光。在組織誘導(dǎo)性生物材料的理論指導(dǎo)下，國內(nèi)外學(xué)者開始在心血管疾病領(lǐng)域開展相關(guān)可降解器械的研發(fā)。BioSTAR和BioDisk等部分可降解封堵器相繼問世，成功應(yīng)用于經(jīng)導(dǎo)管介入封堵ASD和PFO手術(shù)，臨床研究顯示其具有較高的安全性和有效率。但生物可降解材料在放射線下不顯影，既往用于臨床的生物可降解封堵器做不到完全可降解，金屬骨架和金屬標(biāo)記點等可顯影成分仍殘留體內(nèi)。    

與ASD、PFO介入治療不同，可用于封堵VSD的可降解封堵器的材料性能、降解速率和組織相容性的要求更高。一方面，如要保證封堵器降解之后不殘留空腔，材料降解與缺損部位組織再生速度要相匹配，應(yīng)在生物材料逐漸降解吸收的同時，通過誘導(dǎo)組織再生不斷填充封堵器內(nèi)部結(jié)構(gòu)的所處位置。另一方面，適用于VSD的可降解封堵器要承受兩側(cè)心室巨大壓力差異，膜周部缺損位于主動脈瓣及三尖瓣下方，封堵后血流沖擊封堵器可能對降解以及內(nèi)皮化速度產(chǎn)生影響。

在理論指導(dǎo)和技術(shù)創(chuàng)新的基礎(chǔ)上，國家心血管病中心聯(lián)合多機(jī)構(gòu)積極探索，采用聚對二氧環(huán)己酮（PDO）和PLLA平衡封堵器的降解速度和內(nèi)皮化速度，制造出了適用于介入封堵VSD的封堵器樣品。骨架結(jié)構(gòu)由PDO制成，在人體內(nèi)的降解開始6個月左右，12個月基本降解。PDO具有優(yōu)異的組織相容性，在體內(nèi)自然降解過程首先由高分子水解成大分子，再逐步降解為小分子，被細(xì)胞吞噬后進(jìn)入三羧酸循環(huán)，變成丙酮酸，最終降解產(chǎn)物為二氧化碳和水。封堵器阻流膜由PLLA制備，在人體內(nèi)的降解開始于12個月左右，2年內(nèi)基本降解。

但動物測試卻發(fā)現(xiàn)高分子可吸收材料彈性遠(yuǎn)不如金屬材料，樣品被拉伸后經(jīng)輸送鞘管送入體內(nèi)病變處，恢復(fù)成雙傘盤結(jié)構(gòu)的能力差，且形態(tài)臃腫，無法有效夾住缺損邊緣。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院臨床團(tuán)隊獨辟蹊徑，設(shè)計了封堵器動態(tài)結(jié)構(gòu)及特殊的成型線幫助封堵器塑型，解決了可吸收材料彈性差、封堵器難以塑形的問題。

為針對可降解材料在放射線下不顯影的問題，該研究采用原創(chuàng)超聲引導(dǎo)介入治療，完全不需要X線指引釋放封堵器，不但實現(xiàn)了可降解封堵器無需金屬標(biāo)記物，也消除了放射線對患者及醫(yī)護(hù)人員帶來的醫(yī)源性損傷，讓中國在可吸收器械研制領(lǐng)域取得了“彎道超車”的巨大優(yōu)勢。

該研究初步顯示，使用完全可降解封堵器治療VSD安全可行；術(shù)后6個月的隨訪結(jié)果提示，封堵器左右傘盤降解情況良好，受試者隨訪期間無死亡、心臟穿孔、心包積液、心律失常、封堵器脫落、瓣膜反流、血栓形成等并發(fā)癥發(fā)生。

對比鎳鈦合金封堵器，可降解封堵器組受試者Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率明顯減低。此款封堵器真正實現(xiàn)了“介入無植入”的理念。國家藥監(jiān)局也正式批準(zhǔn)該款封堵器上市，成為全球首款獲批準(zhǔn)上市的可吸收封堵器，是心血管介入治療領(lǐng)域的重要里程碑（圖1）。

可降解封堵器面臨的挑戰(zhàn)及未來方向 生物可降解封堵器是一種很有前途的金屬封堵器的替代品，在生物相容性、降解特性和器械相關(guān)并發(fā)癥方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于金屬封堵器。然而，生物可降解封堵器的發(fā)展仍然具有挑戰(zhàn)性。  

首先，可降解封堵器需要適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)強度和更好的可塑性，需要足夠的強度來為缺損處提供內(nèi)皮遷移的“橋梁”，直到完全內(nèi)皮化。

其次，未來可降解封堵器需要研發(fā)配套小直徑輸送鞘與可回收裝置。與金屬封堵器相比，可降解聚合物封堵器目前仍受限于尺寸更大的輸送鞘。在封堵器釋放位置不滿意的情況下，重新定位將成為下一代可降解封堵器輸送系統(tǒng)的關(guān)鍵功能。   此外，作為一項新興的制造技術(shù)，盡管3D打印在醫(yī)療器械領(lǐng)域還處于起步階段，但其可能成為快速制造個體化植入物不可或缺的方法，并帶來革命性的技術(shù)更新。更為先進(jìn)的4D打印技術(shù)賦予了3D打印植入物動態(tài)改變形態(tài)的能力以適應(yīng)機(jī)體生理生長，這對嬰兒先心病患者來說尤為重要。    

目前，完全可降解封堵器的臨床與基礎(chǔ)研究依然還在繼續(xù)，以證實完全可降解封堵器介入治療先心病的長期效果。這有待更多真實世界臨床研究的證據(jù)。同時，我國正在大力推動的醫(yī)療器械科學(xué)研究，將進(jìn)一步促進(jìn)組織誘導(dǎo)性生物材料及產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化與臨床應(yīng)用。完全可降解室間隔缺損封堵器的成功問世，無疑開辟了中國原創(chuàng)心血管器械研發(fā)的新領(lǐng)域。

參考文獻(xiàn)

1.潘湘斌，李澤夫.中國原創(chuàng)心血管器械研發(fā)的新領(lǐng)域——室間隔缺損可降解封堵器獲批上市的啟示.中國循環(huán)雜志, 2022年8月第37卷第8期.

2. 邵澤華, 范太兵. 生物可降解封堵器研究進(jìn)展. 中華實用診斷與治療雜志,  2021年第1期93-97.

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