2022年4月14日，輝瑞新冠口服藥Paxlovid的2/3期臨床數(shù)據(jù)在新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表。本研究發(fā)現(xiàn)，Paxlovid治療有癥狀的Covid-19最終進(jìn)展為重度Covid-19的風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)低89%，并且沒有明顯的安全性問題。

目前，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已授予Paxlovid（nirmatrelvir[PF-07321332]片劑和利托那韋片劑）緊急使用授權(quán)（EUA）：用于治療直接SARS-CoV-2病毒檢測(cè)呈陽(yáng)性、體重至少40公斤（88磅）、有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為嚴(yán)重COVID-19（包括住院或死亡）的輕度至中度COVID-19成人和兒科（≥12歲，體重≥40公斤[88磅]）患者。

研究背景

Paxlovid是一種復(fù)方制劑，由300mg（2片150mg）nirmatrelvir和一片100mg利托那韋組成。Nirmatrelvir(PF-07321332)是一種靶向SARS-CoV-2 Mpro的口服抗病毒藥物。一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的首次人體研究（ClinicalTrials.govgov number,NCT04756531）顯示，在最高劑量和暴露量（500 mg nirmatrelvir加100 mg利托那韋，每日兩次，持續(xù)10天）下，安全性特征在臨床上可接受。

EPIC-HR試驗(yàn)評(píng)估了nirmatrelvir聯(lián)合利托那韋治療有進(jìn)展為重度疾病高風(fēng)險(xiǎn)的輕中度Covid-19非住院成人患者的安全性和療效。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

該2/3期臨床共有2102例患者參與并完成研究，按1:1隨機(jī)分組，接受Paxlovid或安慰劑治療，每12小時(shí)一次，持續(xù)5天（共10次給藥）。

本試驗(yàn)的主要目的是通過(guò)比較至第28天兩組中Covid-19相關(guān)住院或全因死亡的患者百分比，評(píng)估Paxlovid與安慰劑相比的療效。關(guān)鍵次要終點(diǎn)是在Covid-19體征和癥狀發(fā)作后5天內(nèi)開始治療的患者中進(jìn)行比較。

兩組的患者特征相似，中位年齡為46歲；1148例患者(51.1%)為男性，白人和亞洲人分別為1607例(71.5%)和315例(14.0%)。

試驗(yàn)結(jié)果

療效：第28天時(shí)，接受Paxlovid治療的患者中發(fā)生Covid-19相關(guān)住院或死亡的患者顯著減少（389例患者中的3例[0.77%]；0例死亡），高于安慰劑受者（27/385例[7.01%]；7例死亡），P < 0.001。相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低89.1%。

病毒載量：在1574例患者中評(píng)價(jià)了基線和第5天收集的SARS-CoV-2病毒載量數(shù)據(jù)。當(dāng)在癥狀發(fā)作后3天內(nèi)開始治療時(shí)，Paxlovid治療第5天的病毒載量降低，相對(duì)于安慰劑病毒載量下降10倍。對(duì)第1天和第5天731個(gè)匹配樣本（具有可用測(cè)序數(shù)據(jù)）的初步分析表明，Mpro突變和治療失敗之間無(wú)顯著相關(guān)性。

安全性：在Paxlovid接受者(22.6%)和安慰劑接受者(23.9%)中，治療期間或治療后出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率相似。在接受Paxlovid治療的患者中，最常報(bào)告的此類事件為味覺障礙（5.6%，安慰劑組為0.3%），腹瀉(3.1%vs. 1.6%)、纖維蛋白D-二聚體升高(1.9%vs. 2.8%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1.5%vs. 2.4%)、頭痛(1.4%vs. 1.3%)、肌酐腎清除率降低(1.4%vs. 1.6%)、惡心(1.4%vs. 1.7%)和嘔吐(1.1%vs. 0.8%)；這些不良事件均為非嚴(yán)重事件，大部分為1級(jí)或2級(jí)，且已消退。

接受Paxlovid治療的患者報(bào)告3級(jí)或4級(jí)不良事件少于安慰劑接受者(4.1%vs. 8.3%)，嚴(yán)重不良事件較少(1.6%vs. 6.6%)。

討論

這項(xiàng)在未接種疫苗者中進(jìn)行的2-3期試驗(yàn)的結(jié)果證明了nirmatrelvir(300 mg)與利托那韋(100 mg)口服給藥每12小時(shí)一次，持續(xù)5天的療效。在分析中發(fā)現(xiàn)該方案在進(jìn)展為重度疾病高風(fēng)險(xiǎn)的非住院成人中，Covid-19相關(guān)住院或第28天因任何原因死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低89.1%。在癥狀發(fā)作后3天內(nèi)和5天內(nèi)開始治療的患者中觀察到相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低88.9%和87.8%，Paxlovid組中發(fā)生0例死亡，安慰劑組中發(fā)生13例死亡。該療效得到了主要終點(diǎn)亞組分析的支持；無(wú)論年齡、性別、人種、BMI、基線血清學(xué)狀態(tài)、病毒載量如何，接受Paxlovid治療的患者或者無(wú)Covid-19相關(guān)住院或全因死亡，或者風(fēng)險(xiǎn)顯著低于安慰劑組，共存疾病或基線時(shí)共存疾病的數(shù)量。與安慰劑相比，Paxlovid治療也與第5天SARS-CoV-2病毒載量額外降低10倍相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, Baniecki M, Hendrick VM, Damle B, Simón-Campos A, Pypstra R, Rusnak JM; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408. doi: 10.1056/NEJMoa2118542. Epub 2022 Feb 16. PMID: 35172054; PMCID: PMC8908851.

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