胰高糖素樣肽 -1（GLP-1）屬于腸促胰島素家族，其分泌受進(jìn)食活動(dòng)調(diào)節(jié)，具有血糖濃度依賴(lài)性降糖效應(yīng)。GLP-1   受體激動(dòng)劑（GLP-1RAs）能模擬 GLP-1 生理作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間。近十年來(lái)許多 GLP-1RAs 研制成功并用于治療 2   型糖尿病。

來(lái)自丹麥哥本哈根大學(xué) Madsbad 教授對(duì) 10 項(xiàng) T2DM 臨床試驗(yàn)進(jìn)行了分析總結(jié)，從藥物療效、安全性等方面比較不同  GLP-1RAs 特點(diǎn)。文章發(fā)表在 Diabetes, Obesity and Metabolism 雜志。

這 10 項(xiàng)臨床研究包括 9   項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)：DURATION-1、DURATION-5、DURATION-6、LEAD-6、GetGoal-X、HARMONY  7、AWARD-6、T-emerge 2、紀(jì)立農(nóng)教授等人的研究，對(duì)不同 GLP-1RAs 進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究；還有 1 項(xiàng)二期試驗(yàn)比較兩種  GLP-1RAs   藥效學(xué)。

三期試驗(yàn)主要觀察終點(diǎn)均為糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的改變，二期試驗(yàn)為餐后血糖水平的改變。各試驗(yàn)受試者具有相似的基線特征：年齡  55-61 歲，糖尿病平均患病時(shí)間 6-9 年，HbA1c 水平 8.0%-8.7%，血糖 9.1-9.9  mmol/L，體重 91-102 kg。

涉及到的 7 種 GLP-1RAs   根據(jù)受體激動(dòng)時(shí)間長(zhǎng)短分為短效和長(zhǎng)效制劑，短效制劑包括艾塞那肽（每日兩次）和利西拉肽（每日一次），長(zhǎng)效制劑包括利拉魯肽（每日一次）、艾塞那肽（每周一次）、阿必魯泰（每周一次）、度拉糖肽和他司魯肽。其中他司魯肽由于出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)和胃腸道副作用而終止臨床試驗(yàn)，但為了得到關(guān)于  GLP-1RAs 完整研究資料，并未將他司魯肽的數(shù)據(jù)剔除。主要研究結(jié)果如下：

 血糖變化

所有臨床研究均觀察到 HbA1c   水平顯著降低，其中利拉魯肽比艾塞那肽、阿必魯泰降低得更明顯，而度拉糖肽同利拉魯肽相比無(wú)明顯差別。短效制劑由于延遲胃排空，主要降低餐后血糖。長(zhǎng)效制劑促進(jìn)胰腺分泌生長(zhǎng)抑素，促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，使  24 小時(shí)血糖曲線下移，空腹血糖也隨之降低，因此使用長(zhǎng)效制劑的降糖益處更大。

對(duì)體重的影響

7 種 GLP-1RAs   都有降低體重作用，其中利拉魯肽和艾塞那肽（每天兩次）體重降低程度相似，且比艾塞那肽（每周一次）、阿必魯泰、度拉糖肽顯著。關(guān)于  GLP-1RAs 如何抑制食欲從而降低體重的確切機(jī)制存在爭(zhēng)議，但已證實(shí)外周和中樞 GLP-1 受體均參與這一過(guò)程。

心血管保護(hù)作用

1. 血壓：GLP-1RAs 降低收縮壓和舒張壓，但在 10 項(xiàng)臨床研究中，不同種類(lèi) GLP-1RAs 對(duì)血壓的影響并無(wú)明顯差異。

2. 心率：GLP-1RAs 提高靜息心率，可能與竇房結(jié)中 GLP-1  受體激活有關(guān)，也可能與血管擴(kuò)張和血壓下降引起的神經(jīng)反射有關(guān)。

三期試驗(yàn)中艾塞那肽（每天兩次）比艾塞那肽（每周一次）、利拉魯肽心率提高幅度小，利西拉肽和阿必魯泰在臨床治療中未觀察到心率提高情況出現(xiàn)。對(duì)二期試驗(yàn)受試者行  24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)治療 8 周后利拉魯肽提高心率基線 9 bpm、利西拉肽心率基線提高 3 bpm，其中利拉魯肽主要提高夜間心率，利西拉肽提高白天心率。

安全性和耐受性

1. 胃腸道反應(yīng)：最常見(jiàn)的副作用是胃腸功能紊亂，特別是惡心、嘔吐和腹瀉。短效和長(zhǎng)效制劑作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體，增加飽腹感，同時(shí)也會(huì)引起惡心。艾塞那肽（每周一次）、阿必魯泰比利拉魯肽、艾塞那肽（每日兩次）惡心發(fā)生率低。他司魯肽（每周一次）  惡心發(fā)生率最高，10 mg 劑量為 53%，20 mg 劑量達(dá) 59%，而艾塞那肽（每日兩次）發(fā)生率為 35%。

2. 對(duì)降鈣素和甲狀腺的影響：嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中觀察到 GLP-1RAs 具有促進(jìn)降鈣素釋放、潛在致甲狀腺腫瘤作用，但臨床試驗(yàn)中并未證實(shí)  GLP-1RAs   與甲狀腺腫瘤之間存在因果關(guān)系。將頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)受試者平均降鈣素水平無(wú)大幅改變，只有一例甲狀腺乳頭狀癌（AWARD-6 中利拉魯肽治療組）。

3. 胰腺炎：美國(guó)和歐洲的藥物管理局均重視 GLP-1RAs 潛在致胰腺炎作用。只有 HARMONY 研究報(bào)道了 3   例胰腺炎，阿必魯泰治療組 1 例，利拉魯肽治療組 2 例。由于缺乏 GLP-1RAs 對(duì)胰酶影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，并且脂肪酶檢測(cè)方法不同，這 10   項(xiàng)頭對(duì)頭研究無(wú)法區(qū)別不同 GLP-1RAs 對(duì)胰腺炎的影響。

4. 免疫原性：GLP-1RAs 作為一種肽類(lèi)具有免疫原性，產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)可能導(dǎo)致藥物失效。受試者體內(nèi)最常檢測(cè)到抗 exenatide   抗體，且艾塞那肽（每周一次）抗體滴度 比艾塞那肽（每日兩次）更高，抗利拉魯肽抗體也有報(bào)道，但抗 GLP-1RAs   抗體并未影響藥物降糖效果。T-emerge 2 試驗(yàn)中有 49% 受試者產(chǎn)生抗他司魯肽抗體，全身過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率高達(dá) 6%。

5. 注射部位過(guò)敏反應(yīng)：指藥物注射部位出現(xiàn)結(jié)節(jié)、瘙癢、紅斑等癥狀。艾塞那肽（每周一次）、比利拉魯肽、度拉糖肽注射部位過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率更高。

給藥方法

目前 GLP-1RAs 均為針頭注射給藥，艾塞那肽使用 23 號(hào)針頭，利拉魯肽使用更細(xì)一些的 32 號(hào)針頭。頭對(duì)頭研究發(fā)現(xiàn)受試者傾向于使用細(xì)針頭減輕疼痛。

作者認(rèn)為研究結(jié)果存在一定局限性：納入的臨床試驗(yàn)數(shù)量不多，多數(shù)為開(kāi)放、非盲設(shè)計(jì)，治療時(shí)間短，受試者無(wú)糖尿病主要并發(fā)癥，因此關(guān)于  GLP-1RAs 尚有許多問(wèn)題有待解決。比如阿必魯泰和度拉糖肽于 2014 年才批準(zhǔn)上市，需要收集更多臨床數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)藥物療效。

正在研究階段的  GLP-1RAs 口服和吸入制劑、ITCA 650 滲透泵系統(tǒng)，這些新的給藥途徑可望被更多患者接受。 將胰島素和 GLP-1RAs   按一定比例制成復(fù)合制劑，不僅有協(xié)同降糖作用，GLP-1RAs   減輕體重和低血糖發(fā)生危險(xiǎn)低的優(yōu)點(diǎn)還可以部分抵消胰島素增加體重和低血糖的副作用。另外，胰島素和 GLP-1RAs 復(fù)合制劑治療 1 型糖尿病的研究也正在進(jìn)行中。

臨床醫(yī)師應(yīng)考慮不同 GLP-1RAs 特點(diǎn)，結(jié)合患者意愿，選擇合適的 GLP-1RAs 制定個(gè)體化治療方案。

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網(wǎng)址: 7 種 GLP http://www.u1s5d6.cn/newsview913242.html