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田秦杰教授：《卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識》解讀

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月30日 20:01

編者按

隨著年齡增加，女性生育能力逐漸下降，這與卵巢儲備減少、卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量下降有關(guān)，即DOR，可分為生理性的與病理性的。我國DOR的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，這與晚婚、晚育婦女人群的不斷增加相關(guān)，2016年中國高齡妊娠女性人口占比已升高至31%，提示著高齡女性生育需求的增加，同時國家“三孩政策”的落實，也使得社會和家庭都迫切要求提高生育率和生活質(zhì)量。因此，我國生育能力下降的DOR患者的助孕需求明顯增加，DOR患者規(guī)范化診療需求上升，成為臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。

2022年制定的《卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識》，致力于DOR的早發(fā)現(xiàn)、早治療，規(guī)范DOR的診療流程，為臨床實踐提供科學(xué)、恰當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)。本文中，北京協(xié)和醫(yī)院田秦杰教授對該共識進(jìn)行解讀。

一、DOR概述

1、卵巢儲備功能減退（DOR）患者可能伴有多種特征

卵巢功能減退（DiminishedOvarianReserve，DOR）是由于卵母細(xì)胞數(shù)量減少和（或）質(zhì)量下降，導(dǎo)致卵巢功能不足，引起生育力下降，同時伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、竇卵泡數(shù)（AFC）減少、基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）水平升高。

2、卵巢功能下降相關(guān)概念

（1）早發(fā)性卵巢功能不全（POI）女性在40歲之前出現(xiàn)月經(jīng)異常（閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)大于4月）、FSH大于25U/L（連續(xù)兩次，測定間隔超過4周）、雌激素水平波動下降。

（2）卵巢早衰（POF）女性40歲以前出現(xiàn)閉經(jīng)、促性腺激素（Gn）水平升高（FSH大于40U/L）或雌激素水平降低，并伴不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀。

（3）卵巢低反應(yīng)（POR）卵巢刺激周期發(fā)育卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量多、周期取消率高、獲卵數(shù)少、臨床妊娠率低。

3、DOR的發(fā)生可能與多種危險因素相關(guān)

·年齡：年齡增加，接近圍絕經(jīng)期時出現(xiàn)生理性DOR。

·遺傳因素：基因多態(tài)性、基因突變、表觀遺傳因素和染色體易位等。

·醫(yī)源性因素：生殖系統(tǒng)手術(shù)、放化療史。

·自身免疫因素：自身免疫性疾病、自身抗體異常、細(xì)胞免疫失衡等。

·感染因素：細(xì)菌、病毒感染。

·環(huán)境因素：環(huán)境污染、毒物接觸、電力及電磁輻射、吸煙等。

·社會心理因素：長期處于焦慮緊張狀態(tài)。

4、DOR可見多種臨床表現(xiàn)

·生育力降低：不孕、受孕困難、易早期流產(chǎn)、對Gn反應(yīng)性不良、反復(fù)胚胎種植失敗等。

·月經(jīng)紊亂：月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)、經(jīng)期延長或縮短、閉經(jīng)、經(jīng)量時多時少。

·性激素缺乏或波動的相關(guān)癥狀：表現(xiàn)程度不一，與更年期癥狀類似，但一般較輕或不明顯。

一項2020年的回顧性研究，納入5649名接受輔助生殖技術(shù)進(jìn)行鮮胚移植的年輕不孕者（小于或等于35歲），根據(jù)DOR的診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分DOR組（n＝354）；和非DOR組（n＝5295），旨在評估年輕的DOR患者圍產(chǎn)期異常結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險。研究結(jié)果顯示，在接受ART助孕的年輕群體中，DOR患者的臨床妊娠率、活產(chǎn)率和單胎活產(chǎn)率顯著低于非DOR患者。

二、DOR的診斷

1、DOR的診斷需要對卵巢儲備功能進(jìn)行綜合評估

DOR的診斷依賴于對卵巢儲備功能的評價，但目前尚無理想的單一檢測指標(biāo)，本共識推薦使用AMH、AFC、基礎(chǔ)FSH并結(jié)合年齡因素，對卵巢儲備功能進(jìn)行綜合評估。

（1）AMH：AMH小于1.1ng/ml提示DOR（推薦等級ⅠB）。

（2）AFC：兩側(cè)卵巢AFC小于5-7枚，提示DOR（推薦等級ⅠB）。

（3）基礎(chǔ)FSH和E2：連續(xù)兩個月經(jīng)周期的基礎(chǔ)FSH大于或等于10IU/L提示DOR（推薦等級ⅠB）。不推薦單獨使用基礎(chǔ)E2作為DOR的指標(biāo)，但推薦基礎(chǔ)E2幫助解釋基礎(chǔ)FSH用于篩查DOR（推薦等級ⅡB）。

（4）年齡：建議35歲以上的女性如果積極試孕超過6個月仍未成功妊娠的患者，需要積極進(jìn)行卵巢儲備功能評估檢測（推薦等級ⅡB）。

2、DOR的診斷注意事項

（1）AMH

優(yōu)勢：AMH水平在月經(jīng)不同時間段的波動較小，任意時間都可監(jiān)測。

注意：要綜合考慮可能影響AMH水平的因素，包括生理、病理、生活方式、醫(yī)源性因素等，如PCOS患者AMH水平偏高，先天性下丘腦垂體性閉經(jīng)、口服避孕藥或二甲雙胍、吸煙史等會導(dǎo)致AMH水平偏低。另外，AMH與卵泡數(shù)量關(guān)系較大，與質(zhì)量關(guān)系不大。

（2）AFC

優(yōu)勢：AFC檢測方便、結(jié)果即時、成本低。

注意：AFC的檢測依賴操作者的技術(shù)與經(jīng)驗，受認(rèn)為因素影響較大。

（3）基礎(chǔ)FSH和E2

基礎(chǔ)FSH的變異性較大，且FSH單一指標(biāo)的靈敏度和特異度均較低。DOR情況下，基礎(chǔ)E2水平減低，但是FSH升高可刺激顆粒細(xì)胞分泌E2，導(dǎo)致E2水平短暫性升高。但E2水平容易受到卵巢囊腫、基礎(chǔ)藥物等的影響，波動性大。因此，基礎(chǔ)FSH和E2水平推薦同時測定用于評估。

（4）年齡

年齡是評估卵巢儲備的重要直觀指標(biāo)，成年女性卵巢儲備功能隨年齡增加而自然減退，但個體之間差異很大。

3、需要區(qū)分DOR與相關(guān)概念/術(shù)語的診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）POI/POF診斷標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，存在年齡限制，但DOR無年齡限制，如大于40歲的女性可被診斷為DOR，但不會被診斷為POI/POF，且目前尚無證據(jù)表明DOR是POF/POI的前兆。

（2）POR主要強(qiáng)調(diào)促排卵過程中卵巢的反應(yīng)，亦存在年齡限制，博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)中年齡大于或等于40歲，波塞冬標(biāo)準(zhǔn)以35歲年齡為界限。ART中，DOR≠POR，評估為DOR的患者僅有30.8%的概率發(fā)生POR，而卵巢儲備功能正常者也可能出現(xiàn)意外低反應(yīng)。

三、DOR的治療

（一）建議對DOR相關(guān)女性進(jìn)行個體化診治

對于DOR低風(fēng)險的未婚、未孕、育齡期女性，并不推薦常規(guī)評估卵巢儲備功能，以避免醫(yī)療資源浪費(fèi)、增加患者的恐慌心理。對于DOR高危因素患者、已婚避孕DOR患者、不孕DOR患者采取不同的診治流程。

（二）DOR的治療方法

對于有生育愿望的婦女，首選適齡生育，最佳生育年齡妊娠，可達(dá)到最好的生育目標(biāo)。對于暫無生育需求的患者，改善臨床癥狀以維持生活質(zhì)量。對于已經(jīng)出現(xiàn)DOR的患者，可以考慮以下治療方法：①一般保健指導(dǎo)（推薦等級ⅡB）；②促排卵及輔助生殖技術(shù)治療；③GH（推薦等級ⅠB）；④DHEA及輔酶Q10（推薦等級ⅡC）；⑤中醫(yī)藥治療，包括針灸（推薦等級ⅡB）；⑥性激素治療（推薦等級ⅡB），⑦其他治療（推薦等級ⅡC）。

1、一般保健指導(dǎo)

（1）健康的生活方式：規(guī)律作息，管理情緒；適當(dāng)鍛煉；避免生殖毒性物質(zhì)的接觸，如吸煙等；健康合理飲食，適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑及維生素D等。

（2）控制體質(zhì)量：超重或過輕與生育力的降低有關(guān)。

（3）心理疏導(dǎo)：緩解患者的心理壓力；對焦慮、抑郁等精神神經(jīng)障礙的患者進(jìn)行心理咨詢指導(dǎo)和治療及社會功能的康復(fù)訓(xùn)練。

（4）避孕及性健康指導(dǎo)：對暫時無生育需求的患者需進(jìn)行避孕及性健康指導(dǎo)、避免人工流產(chǎn)；推薦和諧的性生活。

2、促排卵及輔助生殖治療（核心）

（1）溫和刺激：溫和刺激和常規(guī)刺激方案的妊娠率相似，但是溫和刺激成本較低，所以推薦溫和刺激方案作為DOR患者主要的刺激方案（推薦等級ⅠB）。

（2）常規(guī)刺激方案：針對波塞冬分組中的3、4組DOR患者（預(yù)期的POR），推薦GH2IU/d連續(xù)3月的預(yù)處理聯(lián)用常規(guī)刺激方案及進(jìn)行助孕治療，其中3組使用300IUFSH、4組使用300IUFSH+150IULH（推薦等級ⅠB）。

（3）（改良的）自然周期：至少兩個刺激周期胚胎質(zhì)量差、基礎(chǔ)FSH大于15-25IU/L、月經(jīng)極其不規(guī)律以及卵巢功能瀕臨衰竭狀態(tài)、希望避免再次藥物刺激卵巢的患者，可以嘗試選用自然周期或改良的自然周期，但是療效有限（推薦等級ⅡB）。

3、生長激素（GH）

目前對GH的研究較為深入，GH通過直接作用和間接作用，可以調(diào)控卵泡的發(fā)育與成熟，從而提高卵母細(xì)胞質(zhì)量；增加血清和卵泡液中E2水平；改善子宮內(nèi)膜厚度及容受性；改善卵巢內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)，進(jìn)而改善卵巢功能。國內(nèi)外研究顯示，卵巢低反應(yīng)患者在體外受精助孕中使用生長激素進(jìn)行預(yù)處理，可以顯著改善患者的活產(chǎn)率，降低流產(chǎn)率。

因此建議，對于有生育需求的DOR、胚胎質(zhì)量低下、薄型子宮內(nèi)膜以及反復(fù)種植失敗的患者，在ART過程中，在促排卵周期之前3個月（GH從竇前卵泡開始調(diào)控卵泡發(fā)育，直至卵泡發(fā)育成熟）開始使用GH2IU/d進(jìn)行預(yù)處理治療，以促進(jìn)患者卵巢功能、提高卵巢反應(yīng)性、改善卵母細(xì)胞質(zhì)量、增加子宮內(nèi)膜厚度及容受性，進(jìn)而改善妊娠結(jié)局（推薦等級ⅠB）。

4、DHEA及輔酶Q10

（1）DHEA

DHEA是合成性激素的前體，具有弱雄激素活性，可在外周靶組織中轉(zhuǎn)化成更具活性的雄激素或雌激素。DHEA可以改善類固醇激素合成，對卵泡的生長發(fā)育和卵母細(xì)胞的質(zhì)量具有積極作用；DHEA還可以提高IGF-1水平，增強(qiáng)Gn的作用，促進(jìn)卵泡生長。

有研究表明DHEA預(yù)處理可以增加DOR/POR患者的獲卵數(shù)、妊娠率和活產(chǎn)率。但也有研究顯示，DHEA治療對DOR/POR患者未有明顯獲益。

（2）輔酶Q10

輔酶Q10是脂溶性抗氧化劑，可以減少細(xì)胞凋亡。有研究顯示，輔酶Q10對年輕DOR患者（年齡小于35歲）有一定臨床療效，但仍有一定局限性，需大樣本試驗驗證。

5、中醫(yī)藥治療

中醫(yī)治療方法主要是補(bǔ)腎健脾，行氣養(yǎng)血填精，如坤泰膠囊、滋腎育胎丸等，可有效改善DOR患者的卵巢功能且不良反應(yīng)少。但仍需要大規(guī)模RCT研究以證實中醫(yī)藥和針灸的臨床療效以及中西醫(yī)結(jié)合的臨床療效。

6、性激素治療（HT）

DOR患者如出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或性激素缺乏相關(guān)癥狀，需進(jìn)行HT，但是需要把握好適應(yīng)證，綜合考慮DOR患者的年齡、癥狀和既往病史、禁忌證、慎用證等。接受該療法的DOR患者在治療期間應(yīng)定期進(jìn)行隨診（推薦等級ⅡB）。

7、其他治療

體外卵巢激活（IVA）、骨髓干細(xì)胞療法（BMDSC）、基因治療、富血小板血漿（PRP）卵巢注射是目前研究較多、較熱門的其他治療方法，對DOR患者具有治療潛力，可能有助于促進(jìn)卵巢再生和卵泡發(fā)育，但目前循證證據(jù)不足（推薦等級ⅡC）。

（三）DOR高危因素患者的診治流程

有高齡、遺傳、醫(yī)源性等DOR高危險因素的女性，推薦評估卵巢儲備功能，有條件的考慮卵巢生育力保存（見下圖）。

已經(jīng)診斷DOR的已婚避孕中的女性，通過科普宣傳、鼓勵解除避孕，根據(jù)年齡積極試孕3-6個月，仍未懷孕的，按不孕癥處理（見下圖）。

有生育要求、明確診斷DOR相關(guān)不孕的女性，可以考慮下面的治療方法（見下圖）。

四、小結(jié)

本共識嚴(yán)格參照國際標(biāo)準(zhǔn)循證指南的規(guī)范完成，但由于國際上對DOR的診療缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識，所以目前DOR的臨床證據(jù)存在缺乏或不充分等問題。臨床醫(yī)生使用本共識時，一定要綜合所在醫(yī)院環(huán)境和患者具體意愿和條件做出診療決策。本共識建議未來在以下領(lǐng)域開展更多高質(zhì)量研究：改善卵巢儲備功能藥物或者促排卵方案中增強(qiáng)劑的有效性和安全性，如GH、DHEA等；IVA技術(shù)和干細(xì)胞治療的有效性和安全性。

中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)博士，美國賓夕法尼亞大學(xué)博士后，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科教授、博士研究生導(dǎo)師。

·《生殖醫(yī)學(xué)雜志》副主編，《中國計劃生育學(xué)雜志》副主任委員。

·中華醫(yī)學(xué)會婦科內(nèi)分泌學(xué)組委員兼秘書長；中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會生育力保護(hù)分會副主委，生殖內(nèi)分泌生育保護(hù)學(xué)組組長；中國性學(xué)會女性生殖醫(yī)學(xué)分會副主任委員；中國縣域醫(yī)院院長聯(lián)盟協(xié)作平臺工程婦科領(lǐng)域顧問專家委員會副主任委員；全國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會婦幼健康分會副會長、生殖內(nèi)分泌組組長。

·擅長性發(fā)育異常、月經(jīng)紊亂、不育、更年期管理與治療；子宮肌瘤、卵巢囊腫和子宮內(nèi)膜異位癥的診治和宮、腹腔鏡手術(shù)。

·發(fā)表論文190余篇；主編《實用女性生殖內(nèi)分泌學(xué)》等專著9本，副主編10本專著。

·組織或參加制定國內(nèi)外生殖內(nèi)分泌共識與指南20多項。

·科技部、央視“典贊?2021科普中國”“10大年度科普人物”-“協(xié)和名醫(yī)”科普團(tuán)隊主要成員。

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