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生酮飲食如何通過(guò)宿主

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月30日 23:43

新聞時(shí)間：2024年11月06日 00時(shí)00分00秒 - 更新時(shí)間：2024-11-12 06:08:11
來(lái)源：News-Medical
語(yǔ)言：英語(yǔ)，所在國(guó)：美國(guó)
分類(lèi)：醫(yī)療科學(xué)新聞，關(guān)鍵詞:AI與醫(yī)療健康

生酮飲食在通過(guò)微生物組和代謝途徑減輕自身免疫性疾病嚴(yán)重程度方面顯示出潛力。

研究：飲食依賴(lài)的宿主代謝物塑造微生物群落微生物組以保護(hù)免受自身免疫影響

圖片來(lái)源：Yulia Furman/Shutterstock.com

最近發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》上的一項(xiàng)研究探討了飲食在宿主-微生物組相互作用中的作用。飲食對(duì)自身免疫性疾病有廣泛的影響，包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥（MS）和炎癥性腸病。低碳水化合物、高脂肪的生酮飲食（KD）可以改善與MS相關(guān)的癥狀。生酮飲食的特點(diǎn)是代謝向脂質(zhì)氧化轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致循環(huán)中乙酰乙酸和β-羥基丁酸（βHB）水平升高。生酮飲食可以通過(guò)調(diào)節(jié)微生物群落微生物組和微生物組來(lái)塑造免疫系統(tǒng)。生酮飲食相關(guān)的變化減少了微生物群落免疫激活，但其與疾病的相關(guān)性尚不清楚。

研究方法和發(fā)現(xiàn)

在這項(xiàng)研究中，研究人員評(píng)估了飲食在與疾病相關(guān)的宿主-微生物組相互作用中的作用。首先，常規(guī)飼養(yǎng)（CONV-R）小鼠被喂食高脂肪飲食（HFD）或生酮飲食（KD）。十天后，通過(guò)髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）。

疾病評(píng)估基于四個(gè)指標(biāo)：疾病評(píng)分的時(shí)間變化、最大疾病發(fā)展、總體疾病發(fā)生率和小鼠在最大疾病評(píng)分上的分布。生酮飲食組的小鼠疾病嚴(yán)重程度顯著降低。生酮飲食組小鼠脾臟和大腦中同時(shí)產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL）-17a和干擾素（IFN）-γ的CD4+輔助T（Th）細(xì)胞水平顯著降低。

接下來(lái)，這些干預(yù)措施在無(wú)菌（GF）小鼠中重復(fù)進(jìn)行。盡管生酮飲食小鼠的血清βHB水平高于高脂肪飲食小鼠，但在疾病指標(biāo)上沒(méi)有顯著差異。此外，與常規(guī)飼養(yǎng)小鼠不同，高脂肪飲食的無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出顯著減少的疾病表型。

隨后，小鼠被喂食高脂肪飲食、生酮飲食或補(bǔ)充含有βHB的酮酯（KE）的高脂肪飲食，然后誘導(dǎo)EAE。高脂肪飲食組小鼠的疾病評(píng)分高于生酮飲食組小鼠；然而，生酮飲食組和高脂肪飲食-KE組在疾病發(fā)生率或評(píng)分上無(wú)法區(qū)分。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)生成了轉(zhuǎn)基因小鼠（Hmgcs2 ΔIEC），通過(guò)選擇性敲除腸上皮細(xì)胞（IECs）中的3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A合成酶2（HMGCS2）來(lái)特異性消除微生物群落βHB的產(chǎn)生。

常規(guī)飼養(yǎng)的Hmgcs2 ΔIEC小鼠和野生型對(duì)照組（Hmgcs2 WT）用他莫昔芬處理五天，然后喂食生酮飲食三天，再誘導(dǎo)EAE。Hmgcs2 ΔIEC小鼠的疾病評(píng)分顯著高于Hmgcs2 WT小鼠。然而，Hmgcs2 ΔIEC小鼠和Hmgcs2 WT小鼠之間的循環(huán)βHB水平?jīng)]有差異。接下來(lái)，常規(guī)飼養(yǎng)的Hmgcs2 ΔIEC和Hmgcs2 WT小鼠被喂食生酮飲食或補(bǔ)充KE的生酮飲食三天，然后誘導(dǎo)EAE。KE補(bǔ)充顯著提高了兩種基因型小鼠的循環(huán)βHB水平。雖然Hmgcs2 WT小鼠不受KE補(bǔ)充的影響，但它降低了Hmgcs2 ΔIEC小鼠的疾病評(píng)分和發(fā)生率。

接下來(lái)，研究人員進(jìn)行了糞便微生物群移植（FMT）實(shí)驗(yàn)，供體為常規(guī)飼養(yǎng)的高脂肪飲食或高脂肪飲食-KE小鼠。受體小鼠在高脂肪飲食或高脂肪飲食-KE喂養(yǎng)前使用常見(jiàn)抗生素混合物耗盡基線微生物群。來(lái)自高脂肪飲食-KE供體的FMT無(wú)論受體飲食如何，都減少了EAE表型。高脂肪飲食-KE FMT無(wú)論受體飲食如何，都降低了疾病評(píng)分。類(lèi)似的FMT實(shí)驗(yàn)在生酮飲食喂養(yǎng)的Hmgcs2 ΔIEC和Hmgcs2 WT小鼠中進(jìn)行；受體的基線微生物群也在EAE誘導(dǎo)前耗盡。結(jié)果顯示，來(lái)自Hmgcs2 ΔIEC小鼠的FMT無(wú)論受體基因型如何，都導(dǎo)致受體的疾病評(píng)分顯著升高。相反，來(lái)自Hmgcs2 WT供體的FMT在Hmgcs2 WT小鼠中比在Hmgcs2 ΔIEC小鼠中更顯著地降低了疾病評(píng)分。

接下來(lái)，研究人員篩選了介導(dǎo)生酮飲食保護(hù)作用的細(xì)菌。為此，從微生物群落微生物群建立的穩(wěn)定體外群落（SICs）生成。將喂食生酮飲食、高脂肪飲食或高脂肪飲食-KE的小鼠糞便樣本在富含細(xì)菌的培養(yǎng)基中傳代三次。隨后進(jìn)行16S rRNA測(cè)序以評(píng)估微生物群落。這表明，盡管經(jīng)過(guò)三次傳代，供體之間的差異仍然存在。傳代后，在SICs中檢測(cè)到16個(gè)獨(dú)特的擴(kuò)增子序列變體（ASVs）。只有三個(gè)ASVs，Parasutterella（ASV9）、Enterococcus（ASV4）和Bacteroides（ASV2），在SICs中普遍且豐富。

接下來(lái)，進(jìn)行了一項(xiàng)Th17偏斜試驗(yàn)，以檢查SICs的免疫調(diào)節(jié)潛力。所有高脂肪飲食衍生的SICs均誘導(dǎo)IL-17a，而所有生酮飲食衍生的SICs均未誘導(dǎo)IL-17a。三個(gè)ASVs，Parasutterella（ASV9）和Lactobacillus（ASV3和ASV24），與IL-17a水平相關(guān)。接下來(lái)，從SICs中分離出一個(gè)代表性的Lactobacillus菌株，并命名為L(zhǎng)actobacillus murinus KD6。研究人員調(diào)查了該菌株是否具有參與吲哚-3-乳酸（ILA）生產(chǎn)的基因，ILA可抑制Th17細(xì)胞中的IL-17a生產(chǎn)。他們?cè)贚. murinus KD6中鑒定出四個(gè)氨基轉(zhuǎn)移酶同源物和四個(gè)假定的乳酸脫氫酶（LDH）基因，這些基因參與ILA的生產(chǎn)。研究團(tuán)隊(duì)在偏斜試驗(yàn)中確認(rèn)了ILA對(duì)Th17細(xì)胞中IL-17a生產(chǎn)的抑制作用。最后，他們調(diào)查了ILA和L. murinus KD6對(duì)EAE的影響。常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠被喂食高脂肪飲食，然后接受ILA或L. murinus KD6處理并誘導(dǎo)EAE。ILA或L. murinus KD6處理的小鼠的疾病評(píng)分顯著低于未經(jīng)處理的對(duì)照組。兩個(gè)治療組的生存概率也高于對(duì)照組。

結(jié)論

研究結(jié)果揭示了一條通過(guò)飲食保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的微生物組依賴(lài)途徑。值得注意的是，含有βHB的KE足以復(fù)制生酮飲食的保護(hù)效果。微生物群落內(nèi)局部βHB的產(chǎn)生對(duì)于生酮飲食的保護(hù)作用是必要的。此外，L. murinus KD6和ILA足以保護(hù)免受EAE的影響。總體而言，結(jié)果表明，飲食通過(guò)改變宿主代謝來(lái)改變微生物群落微生物組的免疫調(diào)節(jié)潛力。

期刊參考：

Alexander M, Upadhyay V, Rock R, et al. (2024) A diet-dependent host metabolite shapes the gut microbiota to protect from autoimmunity. Cell Reports,. doi: 10.1101/2023.11.02.565382. https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01242-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124724012427%3Fshowall%3Dtrue

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