一、藥物對(duì)胎兒出生缺陷影響因素

     胎兒出生缺陷有2％～3％是由藥物引起的，不良妊娠保胎患者在妊娠期較其他正常孕婦孕期接觸更多的藥物治療，風(fēng)險(xiǎn)較之正常孕婦更大。

1、胚胎發(fā)育不同時(shí)期對(duì)藥物致畸敏感性不同

     妊娠期用藥發(fā)生在受精后2周內(nèi)，受精卵未著床，用藥對(duì)胚胎的影響是“全”或“無(wú)”。“全”表現(xiàn)為胚胎早期死亡導(dǎo)致自然流產(chǎn)，“無(wú)”表現(xiàn)為胚胎繼續(xù)發(fā)育，不出現(xiàn)異常。受精后3~8周是胚胎器官分化發(fā)育階段，胚胎開(kāi)始定向分化發(fā)育，受到有害藥物作用后，可能產(chǎn)生形態(tài)上的異常而出現(xiàn)畸形。但是，在這段時(shí)間內(nèi)，每個(gè)器官發(fā)育的時(shí)間均不相同，對(duì)藥物影響的判斷也不相同。妊娠>4個(gè)月，胎兒各器官已形成，此時(shí)藥物的不良影響主要是形態(tài)異常和功能障礙的缺陷。胚胎發(fā)育各器官的致畸敏感期具體如下表：

▲胚胎發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期與致畸時(shí)間表

2、藥物的劑量和用藥療程

     藥物效應(yīng)與劑量有很大關(guān)系，小劑量的藥物可能只造成暫時(shí)的機(jī)體損害，而大劑量的藥物則可造成胚胎死亡或永久的機(jī)體損害。用藥時(shí)間越長(zhǎng)和重復(fù)使用都會(huì)加重對(duì)胚胎或胎兒的損害。藥物的量除了取決于服用量外，還取決于通過(guò)胎盤(pán)的量。

二、妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

     為了進(jìn)一步了解藥物對(duì)胎兒的影響需要熟悉妊娠期用藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：

1、胎兒藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)

    由于胎盤(pán)屏障不能完全保護(hù)胎兒免受藥物的影響，大多數(shù)藥物可經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，且有相當(dāng)多的藥物經(jīng)過(guò)代謝可形成有害物質(zhì)，而致畸形或胚胎死亡。

     ①藥物的吸收：藥物進(jìn)入胎體的途徑有兩種：一是通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒循環(huán)再到胎兒組織，這一途徑不存在吸收；二是經(jīng)羊膜進(jìn)入羊水中，而這一途徑就存在吸收。羊水中的藥物可被胎兒吞咽進(jìn)入胃腸道，并被吸收進(jìn)入胎兒血循環(huán)， 其代謝產(chǎn)物由胎尿中排出，排出的部分代謝產(chǎn)物又可被胎兒重新吸收入胎血循環(huán)，形成羊水腸道循環(huán)。此外，胎兒皮膚也可自羊水中吸收藥物。藥物通過(guò)胎盤(pán)到胎兒體內(nèi)吸收較母體晚，濃度也較低。

      ②藥物的分布：影響藥物分布的因素是血循環(huán)量。血循環(huán)量對(duì)胎兒體內(nèi)的藥物分布有較大影響，藥物在胎兒體內(nèi)的分布與胎兒血循環(huán)分布一致。由于胎兒的肝、腦等器官血循環(huán)在身體的比例相對(duì)較大，血流量多，藥物也較集中在肝、腦。

     ③藥物的代謝：許多藥物的代謝是在肝臟中進(jìn)行，胎盤(pán)和腎上腺也承擔(dān)某些藥物的代謝任務(wù)，胎盤(pán)能代謝的僅限于幾類(lèi)酶所作用的物質(zhì)，如甾體類(lèi)（皮質(zhì)醇、潑尼松）等。由于胎兒肝臟缺乏代謝藥物相關(guān)的酶，對(duì)藥物的代謝能力低，因而出現(xiàn)某些藥物在胎兒體內(nèi)血濃度高于母體。

       ④藥物的排泄：妊娠11-14周開(kāi)始，胎兒腎臟雖已有排泄功能，但因腎小球?yàn)V過(guò)率低，藥物及降解物排泄延緩，膽道的排泄能力也較弱，代謝后形成極性和水溶性均較大的物質(zhì)，較難通過(guò)胎盤(pán)屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)在體內(nèi)存積造成損害。

       ⑤藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)：通過(guò)母體—胎盤(pán)—胎兒血循環(huán)模式進(jìn)行，其影響因素與藥物的脂溶性、藥物分子的大小、藥物的解離程度、與蛋白的結(jié)合力、胎盤(pán)血流量有關(guān)。脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤(pán)擴(kuò)散到胎兒循環(huán)，小分子量藥物比大分子量藥物的擴(kuò)散速度快。分子量在250—500的藥物容易通過(guò)胎盤(pán)；分子量在700—1000的藥物通過(guò)較慢如蛋白、多肽類(lèi)，分子量大于1000則很少能夠通過(guò)胎盤(pán)。離子化程度低的經(jīng)胎盤(pán)滲透較快，而離子化程度高則通過(guò)胎盤(pán)較慢。藥物與蛋白的結(jié)合力與通過(guò)胎盤(pán)的藥量成反比，藥物與蛋白結(jié)合后分子量越大越不易通過(guò)胎盤(pán)。

       2、藥物的種類(lèi)很多，不但能通過(guò)胎盤(pán)直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)，也可以通過(guò)母體代謝間接地影響胎兒。藥物的影響程度，取決于藥物的性質(zhì)、劑量和服用時(shí)間長(zhǎng)短、藥物毒性強(qiáng)弱、胎盤(pán)的通透性以及胎兒自身對(duì)藥物的敏感性等因素。有些藥品雖然對(duì)母體的危害性不大，但對(duì)胎兒卻有損害作用。

三、妊娠期藥物選擇原則

       根據(jù)藥物可能對(duì)胚胎或胎兒的危險(xiǎn)性，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1979年根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，將藥物分為A、B、C、D、X五類(lèi)。

     在選用免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑前,需確認(rèn)是否患有結(jié)核、乙型肝炎、丙型肝炎或乙肝病毒攜帶等傳染病以及有其他類(lèi)似的傳染病史。

      妊娠可引起大多數(shù)風(fēng)濕免疫病患者在妊娠期間或分娩后出現(xiàn)病情活動(dòng),對(duì)于計(jì)劃妊娠或已妊娠的風(fēng)濕免疫病患者,建議進(jìn)行生殖科、婦產(chǎn)科與風(fēng)濕免疫科醫(yī)師多學(xué)科協(xié)作診治,以選擇最佳受孕時(shí)機(jī),選用妊娠期最合適的免疫抑制劑和治療方案。

四、妊娠期和哺乳期糖皮質(zhì)激素的合理應(yīng)用

      糖皮質(zhì)激素對(duì)胎盤(pán)的作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)妊娠期使用糖皮質(zhì)激素可增加胚胎腭裂、胎盤(pán)功能不全、自發(fā)性流產(chǎn)和子宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的發(fā)生率。人類(lèi)使用藥理劑量的糖皮質(zhì)激素可增加胎盤(pán)功能不全、新生兒體重減少或死胎的發(fā)生率。尚未證明糖皮質(zhì)激素對(duì)人類(lèi)有致畸作用。

1、糖皮質(zhì)激素的代謝

     地塞米松可通過(guò)胎盤(pán)，小劑量即可影響胎兒發(fā)育，但是潑尼松和潑尼松龍通過(guò)胎盤(pán)時(shí)可失活。因此妊娠期間使用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)首選潑尼松或潑尼松龍。胎盤(pán)可產(chǎn)生 11β脫氫酶，能將母體循環(huán)中進(jìn)入胎盤(pán)的潑尼松氧化成無(wú)活性的 11 酮基形式，對(duì)胎兒的影響較少。地塞米松可以通過(guò)胎盤(pán)屏障影響胎兒( 透過(guò)胎盤(pán)比例大約 46% ) ，故不宜使用，僅限于治療胎兒疾患 ( 如分娩前應(yīng)用以促進(jìn)胎兒肺成熟)。

2、 糖皮質(zhì)激素的副作用

      妊娠期使用糖皮質(zhì)激素，有加重水鈉潴留、骨質(zhì)疏松、導(dǎo)致或加重妊娠糖尿病的可能。同時(shí)產(chǎn)后要注意觀察新生兒是否出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退的表現(xiàn)。

3、妊娠期糖皮質(zhì)激素的用法

     妊娠期使用糖皮質(zhì)激素劑量不宜過(guò)大，尤其是前 3 個(gè)月，最好控制在潑尼松≤10mg/d。因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素可能影響胎兒唇、口腔的發(fā)育，使唇裂、腭裂等發(fā)生率升高。妊娠 3 個(gè)月后，胎兒口腔發(fā)育已經(jīng)基本完成，激素用量可以放寬，如果妊娠期間出現(xiàn)病情活動(dòng)，強(qiáng)的松用量可增加至≤30 mg/d，如病情加重，必須加大劑量才能控制急性發(fā)作或病情惡化，可短期內(nèi)應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素，甚至有學(xué)者應(yīng)用沖擊治療。但必須注意其除對(duì)胎兒有影響外，還可增加先兆子癇、妊娠高血壓癥、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破發(fā)生率，必須慎重衡量。

4、 特殊情況下糖皮質(zhì)激素的使用

     對(duì)早產(chǎn)兒，為避免呼吸窘迫綜合征，可在分娩前給母親使用適量的地塞米松，以誘導(dǎo)早產(chǎn)兒肺表面活化蛋白的形成，促進(jìn)胎肺成熟，由于僅短期應(yīng)用，對(duì)嬰幼兒的生長(zhǎng)和發(fā)育未見(jiàn)有不良影響。

5、糖皮質(zhì)激素在哺乳期的使用

    糖皮質(zhì)激素可由乳汁中排泄。生理劑量或低藥理劑量( 每天潑尼松 5 ～ 25 mg，或更少的劑量) 時(shí)，乳汁中的潑尼松和潑尼松龍濃度很低，約 80 mg/L，相當(dāng)于新生兒內(nèi)源性氫化可的松的 10% ，對(duì)新生兒一般無(wú)不良影響。如果乳母接受大劑量的糖皮質(zhì)激素治療，則不應(yīng)哺乳，否則對(duì)嬰兒會(huì)造成不良影響，如生長(zhǎng)受抑制、腎上腺皮質(zhì)功能受抑制等。因此美國(guó)兒科研究院認(rèn)為哺乳期可以使用低劑量的潑尼松或潑尼松龍治療，但接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療的產(chǎn)婦不宜哺乳。

     妊娠期可以使用潑尼松或潑尼松龍，不應(yīng)使用地塞米松( 特殊情況除外) ; 哺乳期可以應(yīng)用低劑量的潑尼松或潑尼松龍治療。糖皮質(zhì)激素 FDA 妊娠分級(jí): B( 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中無(wú)致畸性，或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)胎兒有不良影響，但這些負(fù)反應(yīng)在孕婦中未被證實(shí)，可慎用于孕婦。)

【文獻(xiàn)參考】

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3、（美）威納著，孫路路主譯.妊娠期哺乳期用藥指南[M].人民軍醫(yī)出版社，2014，675.

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