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本文刊于：中華兒科雜志2021,59( 7): 563-569

作者： 代妮妮李心悅王碩王佳佳高亞娟 李在玲

單位： 北京大學第三醫(yī)院兒科

通信作者： 李在玲

Email：topbj163@sina.com

摘要

目的

探討嬰兒輔食添加的時機與食物過敏發(fā)生的關(guān)系。

方法

檢索PubMed、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中嬰兒輔食早期引入對食物過敏發(fā)生的影響的隨機對照試驗（RCT），限定時間均為建庫至2019年12月31日。篩選出的文獻質(zhì)量評價采用Cochrane手冊中的偏倚風險評價工具進行評價，使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，對于納入文獻較少的輔食種類則進行系統(tǒng)綜述。

結(jié)果

共納入8個RCT，按照食物種類分組進行Meta分析或系統(tǒng)綜述。Meta分析結(jié)果顯示，與晚期（即6月齡后）引入組相比，嬰兒輔食中早期（即6月齡前）引入雞蛋（ RR= 0.60，95% CI 0.46~0.79）可降低雞蛋過敏發(fā)生的風險。針對所納入的添加輔食為雞蛋的6個研究的亞組分析結(jié)果顯示，在有過敏性疾病的既往史或家族史的嬰兒，6月齡前引入雞蛋可降低雞蛋過敏的發(fā)生（ RR =0.55，95% CI 0.40~0.75）；6月齡前引入生雞蛋（ RR =0.67，95% CI 0.49~0.93）、小劑量的雞蛋（相當于每周蛋白質(zhì)0~4 g）（ RR =0.55，95% CI 0.36~0.85）均與雞蛋過敏的發(fā)生風險降低有關(guān)；此外，與4月齡前開始添加雞蛋相比，4~6月齡期間添加雞蛋可降低雞蛋過敏的發(fā)生（ RR =0.58，95% CI 0.43~0.78）。在系統(tǒng)綜述中，早期引入花生對嬰兒花生過敏發(fā)生的影響暫無定論，所納入的RCT均顯示早期引入牛奶蛋白對嬰兒牛奶蛋白過敏的發(fā)生無統(tǒng)計學意義（ P >0.05）。

結(jié)論

嬰兒輔食中早期（即6月齡前）引入雞蛋可預防嬰兒雞蛋過敏的發(fā)生，但需考慮研究的局限性。

食物過敏是一種常見的變態(tài)反應性疾病，癥狀可累及多個系統(tǒng)，嚴重者可影響兒童生長發(fā)育，已成為全球性兒童健康問題。食物過敏的發(fā)生受基因和環(huán)境等多種因素的影響。目前關(guān)于食物過敏的預防和治療策略主要為飲食回避。但一些觀察性研究表明，在嬰兒飲食中早期引入花生、雞蛋、牛奶等可減少食物過敏的發(fā)生率。所以嬰兒輔食添加的時機顯得尤為重要，但各個國家和相關(guān)組織的指南對輔食添加的時機尚不統(tǒng)一。一項針對發(fā)達國家輔食添加的綜述推薦4~6月齡開始添加輔食。本研究對嬰兒輔食添加的時機與食物過敏（雞蛋、花生、牛奶蛋白）發(fā)生的關(guān)系進行系統(tǒng)綜述和Meta分析，旨在為臨床指導嬰兒輔食添加、預防食物過敏提供依據(jù)。

資料和方法

一、文獻檢索策略

在英文數(shù)據(jù)庫（PubMed、The Cochrane Library）和中國知網(wǎng)（China national knowledge infrastructure，CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫進行檢索，限定時間為建庫至2019年12月31日，并追溯所檢出文獻的參考文獻作為補充。文獻類型不限，語言限定為中文和英文。檢索詞包括：“food allergy”“food hypersensitivity”“anaphylaxis”“complementary feeding”“food introduction”“supplementary feeding”“randomized controlled trial”“食物過敏”“過敏反應”“輔食添加”。以PubMed為例，具體檢索策略為“food hypersensitivity”or“food allergy”or“anaphylaxis”and“complementary feeding”or“supplementary feeding”or“food introduction”and“randomized controlled trial”。

二、文獻納入與排除標準

文獻納入標準：（1）研究對象為嬰兒，各研究之間研究對象的特征相似；（2）研究疾病為食物過敏；（3）研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（4）研究中明確了輔食添加的種類（雞蛋、花生、牛奶蛋白）和時機，有明確的結(jié)局指標（通過口服食物激發(fā)試驗判斷研究對象是否發(fā)生了食物過敏）；（5）報道了具體的研究數(shù)據(jù)。排除標準：（1）病例報告、系列病例研究、隊列研究等非RCT研究；（2）無明確的食物過敏診斷標準和排除標準；（3）研究數(shù)據(jù)描述不清或沒有提供具體樣本例數(shù)；（4）研究報道重復；（5）未找到全文的文獻。

三、文獻篩選及質(zhì)量評價

文獻由2名研究者同時獨立進行篩選，對納入和排除文獻有分歧時進行討論，并由第三方進行裁決；若仍有分歧或不確定的因素，則由團隊成員共同討論進行決定。采用Cochrane手冊中的偏倚風險評價工具（risk of bias tool，ROB）對篩選的文獻進行質(zhì)量評價。

四、統(tǒng)計學處理

應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。以危險度比（risk ratio， RR ）作為效應指標，計算合并 RR 值及95%可信區(qū)間（confidence interval， CI ），繪制森林圖，描述研究結(jié)果。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.05），同時結(jié)合 I 2 定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究間無異質(zhì)性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用隨機效應模型。此外，針對雞蛋過敏，根據(jù)納入文獻的人群特點、輔食加工的方式、早期添加輔食的時機、輔食添加的劑量進行相應的亞組分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。對于納入文獻較少的輔食種類（花生、牛奶蛋白）進行系統(tǒng)綜述定性分析，不進行定量分析。

結(jié)果

一、文獻檢索結(jié)果與質(zhì)量評價

通過檢索數(shù)據(jù)庫和追溯參考文獻，最初檢索出了685篇文獻，先后閱讀文題、摘要和全文進行初篩和復篩，根據(jù)納入標準和排除標準，最終納入了8篇文獻（即8個RCT）進行分析（表1），流程圖見圖1。

納入研究的質(zhì)量評價見表2。所有納入的RCT研究的受試者的資料來源、納入和排除標準、結(jié)局指標均很明確。6個研究描述了具體的隨機方法，6個研究描述了分配隱藏的情況，2個研究無安慰劑對照，僅為空白對照。每個研究中均出現(xiàn)患者的中途退出或失訪，但各研究中均進行了基線情況的比較，基本一致。

二、Meta分析結(jié)果

針對添加輔食為雞蛋的研究，納入了6個RCT，共2 663例患兒。早期引入組主要是在嬰兒6月齡前就開始引入雞蛋，晚期引入組則是在6月齡后才開始引入雞蛋。

1.早期引入雞蛋與雞蛋過敏發(fā)生的關(guān)系：納入6個RCT，經(jīng)異質(zhì)性檢驗， P =0.19， I 2 =33%，故選擇固定效應模型進行分析（圖2）。結(jié)果顯示早期引入組中雞蛋過敏發(fā)生率低于晚期引入組，差異有統(tǒng)計學意義（ RR =0.60，95% CI 0.46~0.79，總體效應值 Z =3.74， P< 0.05）。

2.亞組分析結(jié)果：針對早期引入雞蛋的6個研究的亞組分析結(jié)果見表3 。有過敏性疾病的既往史或家族史的嬰兒，早期引入雞蛋可降低雞蛋過敏的發(fā)生（RR =0.55，95%CI 0.40~0.75），而無過敏性疾病的既往史和家族史中早期引入雞蛋與雞蛋過敏的發(fā)生風險之間的相關(guān)性無統(tǒng)計學意義。同時，輔食的加工方式也可能影響雞蛋過敏發(fā)生的風險，早期引入生雞蛋與雞蛋過敏的發(fā)生風險降低有關(guān)（RR =0.67，95%CI 0.49~0.93）。雞蛋的添加劑量也存在影響，在添加劑量相當于每周蛋白質(zhì)0~4 g中，早期引入雞蛋與雞蛋過敏的發(fā)生風險降低有關(guān)（RR =0.55，95%CI 0.36~0.85）。最后，在4月齡前開始引入雞蛋對雞蛋過敏發(fā)生率的影響無統(tǒng)計學意義；而在4~6月齡開始引入雞蛋與雞蛋過敏的發(fā)生風險降低有關(guān)（RR =0.58，95%CI 0.43~0.78）。

三、系統(tǒng)綜述

1.花生過敏：共納入2個RCT，1 793例患兒。其中，Perkin 等早期引入組的時間為3月齡，晚期則為6月齡開始，其結(jié)果顯示花生過敏的發(fā)生率在早期引入組和晚期引入組間差異無統(tǒng)計學意義［1.2%（7/571）比2.5%（15/597）， P =0.11］；而在Du Toit 等的研究中，與直到5歲時才開始引入花生相比，在4~11月齡時開始引入花生可降低花生過敏的發(fā)生率［17.2%（54/314）比3.2%（10/314）， P <0.01］。

2.牛奶蛋白過敏：共納入2個RCT，1 550例患兒。Perkin等結(jié)果顯示，牛奶蛋白過敏的發(fā)生率在3月齡時開始引入與6月齡開始引入相比，差異無統(tǒng)計學意義［0.5%（3/569）比0.7%（4/597）， P =1.00］；Lowe 等也認為早期引入牛奶蛋白對牛奶蛋白過敏的發(fā)生率的影響無統(tǒng)計學意義。這可能提示在嬰兒的飲食中早期引入牛奶蛋白對嬰兒牛奶蛋白過敏的發(fā)生無顯著影響。

討論

食物過敏是指機體暴露于某種特定食物時，由特異性免疫介導的可重復出現(xiàn)的危害健康的食物不良反應，可分為由免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E介導、非IgE介導以及混合介導3類，其癥狀可累及多個系統(tǒng)，如咳嗽、喘息、蕁麻疹、嘔吐、腹瀉、便血等。目前臨床上主要通過病史和體檢、皮膚點刺試驗、血清抗原特異性IgE檢測以及食物回避和食物激發(fā)試驗等方法綜合診斷食物過敏，其治療主要采用回避過敏食物、如有營養(yǎng)需求時采用低敏配方進行營養(yǎng)替代。但有研究發(fā)現(xiàn)在嬰兒期回避食物過敏原并不能預防食物過敏。一些觀察性研究則發(fā)現(xiàn)，在嬰兒期早期引入過敏食物可能減低食物過敏的發(fā)生。因此，嬰兒期輔食添加的時機很重要，但其與食物過敏發(fā)生的關(guān)系仍存在爭議。

本次研究主要納入了8個RCT，按照輔食的種類（主要是雞蛋、花生、牛奶）分別進行了Meta分析或系統(tǒng)綜述。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在嬰兒的飲食中，早期（即6月齡前）引入雞蛋可降低雞蛋過敏發(fā)生的風險；同時，關(guān)于雞蛋的6個研究的亞組分析結(jié)果顯示，嬰兒的遺傳背景、輔食的加工方式、輔食添加的劑量和早期引入輔食時添加的具體時機（4月齡或4~6月齡）均可能影響食物過敏的發(fā)生；在早期引入輔食時，4~6月齡就開始添加雞蛋與雞蛋過敏發(fā)生的風險降低有關(guān)，而4月齡前開始添加雞蛋對雞蛋過敏的發(fā)生無顯著影響，這提示嬰兒4~6月齡時就開始在飲食中引入雞蛋可能降低雞蛋過敏的發(fā)生率。在系統(tǒng)綜述中，早期引入花生對嬰兒花生過敏發(fā)生的影響暫無定論，關(guān)于牛奶蛋白的RCT中均顯示早期引入牛奶蛋白對嬰兒牛奶蛋白過敏的發(fā)生無統(tǒng)計學意義。

早期引入雞蛋可降低雞蛋過敏的發(fā)生風險，可能與輔食添加后誘導機體的口服免疫耐受有關(guān)。有動物研究表明，口服耐受性是通過早期且規(guī)律的口服食物蛋白質(zhì)，由過敏原所驅(qū)動產(chǎn)生的；在食物過敏的患兒中使用食物過敏原誘導免疫耐受也是基于此原理。此外，大量的研究提示，腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變與食物過敏的發(fā)生相關(guān)，早期引入輔食可能會影響嬰兒腸道菌群的結(jié)構(gòu)，從而影響食物過敏的發(fā)生，例如，有研究顯示在4月齡后添加輔食后腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸菌的數(shù)量升高，而目前許多研究認為乳酸桿菌、雙歧桿菌具有潛在的預防和治療食物過敏的作用。Prescott等認為嬰兒的4~6月齡可能是其建立口服免疫耐受的“關(guān)鍵窗口期”，在此期接觸過敏原可能有助于預防食物過敏，而避免過敏原則可能會對兒童有害；HealthNuts隊列的結(jié)果也顯示，與在4~6月齡早期引入雞蛋的嬰兒相比，將雞蛋延遲引入（10~12月齡或大于12月齡）與雞蛋過敏的風險顯著增加有關(guān)。因此，結(jié)合本文Meta分析和亞組分析的結(jié)果，可認為在嬰兒的飲食中早期引入雞蛋，可預防嬰兒雞蛋過敏的發(fā)生；對于雞蛋來說，4~6月齡時開始在飲食中添加雞蛋可能是較好的時機。

在針對引入雞蛋的亞組分析中，具有過敏性疾病的既往史或家族史的嬰兒，早期引入雞蛋可降低雞蛋過敏發(fā)生的風險，但在無過敏性疾病的家族史和既往史的嬰兒中這一結(jié)果并無統(tǒng)計學意義，這提示嬰兒本身的易感性和遺傳背景均可影響食物過敏的發(fā)生，而一些觀察性研究也提示具有過敏性家族史的嬰兒更容易發(fā)生食物過敏。

在輔食的加工方式方面，早期引入生雞蛋與雞蛋過敏的發(fā)生風險降低有關(guān)，而煮熟的雞蛋中兩者之間無顯著相關(guān)性，所以，輔食加工方式可能影響食物過敏發(fā)生，且可能與輔食本身及其加工后所含的組分有關(guān)；而HealthNuts隊列的結(jié)果顯示，在4~6月齡嬰兒中，與引入烘焙食品中的雞蛋相比，引入熟雞蛋降低了雞蛋過敏的風險；這兩個結(jié)果不盡相同，故輔食加工方式對食物過敏的關(guān)系有待明確。

在輔食的劑量方面，在添加雞蛋的劑量相當于每周蛋白質(zhì)0~4 g組早期引入雞蛋與雞蛋過敏的發(fā)生風險降低有關(guān)。免疫耐受的形成與輔食添加的劑量有關(guān)；正如特異性口服免疫耐受誘導治療食物過敏，給予患者服用已發(fā)生過敏的食物蛋白抗原，從極低劑量開始，逐漸緩慢加量至日常食用量，并維持一段時間。近年來，采用口服免疫耐受治療食物過敏取得了較好的進展。所以可以借鑒這種治療方法，在引入雞蛋的過程中，考慮從小劑量開始引入。

在系統(tǒng)綜述中，早期引入花生對嬰兒花生過敏發(fā)生的影響暫無定論，所納入的2個RCT結(jié)果相互矛盾，這可能與兩個研究中所采取的干預措施、人群特點（Du Toit 等有過敏性疾病史）不完全相同有關(guān)。故早期引入花生對嬰兒花生過敏發(fā)生的影響仍有待研究，目前多數(shù)人的觀點是在嬰兒輔食中盡早引入花生。

所納入的牛奶蛋白的RCT中顯示早期引入牛奶蛋白對嬰兒牛奶蛋白過敏的發(fā)生無顯著影響，但也需要注意到兩個研究之間的差異（如干預措施、人群特點）。而在不同的觀察性研究中，早期暴露于牛奶蛋白的時間不同，對牛奶蛋白過敏的影響也不同。這可能與研究對象、研究方法等不同有關(guān)，所以嬰兒輔食中添加牛奶蛋白的時機對牛奶蛋白過敏的影響亟待研究。

關(guān)于本研究的不足：（1）所納入的RCT中，有部分研究的隨機分配、分配隱藏不清楚，且有1個RCT無盲法，存在有其他偏倚的可能，從而影響Meta分析的結(jié)果；（2）所納入的RCT的研究對象，其人群特點不完全一致，部分來自普通人群，部分研究對象患有濕疹等過敏性疾病史或一級親屬有過敏性疾病史；即使總體分析時顯示各研究間無異質(zhì)性，但是亞組分析的結(jié)果與總體分析的結(jié)果存在差異；（3）所納入的研究較少，亟需更多的研究進行證實。這也導致進行亞組分析時所納入的文獻較少，從而影響了結(jié)果的可靠性；（4）本研究中所關(guān)注的輔食種類主要集中在雞蛋、花生、牛奶蛋白，但是輔食種類的不同對食物過敏發(fā)生的影響也可能有所不同。這些不足都影響了本研究結(jié)果的可靠性。

綜上所述，在嬰兒的飲食中早期引入雞蛋，可預防嬰兒雞蛋過敏的發(fā)生，比較推薦的添加雞蛋的時機是在4~6月齡。嬰兒的遺傳背景、輔食早期添加的時間、劑量、輔食的加工方式等也可能影響食物過敏發(fā)生的風險，這些都有待進一步的研究進行驗證。而早期引入花生和牛奶蛋白對食物過敏發(fā)生率的影響仍有待研究。

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