摘要：近年來(lái)的研究表明，營(yíng)養(yǎng)在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。最近，美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)和美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(AACE/ACE)聯(lián)合發(fā)布了《維生素和礦物質(zhì)在骨骼健康中的應(yīng)用-AACE/ACE立場(chǎng)聲明》，并于2018年7月發(fā)表在Endocrine Practice雜志上，旨在為骨骼健康所需最佳營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行定義和規(guī)范。本文就該立場(chǎng)聲明的主要內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要解讀。

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種中老年常見(jiàn)的全身性、代謝性骨骼疾病，主要表現(xiàn)為骨量丟失、骨微結(jié)構(gòu)退變、骨強(qiáng)度受損，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折[1]。近年來(lái)的研究證據(jù)表明，營(yíng)養(yǎng)在OP的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。然而，目前有關(guān)如何維持骨骼健康的最佳營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)仍無(wú)法給出準(zhǔn)確定義[2]。這一方面是因?yàn)椋c營(yíng)養(yǎng)素相關(guān)的研究因方法學(xué)問(wèn)題和結(jié)果評(píng)估的滯后性等因素，很難明確某一食物或食物強(qiáng)化劑對(duì)骨骼的確切影響, 也無(wú)法準(zhǔn)確量化單一營(yíng)養(yǎng)素對(duì)骨骼健康的作用。另一方面，日常膳食種類的多變性，食物中各種營(yíng)養(yǎng)素之間可能存在的相互作用，也使?fàn)I養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估面臨諸多問(wèn)題。但在實(shí)際工作中，臨床醫(yī)生與普通民眾經(jīng)常會(huì)被問(wèn)及或提出諸如攝入多少營(yíng)養(yǎng)素才能保持骨骼健康之類的問(wèn)題。近期的調(diào)查顯示，美國(guó)有近一半的人口和70%的老人使用膳食補(bǔ)充劑，而在歐洲，這一比例高達(dá)26%[3-5]。為骨骼健康所需最佳營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行定義和規(guī)范，迫在眉睫，為此，美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)和美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(American Association of Clinical Endocrinologist/American College of Endocrinology，AACE/ACE)聯(lián)合發(fā)布了關(guān)于維生素和礦物質(zhì)在健康骨骼中應(yīng)用的立場(chǎng)聲明(以下簡(jiǎn)稱“立場(chǎng)聲明”)。此立場(chǎng)聲明主要針對(duì)目前相關(guān)研究機(jī)構(gòu)及文獻(xiàn)對(duì)骨骼健康所需最佳營(yíng)養(yǎng)的理解進(jìn)行了概述，旨在從營(yíng)養(yǎng)學(xué)的角度，對(duì)最大限度增加骨量、減少骨丟失和降低脆性骨折的發(fā)生提供指導(dǎo)?，F(xiàn)將AACE/ACE立場(chǎng)聲明[6]主要內(nèi)容介紹如下。

提出終生健康骨骼概念

在生命的任何階段，骨骼的生長(zhǎng)和維持都需要充足的營(yíng)養(yǎng)。營(yíng)養(yǎng)為維持骨骼細(xì)胞的活性、構(gòu)建骨組織結(jié)構(gòu)、實(shí)現(xiàn)骨組織功能提供必需的底物。骨骼中的礦物質(zhì)(鈣、磷酸鹽和鎂等)、膠原和非膠原蛋白均依賴于營(yíng)養(yǎng)所獲得。礦物質(zhì)不僅強(qiáng)化膠原蛋白基質(zhì)，還是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要離子來(lái)源。

嬰幼兒至青春期，是骨骼的早期生長(zhǎng)時(shí)期，也是營(yíng)養(yǎng)素對(duì)骨骼作用最關(guān)鍵的時(shí)期，骨轉(zhuǎn)換和營(yíng)養(yǎng)需求明顯增加。峰值骨量之后的中年期，充足的營(yíng)養(yǎng)有助于維持骨量和骨轉(zhuǎn)換的相對(duì)穩(wěn)定。絕經(jīng)后女性，由于雌激素缺乏引起骨重塑增加、骨吸收超過(guò)形成，導(dǎo)致骨量快速丟失和骨微結(jié)構(gòu)的退變。此時(shí)，合理的營(yíng)養(yǎng)可以顯著減輕與之相關(guān)的骨強(qiáng)度下降。而對(duì)于老年患者，保持最佳的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)則能降低與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的骨折風(fēng)險(xiǎn)。

需要注意的是，盡管女性在孕期和哺乳期由于胎兒骨骼生長(zhǎng)的需要，母體會(huì)出現(xiàn)短暫的局部或系統(tǒng)性的骨轉(zhuǎn)換改變，但這一般不會(huì)對(duì)其骨骼的完整性產(chǎn)生持久不利的影響[7]。

骨骼健康對(duì)各種營(yíng)養(yǎng)素的需求及推薦量 礦物質(zhì)

鈣:羥基磷灰石是骨組織的主要成分，鈣是構(gòu)成羥基磷灰石晶體的主要礦物質(zhì)之一。乳制品是膳食中鈣的重要來(lái)源，其攝入量與骨骼健康呈正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，攝入鈣含量較多的青春期女孩可獲得更高的骨密度，而低鈣飲食的兒童和成人則面臨OP和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。單一補(bǔ)鈣或維生素D對(duì)降低老年人骨折風(fēng)險(xiǎn)孰優(yōu)孰劣尚存爭(zhēng)議，但是幾項(xiàng)Meta分析顯示，聯(lián)合鈣和補(bǔ)充維生素D可以降低椎體和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。

補(bǔ)鈣是否會(huì)增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也是一個(gè)廣為關(guān)注的問(wèn)題。美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松基金會(huì)(National Osteoporosis Foundation, NOF)和美國(guó)心臟病預(yù)防協(xié)會(huì)認(rèn)為，每天鈣攝入量(含膳食)不超過(guò)2 000~2 500 mg對(duì)心臟是安全的。AACE/ACE在絕經(jīng)后OP診斷和治療的臨床實(shí)踐指南中指出，充足的鈣和維生素D是完善OP治療方案的基礎(chǔ)。

立場(chǎng)聲明建議每日鈣攝入的總量不應(yīng)超過(guò)1 200~1 500 mg。應(yīng)盡可能從食物來(lái)源(如乳制品等)獲取充足的鈣，只在必要時(shí)使用鈣補(bǔ)充劑。

非鈣礦物質(zhì)：立場(chǎng)聲明中的非鈣礦物質(zhì)主要包含磷、鎂、鈉、氟、鍶和硼等6種，其中，氟、鍶和硼為微量元素，將在“微量元素”一節(jié)中敘及。

磷與鈣共同構(gòu)成羥基磷灰石晶體。人體內(nèi)約85%的磷存在于骨骼中。由于食物中的磷分布廣范且易于獲得，磷攝入不足通常很難發(fā)生。只有在嚴(yán)重饑荒的狀態(tài)下，才可能因磷攝入不足導(dǎo)致骨骼礦化障礙，引起佝僂病或骨軟化癥。有研究表明，增加膳食中磷的攝入，可能引起甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor-23, FGF-23)升高，導(dǎo)致骨吸收增加。但是，如果鈣攝入充足，即使過(guò)多地?cái)z入磷也不會(huì)干擾鈣的吸收，引起骨密度減低[12-13]。因此，常規(guī)補(bǔ)充磷可能對(duì)低鈣飲食患者的骨骼產(chǎn)生不利影響，也不宜用于腎功能不全者。

鎂是多種酶促系統(tǒng)的輔因子，也是細(xì)胞內(nèi)的重要離子，對(duì)于維持體內(nèi)鈣鉀平衡有重要作用。盡管鎂在食品中分布廣泛，仍有約48%的美國(guó)人，鎂的攝入量沒(méi)有達(dá)到每日推薦量的標(biāo)準(zhǔn)(recommended daily amount，RDA)[14]。鎂的平衡主要依賴于腎臟調(diào)節(jié)。鎂缺乏常見(jiàn)于腎臟的丟失或消化系統(tǒng)吸收不良。低鎂血癥可能抑制成骨細(xì)胞功能，減少PTH和1，25雙羥維生素D(1，25-dihydroxyvitamin D，1, 25OHD)的產(chǎn)生，增加破骨細(xì)胞的活性。美國(guó)婦女健康倡議計(jì)劃(Women Health Initiative，WHI)通過(guò)營(yíng)養(yǎng)問(wèn)卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，日常膳食中鎂的含量與髖部和全身的骨密度顯著相關(guān)，但與骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明確關(guān)聯(lián)[15]。

鈉是人體不可缺少的營(yíng)養(yǎng)素。鈉鹽的攝入可促進(jìn)尿鈣的排出，可能潛在增加腎結(jié)石和骨量丟失的風(fēng)險(xiǎn)，有研究顯示，鈉鹽的攝入與髖部或椎體骨密度降低相關(guān)。然而，WHI數(shù)據(jù)分析并未發(fā)現(xiàn)鈉的攝入與骨密度和髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[16]。

立場(chǎng)聲明中不建議在健康成年人中常規(guī)補(bǔ)充磷、鎂，也不建議過(guò)分限制鈉鹽的攝入。

維生素

維生素D：維生素D又稱“陽(yáng)光維生素”，主要由皮膚在紫外線照射下合成。日照不足、攝入不夠或吸收不良，均可造成維生素D的不足或缺乏。維生素D具有促進(jìn)胃腸道鈣、磷吸收、改善肌肉功能和平衡，以及降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)的作用；此外，維生素D還可增強(qiáng)雙膦酸鹽提升骨密度的效應(yīng)[17]。基于以上這些作用，目前學(xué)術(shù)界一致將保持維生素D的最佳營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)作為OP治療的核心。

血清25羥維生素D (25 hydroxyvitamin D，25OHD)是現(xiàn)今公認(rèn)反映維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標(biāo)。由于25OHD測(cè)量存在較大變異，維生素D膳食補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃工作組(Dietary Supplements Vitamin D Standardization Program，VDSP)推薦，臨床上可考慮采用10%的變異系數(shù)以解釋不同的維生素D測(cè)量結(jié)果[18]。如果25OHD測(cè)定值為30 μg/L，依據(jù)10%的變異系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，其真值應(yīng)該為24~36 μg/L。

有關(guān)維生素D營(yíng)養(yǎng)充足的定義仍存在爭(zhēng)議。AACE/ACE推薦血清25OHD≥30 μg/L為充足，美國(guó)(國(guó)家科學(xué)院)醫(yī)學(xué)研究所(Institute of Medicine, IOM)則認(rèn)為25OHD≥20 μg/L即可。25OHD的安全上限也不明確，某些接受陽(yáng)光暴曬的年輕人，其水平可能達(dá)到50~60 μg/L。既往的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，每日攝取800 IU的維生素D能降低髖部和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上，50歲以上的成年人是低骨量和脆性骨折的好發(fā)人群，也更易于發(fā)生維生素D不足，因此每天維生素D推薦攝入≥1 000 IU。臨床工作中，對(duì)存在維生素D缺乏風(fēng)險(xiǎn)的患者，合理的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估和治療策略應(yīng)為：在基線評(píng)估時(shí)即進(jìn)行25OHD測(cè)定；或補(bǔ)充維生素D 3~4個(gè)月后再行25OHD測(cè)定，以評(píng)估劑量是否充足。單次大劑量補(bǔ)充維生素D因有增加跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)而不推薦。需要注意的是，在維生素D缺乏狀態(tài)得到糾正后，仍需使用維持劑量(例如，每天1 000~2 000 IU維生素D)，肥胖或吸收不良者需要的維持劑量可能更高[6]。

其他維生素：維生素A是一類具有視黃醇生物活性物質(zhì)的總稱，可從動(dòng)物食品或植物(類胡蘿卜素)中攝取，為機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育所必需。維生素A已被證明在骨代謝過(guò)程中具有重要作用。相關(guān)研究表明維生素A過(guò)量可加速骨代謝、促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致骨量丟失，骨密度降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加；而缺乏同樣會(huì)對(duì)骨骼產(chǎn)生不利影響[19-20]。

維生素K是γ羧化酶的輔助因子，對(duì)骨鈣素的γ羧化至關(guān)重要。羧化不全的骨鈣素(undercarboxylated osteocalcin, ucOC)因缺乏結(jié)構(gòu)完整性，導(dǎo)致其與鈣和羥基磷灰石結(jié)合的能力受損。天然存在的維生素K有兩種形式：維生素K1(由綠色植物合成的葉綠醌)和維生素K2(由細(xì)菌合成的甲基萘醌)。相關(guān)研究表明飲食中的維生素K攝入量與血清ucOC水平呈負(fù)相關(guān)，低維生素K飲食與老年人骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[21-22]。然而，通常從食物獲得或腸道細(xì)菌合成的維生素K充足，目前沒(méi)有足夠證據(jù)表明普通人群缺乏維生素K。

維生素E包含兩大類生物活性物質(zhì)：生育酚和生育三烯酚。植物油為其最好來(lái)源，α-生育酚和γ-生育酚是食物中最常見(jiàn)的兩種形式。其中，α-生育酚在體內(nèi)分布最為廣泛，維生素E通常使用α-生育酚當(dāng)量表示。在各種骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型中，維生素E補(bǔ)充劑對(duì)骨骼的影響一般表現(xiàn)出正性作用，但也有研究指出高劑量的α-生育酚可能對(duì)骨骼有害[23]。

維生素C存在于水果和蔬菜中，毒性低，是谷物和果汁中常見(jiàn)的添加強(qiáng)化劑。食物中維生素C的含量因成熟度和保存條件不同而差別較大。美國(guó)的維生素C缺乏癥患病率高達(dá)6%[24]。盡管維生素C在膠原形成、骨基質(zhì)發(fā)育、成骨細(xì)胞分化和限制骨吸收等方面發(fā)揮著重要作用，但是維生素C攝入量與骨密度之間的相關(guān)性結(jié)果不一[25-26]。

立場(chǎng)聲明不建議健康成年人常規(guī)補(bǔ)充維生素A、K、E、C用于促進(jìn)骨骼健康。

蛋白質(zhì)

蛋白質(zhì)是骨膠原合成所必需的主要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。根據(jù)來(lái)源不同，蛋白質(zhì)分為動(dòng)物蛋白(肉蛋奶類)和植物蛋白(豆類為主)，其中植物蛋白被機(jī)體利用的效率低于動(dòng)物蛋白。研究表明，蛋白質(zhì)來(lái)源是決定骨密度而非骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，與植物蛋白相比，動(dòng)物蛋白能更大幅度地增加骨密度[27]。一項(xiàng)為期5年的加拿大多中心OP前瞻性研究表明，在絕經(jīng)后婦女和50歲以上男性中，低蛋白攝入者(＜總熱量12%)與高蛋白攝入者(＞總熱量15%)相比較，脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍[28]。既往有假說(shuō)認(rèn)為，高蛋白飲食可能因產(chǎn)生酸血癥而促進(jìn)骨吸收、增加尿鈣水平，但目前并未找到相關(guān)證據(jù)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鈣攝入量超過(guò)800 mg/d時(shí)，膳食中蛋白質(zhì)攝入增加與骨折發(fā)生率降低有關(guān)，而當(dāng)鈣攝入不足時(shí)，則可能增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[29]。綜合各種證據(jù)表明，充足的蛋白質(zhì)攝入是降低脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要的可調(diào)控因素。

目前IOM指南中對(duì)健康成年人每天需要蛋白質(zhì)的推薦攝入量為0.8 g/kg體質(zhì)量[30]，立場(chǎng)聲明未明確提出推薦攝入量。

生物類黃酮

類黃酮是一種脂溶性多酚，廣泛分布于植物中，沒(méi)有直接代謝功能，但可作為化學(xué)信使和抗氧化劑對(duì)機(jī)體產(chǎn)生作用。其中，主要來(lái)源于大豆的異黃酮因可與雌激素受體結(jié)合，被稱為天然的植物雌激素。茶中的類黃酮曾被認(rèn)為可以預(yù)防骨質(zhì)丟失，但流行病學(xué)研究顯示，習(xí)慣性飲茶對(duì)骨密度及骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響好壞參半[31]。關(guān)于生物類黃酮能否促進(jìn)骨骼健康和改善骨丟失的問(wèn)題近年來(lái)引起了越來(lái)越多的關(guān)注，但目前為止沒(méi)有確鑿證據(jù)表明其能改善骨密度或降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。因此，立場(chǎng)聲明不建議使用類黃酮補(bǔ)充劑用于促進(jìn)骨骼健康。

微量元素

微量元素，是指需要量＜100 mg/d，且在人體內(nèi)含量低于體質(zhì)量0.01%的礦物質(zhì)，如鐵、鋅、銅、錳、鉻、硒、鉬、鈷、氟等，是人體組織(包括骨骼)生長(zhǎng)、發(fā)育和維持所必需的元素。

氟是人體必需的微量元素之一，天然存在于土壤和水中，為機(jī)體骨骼生長(zhǎng)發(fā)育所必需。氟的安全閾值較窄，低氟與高氟均可對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響。氟對(duì)骨組織具有特殊親和力，容易使機(jī)體處于過(guò)量氟蓄積狀態(tài)[32]。有Meta分析顯示，氟治療不僅不能減少椎體骨折，反而增加非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)[33]。

人體內(nèi)的鍶絕大多數(shù)存在于骨組織中，與鈣具有化學(xué)相似性，可取代骨骼組織晶體結(jié)構(gòu)中少量的鈣，對(duì)骨代謝具有重要作用。目前有關(guān)鍶是否屬于人體必需微量元素尚存爭(zhēng)議。研究表明，鍶可迅速結(jié)合到骨中，抑制骨吸收，適度刺激骨形成，增加骨密度，但由于其在晶格結(jié)構(gòu)中取代鈣的物理化學(xué)特性，可能無(wú)法提高骨強(qiáng)度[34]。在美國(guó)之外的一些國(guó)家，鍶鹽被批準(zhǔn)用于OP的治療。但由于缺乏有關(guān)確切的骨健康數(shù)據(jù)，以及可能產(chǎn)生嚴(yán)重的皮膚毒性反應(yīng)和增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，不推薦鍶作為常規(guī)用于維持骨健康的補(bǔ)充劑[6]。

硼廣泛存在于水果、綠葉蔬菜和堅(jiān)果等各種植物中，其在人體內(nèi)的生化功能還不明確。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，硼可能對(duì)生殖和骨骼健康有作用。硼可以穩(wěn)定和延長(zhǎng)維生素D及雌激素的半衰期，增加鈣、鎂在腎臟的潴留，但額外補(bǔ)充硼是否有益于骨健康尚無(wú)明確的數(shù)據(jù)[35]。

其他微量元素如鐵、鋅、銅、錳、硒等，相關(guān)的研究結(jié)果也不一致。盡管許多含有微量元素的非處方補(bǔ)充劑被宣傳為有益于骨骼健康和防止骨丟失，但迄今為止還沒(méi)有任何長(zhǎng)期高質(zhì)量的研究表明其能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[6]。

立場(chǎng)聲明不推薦健康成年人常規(guī)補(bǔ)充微量元素制劑用于促進(jìn)骨骼健康。

總結(jié)

通過(guò)復(fù)習(xí)該立場(chǎng)聲明，可以得出鈣、維生素D和蛋白質(zhì)仍是目前一致認(rèn)可的影響骨骼健康的三種關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素。三者之間相互影響、相互作用，不可偏廢。其他營(yíng)養(yǎng)素雖顯示出與骨量或是骨折風(fēng)險(xiǎn)千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，但總體上與骨骼健康的直接關(guān)聯(lián)度相對(duì)較小。合理的膳食結(jié)構(gòu)是實(shí)現(xiàn)維護(hù)骨骼健康最佳營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的主要途徑，結(jié)合適宜的食品強(qiáng)化，既可供給必需營(yíng)養(yǎng)素，也不必從根本上改變?nèi)藗兪澄锵M(fèi)的方式。如果膳食中不能提供足夠營(yíng)養(yǎng)素，額外適量的補(bǔ)充對(duì)于維持骨骼健康有重要意義。此外，需要特別強(qiáng)調(diào)的是，超過(guò)個(gè)人受益閾值的過(guò)量營(yíng)養(yǎng)可能不僅不會(huì)帶來(lái)更大的獲益，反而可能引起更高的其他風(fēng)險(xiǎn)。

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網(wǎng)址: 《維生素和礦物質(zhì)在骨骼健康中的應(yīng)用——2018年AACE/ACE立場(chǎng)聲明》解讀 http://www.u1s5d6.cn/newsview113851.html