2型糖尿病（type2 diabetes mellitus, T2DM）是全球最普遍的慢性代謝性疾病之一。運(yùn)動(dòng)與二甲雙胍作為T2DM的一線治療方式，對(duì)血糖的改善效果已得到普遍認(rèn)可，且在臨床實(shí)踐中得到廣泛運(yùn)用?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南》推薦運(yùn)動(dòng)治療作為T2DM生活方式管理的核心，是控制高血糖的基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)貫穿于糖尿病治療的始終；同時(shí)推薦二甲雙胍作為T2DM藥物治療的首選，且應(yīng)一直保留在T2DM的治療方案中。

乳酸是葡萄糖代謝中的重要一環(huán)，既是葡萄糖無(wú)氧酵解的最終產(chǎn)物，又是糖異生途徑合成葡萄糖的主要底物之一，T2DM患者常伴有乳酸的異常升高。那么，運(yùn)動(dòng)和二甲雙胍對(duì)T2DM患者的乳酸代謝會(huì)產(chǎn)生什么樣的影響？單獨(dú)使用或聯(lián)合使用情況下，是否會(huì)產(chǎn)生不同的影響？其可能機(jī)制是什么？這些問(wèn)題依然尚不明確。因此，本文基于MEDLINE生物醫(yī)藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)檢索“運(yùn)動(dòng)（exercise）”“2型糖尿病（type2 diabetes）”“乳酸（lactate）”“運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍（exercise combine with metformin）”等關(guān)鍵詞，對(duì)已有研究進(jìn)行了整理。首先總結(jié)乳酸代謝與T2DM、運(yùn)動(dòng)以及二甲雙胍的關(guān)系及其可能機(jī)制，探討運(yùn)動(dòng)和二甲雙胍聯(lián)合治療對(duì)T2DM患者乳酸代謝的影響，提出二甲雙胍和運(yùn)動(dòng)聯(lián)合治療T2DM研究和臨床實(shí)踐應(yīng)關(guān)注的新方向。

1 T2DM與乳酸代謝

正常情況下，人體血液中乳酸濃度≤2mmol/L，如果超過(guò)2mmol/L就可以視為高乳酸血癥（hyper-lactatemia）。T2DM與血液乳酸水平升高有著密切的聯(lián)系。如果T2DM患者長(zhǎng)期處于高乳酸狀態(tài)，可能加重胰島素抵抗，不利于長(zhǎng)期的血糖控制，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。這其中具體的分子機(jī)制尚不明確，但可能與高乳酸抑制葡萄糖氧化能力及轉(zhuǎn)運(yùn)能力，抑制胰島素刺激的糖酵解，及減少胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖攝取有關(guān)。然而，T2DM患者血乳酸異常增高的機(jī)制目前尚未完全明確。肥胖、胰島素抵抗、氧化能力下降、乳酸相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少等因素都可能導(dǎo)致血乳酸濃度升高，這些因素幾乎都與運(yùn)動(dòng)有著密切的關(guān)系。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)乳酸代謝的影響及相關(guān)因素

乳酸是監(jiān)控運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的常用指標(biāo)，在運(yùn)動(dòng)生理學(xué)中有著重要的意義。當(dāng)進(jìn)行大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，骨骼肌主要通過(guò)糖酵解的方式供能，會(huì)生成大量乳酸。因此，一次大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)往往會(huì)導(dǎo)致血液中乳酸水平的上升，形成乳酸堆積。然而，長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)鍛煉卻可以改善乳酸代謝。

2.1 有氧氧化能力

氧化能力下降是導(dǎo)致T2DM患者乳酸代謝異常的原因之一。T2DM患者線粒體功能紊亂，線粒體有氧氧化能力降低，致使機(jī)體使用無(wú)氧酵解代償，因此導(dǎo)致乳酸生成量增多。然而，運(yùn)動(dòng)可以從多個(gè)方面改善機(jī)體的有氧氧化能力。

首先，運(yùn)動(dòng)可以直接作用于線粒體，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)激活輔激活轉(zhuǎn)錄因子PGC-1α誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生，提高線粒體氧化磷酸化水平。其次，運(yùn)動(dòng)可以作用于毛細(xì)血管，通過(guò)增加氧氣與底物交換來(lái)改善有氧氧化能力。運(yùn)動(dòng)干預(yù)使T2DM患者骨骼肌內(nèi)毛細(xì)血管纖維及纖維面積增加，供血能力提高，整體有氧代謝水平有所改善。此外，特定形式的運(yùn)動(dòng)還可以改變肌纖維的類型，例如長(zhǎng)期耐力訓(xùn)練會(huì)使線粒體水平及毛細(xì)血管密度較低的低氧化能力肌纖維（如IId/x型）減少，線粒體水平高毛細(xì)血管密度較大的高氧化能力纖維（如I型、IIa型）增多，從而提高有氧能力。最后，運(yùn)動(dòng)干預(yù)還可以提高T2DM患者β氧化、三羧酸循環(huán)以及氧化磷酸化系統(tǒng)相關(guān)基因的表達(dá)。因此，長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)鍛煉，尤其是有氧運(yùn)動(dòng)，能夠通過(guò)多種途徑有效改善機(jī)體有氧氧化能力，骨骼肌在其中扮演重要作用。

2.2 胰島素抵抗

胰島素抵抗是T2DM患者的主要病理特征，也是導(dǎo)致高乳酸狀態(tài)的可能誘因之一。在高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)（hyperinsulinaemic-euglycae-mic clamp）中，胰島素的刺激會(huì)使機(jī)體更傾向于將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，而非轉(zhuǎn)化為乙酰CoA進(jìn)入有氧代謝，因此隨著胰島素灌注，血漿中的乳酸濃度逐步增加。

運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter type 4, GLUT4）的表達(dá)，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK），加速胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等，刺激骨骼肌的葡萄糖攝取，從而改善全身的血糖穩(wěn)態(tài)，有效降低胰島素抵抗。

2.3 肥胖與脂肪組織缺氧

脂肪組織是乳酸的重要來(lái)源之一，因此，肥胖可能是導(dǎo)致T2DM患者乳酸代謝異常的原因之一。糖耐量試驗(yàn)中，肥胖人群的乳酸水平顯著高于正常人群，且乳酸濃度與體重指數(shù)（body mass index, BMI）正相關(guān)，其可能原因是肥胖個(gè)體脂肪組織體積大，血液灌注量相對(duì)低，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，從而引起乳酸生產(chǎn)增加。

長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)鍛煉可以有效改善肥胖，顯著降低內(nèi)臟脂肪和腹部皮下脂肪面積，從而整體減少乳酸生成的來(lái)源。其次，運(yùn)動(dòng)能夠刺激脂肪組織血管生成，從而改善脂肪組織缺氧狀態(tài)。此外，脂肪組織對(duì)運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)在糖代謝中也扮演著積極的作用，有研究將經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)鍛煉小鼠的白色脂肪組織植入運(yùn)動(dòng)不活躍的小鼠中后，發(fā)現(xiàn)原本不活躍的小鼠胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖攝取的整體糖代謝狀態(tài)有所改善。因此，運(yùn)動(dòng)鍛煉不僅可以減少脂肪組織的體積，并且可以使其自身產(chǎn)生積極適應(yīng)，從而改善機(jī)體代謝狀態(tài)，減少乳酸的生成。

2.4 乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)與清除

乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)與清除是乳酸代謝的重要環(huán)節(jié)。其中，單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（monocarboxylate transporter, MCT）是乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵蛋白，在乳酸代謝中發(fā)揮著重要作用。有研究表明，糖尿病大鼠骨骼肌中MCT1和MCT4的含量低于健康對(duì)照組，同時(shí)，乳酸攝取率比對(duì)照組低30%。人群研究表示，T2DM患者骨骼肌中MCT1含量顯著低于健康人群；然而，經(jīng)過(guò)6周的抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)，T2DM患者骨骼肌中MCT1含量顯著提高。有氧運(yùn)動(dòng)也可以增加T2DM患者骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的MCT1含量。因此，無(wú)論是有氧運(yùn)動(dòng)還是抗阻運(yùn)動(dòng)，均可作用于MCT，促進(jìn)機(jī)體乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)與清除。

除MCT外，丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（pyruvate dehydrogenase, PDH）也是人體清除乳酸過(guò)程中重要調(diào)控因子。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠脂肪和骨骼肌中激活PDH的數(shù)量及占總PDH的比例均低于正常大鼠，骨骼肌中僅為正常大鼠的四分之一；PDH的抑制酶—丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydrogenase lipoamide kinase, PDK）在糖尿病大鼠中表達(dá)水平顯著高于正常大鼠。運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠改善骨骼肌PHD對(duì)胰島素刺激的敏感性，增加骨骼肌丙酮酸脫氫酶激酶同工酶2（pyruvate dehydrogenase kinase isoform 2, PDK2）和丙酮酸脫氫酶E1α亞基（pyruvate dehydrogenase E1α, PDH-E1α）的含量。

因此，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)鍛煉也可以對(duì)乳酸代謝通路中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶產(chǎn)生影響，從而促進(jìn)乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和清除。

2.5 運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)乳酸的直接影響

如前所述，運(yùn)動(dòng)鍛煉可以改善多個(gè)乳酸代謝的相關(guān)因素，但其對(duì)人體血乳酸水平的直接影響目前還尚無(wú)統(tǒng)一定論。Zhao等人的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，目前僅有13項(xiàng)研究關(guān)注到長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)T2DM患者乳酸水平的影響。該研究得出:長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可以降低T2DM患者在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的乳酸，具體的表現(xiàn)為降低固定運(yùn)動(dòng)負(fù)荷下的血乳酸水平以及提高固定血乳酸水平下的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷；但是，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)基礎(chǔ)乳酸（包括空腹乳酸和安靜狀態(tài)下的乳酸）的降低作用并不顯著。在這13項(xiàng)研究中，其中一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)12周足球運(yùn)動(dòng)結(jié)合熱量限制飲食的干預(yù)方式可以顯著降低T2DM患者的空腹乳酸水平。為了更好改善T2DM者的乳酸代謝，可能需要同時(shí)考慮運(yùn)動(dòng)和膳食的干預(yù)。此外，血乳酸是一種相對(duì)敏感的指標(biāo)，受運(yùn)動(dòng)和膳食的影響，其存在一定的日間變化差異[26]。因此，目前研究所采用的空腹或靜息狀態(tài)下的單次測(cè)量并不能完全準(zhǔn)確地反映運(yùn)動(dòng)對(duì)乳酸水平的影響。

綜上，根據(jù)目前的研究證據(jù)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以改善T2DM乳酸代謝過(guò)程多個(gè)環(huán)節(jié)的相關(guān)因素（如氧化能力、胰島素抵抗、肥胖、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及轉(zhuǎn)化酶等），并有效改善運(yùn)動(dòng)過(guò)程中（機(jī)體處于高乳酸負(fù)荷狀態(tài)）的乳酸代謝。然而，基礎(chǔ)乳酸作為評(píng)價(jià)是否患有高乳酸血癥最重要的指標(biāo)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)于其的影響需要更多高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。此外，未來(lái)的研究需改進(jìn)評(píng)價(jià)基礎(chǔ)乳酸水平的方法（如連續(xù)乳酸測(cè)量等），以得到更為準(zhǔn)確可信的結(jié)果。同時(shí)，需要考慮運(yùn)動(dòng)結(jié)合膳食干預(yù)對(duì)乳酸代謝的作用。

3 二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響

二甲雙胍作為T2DM治療藥物已經(jīng)有50多年歷史，是T2DM患者的一線和基礎(chǔ)治療藥物。臨床中的用藥劑量通常為每日500mg~2000mg，并隨餐服用。盡管二甲雙胍由于其可靠的降糖效果和較小的副作用，廣泛應(yīng)用于T2DM的臨床治療當(dāng)中。但是，其作用于血糖的基礎(chǔ)十分復(fù)雜，仍尚未完全明確，普遍認(rèn)為是由抑制糖異生和改變細(xì)胞能量代謝狀態(tài)這兩種機(jī)制相互作用產(chǎn)生的。

二甲雙胍降糖的最主要途徑是抑制肝臟糖異生。無(wú)論是單次還是長(zhǎng)期服用二甲雙胍，均可在降低血糖濃度、減少內(nèi)源性葡萄糖生成的同時(shí)，通過(guò)減弱線粒體內(nèi)甘油磷酸脫氫酶（mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase, mGPD）活性來(lái)影響甘油磷酸穿梭，使胞質(zhì)與線粒體中的氧化還原狀態(tài)發(fā)生改變，從而達(dá)到抑制糖異生的效果。且二甲雙胍對(duì)肝糖異生的抑制作用與用藥劑量呈量效關(guān)系：小鼠在常規(guī)二甲雙胍劑量下，糖異生的抑制程度隨著劑量增加而增強(qiáng)。因此，乳酸作為肝臟糖異生的主要原料之一，其代謝途徑被二甲雙胍的作用抑制。

此外，二甲雙胍還可以作用于細(xì)胞能量代謝，激活A(yù)MPK，從而達(dá)到降糖的效果。然而，這種機(jī)制與乳酸的聯(lián)系目前還頗有爭(zhēng)議。10年前的研究普遍認(rèn)為，二甲雙胍會(huì)抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物I（complex I, CI）介導(dǎo)的線粒體呼吸，并推測(cè)其與血乳酸濃度的升高有關(guān)。這一理論在近年來(lái)也受到了挑戰(zhàn)，越來(lái)越多的研究認(rèn)為二甲雙胍對(duì)線粒體呼吸的抑制作用并非導(dǎo)致乳酸代謝異常的原因。在正常劑量下，二甲雙胍可以通過(guò)作用于AMPK復(fù)合體中的α1/2來(lái)增加肝臟中的線粒體密度以及CI活性，因此，正常劑量的二甲雙胍會(huì)增強(qiáng)而非抑制線粒體呼吸；只有在非正常的大劑量下，二甲雙胍才會(huì)抑制線粒體的呼吸作用。另外，研究發(fā)現(xiàn)超劑量的二甲雙胍可能會(huì)導(dǎo)致解偶聯(lián)作用，使線粒體內(nèi)偶聯(lián)呼吸比例減小，解偶聯(lián)呼吸比例增加，導(dǎo)致線粒體呼吸失衡以及ATP生成不足，從而激發(fā)有氧酵解進(jìn)行代償供能，增加了乳酸的生成。

值得注意的是，盡管乳酸中毒普遍被認(rèn)為是二甲雙胍的副作用之一，但臨床上應(yīng)用中二甲雙胍與乳酸濃度升高的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述和元分析通過(guò)對(duì)347篇研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與非二甲雙胍治療組的乳酸中毒發(fā)生率并沒(méi)有顯著性的差別。然而，并不能因此斷言二甲雙胍對(duì)乳酸代謝無(wú)影響，因?yàn)槿樗嶂卸緝H是一種乳酸升高的極端情況，其發(fā)生率本身就極為罕見(jiàn)；未達(dá)到乳酸中毒水平對(duì)乳酸濃度升高也可能對(duì)糖尿病患者產(chǎn)生不利影響。一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，接受二甲雙胍治療相較于非二甲雙胍治療的糖尿病患者，平均血漿乳酸濃度高0.16mmol/L。

綜上所述，雖然二甲雙胍對(duì)線粒體呼吸鏈的作用是否會(huì)導(dǎo)致乳酸異常尚有爭(zhēng)議，但其對(duì)通過(guò)抑制糖異生，從而阻礙乳酸代謝的作用已經(jīng)明確。因此，為了防止乳酸中毒，對(duì)腎功能不全患者慎用二甲雙胍。此外，用藥劑量可能在其中扮演著重要的作用。

4 運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM以及對(duì)乳酸代謝的影響

運(yùn)動(dòng)治療是控制高血糖的基礎(chǔ)治療措施，貫穿于糖尿病治療的始終；同時(shí)，二甲雙胍作為T2DM藥物治療的首選，且會(huì)一直保留在T2DM的治療方案中。因此，中外糖尿病臨床指南推薦將運(yùn)動(dòng)與二甲雙胍結(jié)合應(yīng)用于預(yù)防和治療T2DM。近年來(lái)，運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM受到廣泛關(guān)注。一方面，有研究發(fā)現(xiàn)，相比于單一干預(yù)，運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍能夠更好的降低胰島素抵抗患者的體重；另一方面，相比于單獨(dú)運(yùn)動(dòng)干預(yù)，也有研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍并不能更好地降低糖耐量受損患者發(fā)展為T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，甚至對(duì)胰島素抵抗、肥胖、葡萄糖清除能力以及有氧能力的改善效果更差。美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Sports Medicine, ACSM）最新關(guān)于T2DM運(yùn)動(dòng)干預(yù)共識(shí)強(qiáng)調(diào)運(yùn)動(dòng)與二甲雙胍的相互作用效果存在個(gè)體間差異。兩者聯(lián)合使用對(duì)乳酸的影響可能受運(yùn)動(dòng)周期（長(zhǎng)期或急性）、運(yùn)動(dòng)方式（類型），以及運(yùn)動(dòng)和服藥的時(shí)間點(diǎn)等因素的影響。

4.1 二甲雙胍聯(lián)合急性（短期）運(yùn)動(dòng)的影響

運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響可以根據(jù)干預(yù)周期分為短期（急性）效應(yīng)和長(zhǎng)期效應(yīng)。

在單次較高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)中，骨骼肌持續(xù)產(chǎn)生乳酸，從而使血乳酸濃度升高；而二甲雙胍也同樣會(huì)導(dǎo)致血乳酸的升高。因此，許多研究假設(shè)“運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍對(duì)乳酸的短期效應(yīng)是加劇乳酸水平升高”。1978年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍會(huì)引起健康個(gè)體15min中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（50%最大攝氧量）結(jié)束即刻及90min內(nèi)連續(xù)測(cè)量的血乳酸濃度升高。2010年的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)服用二甲雙胍（2000mg/天）8~10天，相比于安慰劑組，服藥組在最大運(yùn)動(dòng)負(fù)荷能力測(cè)試中各階段的血乳酸濃度均更高。其可能機(jī)制為二甲雙胍對(duì)糖異生的抑制作用，降低了運(yùn)動(dòng)過(guò)程中機(jī)體對(duì)乳酸的利用，從而加劇了血液中的乳酸堆積。此外，一項(xiàng)最新研究表明，常規(guī)劑量的二甲雙胍還會(huì)使T2DM患者糖耐量試驗(yàn)中的血乳酸水平升高，并猜測(cè)其與“肝-腸相互作用”有關(guān)。

但是，有些研究結(jié)果并不完全支持這個(gè)假設(shè)。Gudat等人發(fā)現(xiàn)，健康人群連續(xù)服用二甲雙胍（1700mg/天）4天，相比于服用安慰劑，60min間歇性運(yùn)動(dòng)期間的血漿乳酸濃度沒(méi)有明顯變化，但是，恢復(fù)期間的血漿乳酸濃度升高。另一項(xiàng)案例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍（1000~2550mg/天）的T2DM患者，在一次45min的有氧運(yùn)動(dòng)中的血漿乳酸濃度無(wú)顯著差異，但恢復(fù)期間的血漿乳酸濃度更高?；謴?fù)階段的乳酸增高，可能是由于二甲雙胍對(duì)線粒體呼吸鏈的抑制作用在一定程度上影響了乳酸的清除。

雖然這些研究采用不同的服藥劑量和運(yùn)動(dòng)方式并且結(jié)論不完全相同，但是，總的來(lái)說(shuō)，運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的短期效應(yīng)是不利的。

4.2 二甲雙胍聯(lián)合不同類型運(yùn)動(dòng)的長(zhǎng)期影響

相較于短期效應(yīng)，二甲雙胍聯(lián)合運(yùn)動(dòng)的長(zhǎng)期影響具有更重要的臨床意義。雖然兩者都可以激活A(yù)MPK及其信號(hào)通路，從而激活葡萄糖攝取，達(dá)到控制血糖的效果，但是，二者在其他方面的機(jī)制上有很大的差異，尤其是線粒體有氧氧化功能。在乳酸代謝途徑中，二者的調(diào)控作用很多是相反的—二甲雙胍可能會(huì)抑制乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和清除，而運(yùn)動(dòng)則會(huì)加強(qiáng)乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和清除。因此，相比于單獨(dú)運(yùn)動(dòng)干預(yù)，二甲雙胍可能會(huì)削弱運(yùn)動(dòng)對(duì)乳酸代謝的積極作用。

目前還缺乏探討運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍對(duì)T2DM患者乳酸長(zhǎng)期效應(yīng)的研究。僅有一些間接證據(jù)表明，二甲雙胍可能會(huì)削弱運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)胰島素抵抗、有氧氧化能力、及肥胖的改善作用，這些因素與乳酸代謝有著緊密的聯(lián)系。

不同的運(yùn)動(dòng)方式調(diào)控代謝的機(jī)制不同，因此，不同類型的運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍治療的效果也有所差異。Boulé等人為期22周的研究對(duì)比了3種不同類型運(yùn)動(dòng)干預(yù)中（有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)以及有氧結(jié)合抗阻運(yùn)動(dòng)），是否服用二甲雙胍對(duì)T2DM患者血糖指標(biāo)的影響。該研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍會(huì)減弱有氧運(yùn)動(dòng)及有氧結(jié)合抗阻運(yùn)動(dòng)的降糖效果，然而對(duì)單獨(dú)抗阻運(yùn)動(dòng)卻沒(méi)有顯著的影響。

一系列研究也從不同角度反映了二甲雙胍對(duì)有氧運(yùn)動(dòng)的效果的削弱作用。Konopka等人通過(guò)一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍會(huì)減弱有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)健康老年人的全身胰島素敏感性、有氧能力，以及骨骼肌線粒體氧化能力的改善作用。Malin等人對(duì)糖尿病前期患者進(jìn)行了為期12周的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍會(huì)減弱有氧與抗阻結(jié)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)胰島素敏感性的改善作用。此外，生活方式干預(yù)下（包括每周175min的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)），服用二甲雙胍T2DM患者的減重效果不如未服用二甲雙胍者。

因此，我們猜測(cè)，相較于單獨(dú)的抗阻運(yùn)動(dòng)，二甲雙胍可能在有氧（或結(jié)合抗阻）運(yùn)動(dòng)改善乳酸代謝過(guò)程中發(fā)揮負(fù)面效應(yīng)。其中，胰島素敏感性、有氧能力以及減重等因素可能在其中扮演重要作用。然而，這個(gè)猜測(cè)還需要未來(lái)研究提供直接的證據(jù)證明。

4.3 運(yùn)動(dòng)時(shí)間與二甲雙胍的服藥時(shí)間

二甲雙胍服用時(shí)間與運(yùn)動(dòng)時(shí)間會(huì)影響運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍的治療效果。理論上，運(yùn)動(dòng)和二甲雙胍對(duì)ATP的生成有拮抗作用。但是，運(yùn)動(dòng)對(duì)能量生成和消耗存在即刻效應(yīng)，而二甲雙胍在服藥后1~2h內(nèi)發(fā)揮降糖作用，且血藥濃度平均半衰期為4h。因此，兩者發(fā)揮作用的“時(shí)間差"在其聯(lián)合效果中可能有著重要的影響。

基于此假設(shè)的一項(xiàng)前期研究證實(shí)，T2DM患者的血糖和血乳酸的變化情況與服用二甲雙胍后運(yùn)動(dòng)的時(shí)間點(diǎn)選擇有關(guān):服藥后30min進(jìn)行運(yùn)動(dòng)的即刻降糖效果要優(yōu)于服藥后60min及90min后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)。有研究發(fā)現(xiàn)，由于生物節(jié)律的作用，下午運(yùn)動(dòng)對(duì)血糖控制的效果要優(yōu)于早晨運(yùn)動(dòng)。因此，午餐后30min后可能是服用二甲雙胍的T2DM患者最佳的服藥時(shí)間。但這個(gè)觀點(diǎn)還需要未來(lái)研究進(jìn)一步證實(shí)，并進(jìn)一步探索乳酸變化在其中的作用。

綜上，無(wú)論急性還是長(zhǎng)期效果，運(yùn)動(dòng)與二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用幾乎是拮抗的。由于兩者對(duì)線粒體有氧氧化能力的作用可能呈相反方向，因此二甲雙胍與有氧運(yùn)動(dòng)的拮抗作用似乎更為明顯。但是否可以通過(guò)優(yōu)化二甲雙胍的服用時(shí)間與運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)間來(lái)改善兩者對(duì)乳酸代謝的拮抗效應(yīng)，還有待深入研究。除上述影響因素外，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)頻率等運(yùn)動(dòng)要素，以及二甲雙胍的服藥劑量等因素也可能會(huì)對(duì)兩者聯(lián)合的效果產(chǎn)生影響，然而關(guān)于這些因素實(shí)證研究幾乎是一片空白。

5 小結(jié)與展望

T2DM患者常常伴有乳酸代謝升高，輕則加重胰島素抵抗，不利于其長(zhǎng)期血糖控制；重則導(dǎo)致乳酸中毒，危及患者生命。運(yùn)動(dòng)和二甲雙胍均為T2DM的一線治療方式，但二者降糖的機(jī)制并不完全相同，其對(duì)乳酸代謝途徑的影響也不同，甚至呈相反方向。圖1展示了運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍影響T2DM患者乳酸代謝的可能途徑。運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍干預(yù)對(duì)乳酸代謝的作用，從短期效應(yīng)來(lái)看，二甲雙胍會(huì)對(duì)單次運(yùn)動(dòng)中的乳酸代謝產(chǎn)生不利影響；從長(zhǎng)期效應(yīng)來(lái)看，盡管還沒(méi)有直接證據(jù)，但通過(guò)作用機(jī)制和間接證據(jù)可以推測(cè)，運(yùn)動(dòng)和二甲雙胍對(duì)T2DM患者乳酸代謝的影響可能具有拮抗性，線粒體功能在其中可能扮演著重要的作用。然而，這個(gè)假設(shè)需要進(jìn)一步探究，特別是需要直接證據(jù)來(lái)證明服用二甲雙胍是否會(huì)影響運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)T2DM患者乳酸代謝的改善作用。同時(shí)，將來(lái)的研究需要從體醫(yī)融合的角度，探究是否可以通過(guò)二甲雙胍劑量、運(yùn)動(dòng)方式、及服藥時(shí)間和運(yùn)動(dòng)時(shí)間的搭配等方式，選擇并優(yōu)化運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的方案，使藥物與運(yùn)動(dòng)成為“黃金搭檔”，從而有效改善T2DM患者乳酸代謝，實(shí)現(xiàn)T2DM健康益處最大化。

參考文獻(xiàn)：略

作者：姚武[1] 趙彤[2] 張媛[3] 趙杰修[4] 程蜀琳[1] [5][6]

單位：上海交通大學(xué)體育系[1]

         科隆體育大學(xué)心血管和運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究所[2]

         南京體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)健康學(xué)院[3]

         國(guó)家體育總局體育科學(xué)研究所[4]

        上海交通大學(xué)運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心[5]

        于韋斯屈萊大學(xué)體育與健康科學(xué)學(xué)院[6]

來(lái)源：成都體育學(xué)院學(xué)報(bào)2024年（第50卷）第5期

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