肥胖已成為一種不容小覷的全球流行病。近期 Lancet 發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2022年全球肥胖人口已超過十億，且年輕化趨勢明顯，兒童和青少年的患病率正在迅速增長。據(jù)估計(jì)，到2030年全球?qū)⒂谐^20億人患有超重或肥胖癥。肥胖是2型糖尿病、心血管疾病和癌癥的危險(xiǎn)因素，對健康的危害已無需多言。發(fā)病年齡降低，增加了暴露的持續(xù)時(shí)間，迫切需要有效的措施干預(yù)肥胖癥，肥胖藥物治療的需求在不斷增長。胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑（如索馬魯肽）、GLP-1與其他具有互補(bǔ)和/或協(xié)同作用的胃腸激素，如葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、胰高血糖素、YY肽等的組合藥物也正在研究中，雙重激動劑（如GLP-1/GIP受體激動劑替爾泊肽），甚至三重激動劑的開發(fā)和研究均有重大突破。但這些藥物也面臨著一系列挑戰(zhàn)。除了依從性問題外，大量患者未能達(dá)到超過5%的減重效果，而大多數(shù)患者在停止治療后出現(xiàn)了體重大幅反彈。

此外，肥胖管理研究中還有一個(gè)不可忽視的重要問題，即體重減輕的同時(shí)如何維持肌肉量。肥胖治療的減重效果需要考慮體重減輕是否可歸因于單獨(dú)的脂肪量減少，還是脂肪和肌肉均減少，甚至僅僅是肌肉質(zhì)量的損失。因此，對具有不同作用方式的新型減肥藥物的需求也在不斷增長。

PSD-95與PICK1

近日，來自哥本哈根大學(xué)的研究人員在 Science Advances 期刊發(fā)表了題為：Targeting postsynaptic glutamate receptor scaffolding proteins PSD-95 and PICK1 for obesity treatment 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，靶向突觸后谷氨酸受體支架蛋白中突觸后密度蛋白-95（PSD-95），以及與蛋白激酶C α 相互作用蛋白（PICK1）在基因上與肥胖有關(guān)，而其PSD-95/disc large/ZO-1（PDZ）結(jié)構(gòu)域的靶向藥物是一種很有前途的持續(xù)減肥的治療途徑。

1. 人類基因?qū)W研究人類全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)的谷氨酸受體在體重調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，研究人員使用英國生物銀行（UKB）的GWAS數(shù)據(jù)對身體脂肪百分比（BF%）和身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)DLG4基因（編碼蛋白PSD-95）與PICK1基因在BF%和/或BMI方面達(dá)到了全基因組的顯著關(guān)聯(lián)。 關(guān)于肥胖表型的全表型組關(guān)聯(lián)研究（PheWAS）也表明 DLG4基因 和 PICK1 基因與肥胖之間存在聯(lián)系，可能通過不同的途徑（分別是中樞和外周）介導(dǎo)。

2. 藥物抑制可有效減重UCCB01-147是一種有效的基于二聚體肽基的PSD-95抑制劑，既往開發(fā)用于治療缺血性腦卒中。本次研究發(fā)現(xiàn)，在飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠模型中，UCCB01-147可劑量依賴性地降低的小鼠體重和食物攝入量，25mg/kg的劑量對于長期給藥似乎耐受性良好。在治療14天后小鼠糖耐量有所改善。此外，研究證實(shí)UCCB01-147誘導(dǎo)的體重減輕是由PSD-95抑制介導(dǎo)的，而非藥物脫靶效應(yīng)。這些結(jié)果都強(qiáng)調(diào)了通過藥物抑制PSD-95是一種有前途的肥胖治療策略。

圖2：UCCB01-147可降低DOI小鼠的肥胖程度

研究人員開發(fā)了一種選擇性二聚體PICK1肽抑制劑（mPD5）。在DIO小鼠模型中發(fā)現(xiàn)mPD5劑量依賴性地降低肥胖小鼠的體重，56mg/kg對慢性研究具有良好的耐受性。并且體重減輕反映在脂肪量的選擇性減少上，與食物攝入量的減少相吻合。既往研究發(fā)現(xiàn)PICK1在糖尿病小鼠中的過表達(dá)會改善葡萄糖耐量，本次研究觀察到mPD5的急性治療會短暫升高血糖水平，但長期治療可改善糖耐量。

圖3：mPD5可降低DOI小鼠的肥胖程度

3. 減肥機(jī)制研究研究發(fā)現(xiàn)，UCCB01-147和mPD5的減肥益處均與減少食物攝入量有關(guān)。條件性味覺厭惡研究發(fā)現(xiàn)UCCB01-147和 mPD5都通過非厭惡性地減少食物攝入量來降低體重。此外，兩種化合物都降低了呼吸交換率，表明脂肪作為代謝底物的利用率增加。

研究人員研究了UCCB01-147和mPD5對大腦活動和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響，對治療后小鼠的大腦各區(qū)域蛋白質(zhì)組進(jìn)行了質(zhì)譜分析，證實(shí)了UCCB01-147和mPD5在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，并進(jìn)一步探索了mPD5和UCCB01-147減肥作用背后的神經(jīng)元基礎(chǔ)，深入了解UCCB01-147和mPD5的作用方式。

4. 持續(xù)的減肥效果研究人員為了評估m(xù)PD5和UCCB01-147治療的長期代謝影響，進(jìn)行了一項(xiàng)為期13天的治療研究，然后是29天的清除/體重恢復(fù)期。在這項(xiàng)研究中，這兩種化合物在13天的治療期內(nèi)都獲得了顯著的減肥益處，且體重減輕都僅反映在體脂量的減少上。

值得注意的是，盡管兩種PDZ結(jié)構(gòu)域干擾化合物的半衰期都在幾分鐘到幾小時(shí)的范圍內(nèi)，但治療停止后小鼠體重減輕可持續(xù)10天左右。在一項(xiàng)后續(xù)研究中，通過與GLP-1受體激動劑利拉魯肽對比，評估了mPD5的持續(xù)減重作用。停止治療后，mPD5治療的小鼠表現(xiàn)出持續(xù)的體重減輕3天，并維持體重減輕約8天。相比之下，利拉魯肽治療的小鼠在治療停止后迅速開始體重恢復(fù)，恢復(fù)速度比mPD5治療的小鼠快。

臨床價(jià)值：肥胖治療的新靶點(diǎn)

PICK1和PSD-95先前已經(jīng)分別被確定為治療神經(jīng)性疼痛和卒中的藥物靶點(diǎn)。這篇研究證明了PICK1和DLG4（PSD-95）基因位點(diǎn)與人類人體測量特征（BF%，BMI）之間的關(guān)聯(lián)，強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步研究 PSD-95和PICK1在體重調(diào)節(jié)和肥胖發(fā)病機(jī)制中的作用的重要性。 同時(shí)證明了PSD-95或PICK1的藥理學(xué)抑制可有效降低肥胖小鼠模型的體重和脂肪量，并且在停止治療后體重減輕會持續(xù)。因此，這些含有 PDZ結(jié)構(gòu)域的突觸后谷氨酸受體支架蛋白可作為肥胖藥物治療的新靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

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關(guān)鍵詞:

PICK1,mPD5,激動劑,靶點(diǎn),體重,肌肉,維持,減輕,治療,肥胖,小鼠,藥物,研究,蛋白,基因

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