編譯：陳康教授

肥胖管理的目標是改善健康。持續(xù)減重超過總體重的10%可改善許多與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥(如預防和控制2型糖尿病、高血壓、脂肪肝、和阻塞性睡眠呼吸暫停)以及生活質(zhì)量。

減重維持是肥胖管理的主要挑戰(zhàn)/困難。與所有慢性病一樣，控制肥胖需要一種長期、多模式的方法，要考慮到每個人的治療目標以及不同治療方法的獲益和風險。結(jié)合生活方式干預、抗肥胖藥物和減重手術(shù)可改善體重減輕和維持相關(guān)健康獲益。大多數(shù)可用的抗肥胖藥物作用于中樞食欲途徑，以減少饑餓感和食物獎賞。

在過去5年里，隨著治療的進步，單基因肥胖癥的靶向治療和新一代抗肥胖藥物得到了發(fā)展。在超過三分之二的臨床試驗參與者中，這些高效抗肥胖藥物可使體重減輕10%以上。關(guān)于安全性、療效和心血管結(jié)局的長期數(shù)據(jù)仍在等待中。長期研究表明減重外科手術(shù)通常導致25%的持久體重減輕和快速、持續(xù)的改善肥胖并發(fā)癥，但尚未將其與新一代高效抗肥胖藥物進行比較。需要進一步的工作來確定優(yōu)化患者特異性治療策略，包括生活方式干預、抗肥胖藥物、內(nèi)鏡手術(shù)和減重手術(shù)的組合，并確保公平獲得有效治療。

經(jīng)典文獻 l Lancet l 2023

成人肥胖

當代藥物、器械和外科治療

肥胖癥成為全球（公共）衛(wèi)生優(yōu)先事項，重要原因是其患病率不斷上升，以及其與包括2型糖尿病、心血管疾病，骨關(guān)節(jié)炎,阻塞性睡眠呼吸暫停、和幾種癌癥(例如，乳腺、結(jié)直腸、子宮內(nèi)膜、卵巢、腎、肝、膽囊、胃、噴門、食管和胰腺)有重要關(guān)聯(lián)。

肥胖患病率的持續(xù)上升要求對其預防和治療采取多方面的有效應(yīng)對措施。人們越來越認識到肥胖是一種復雜的慢性病，在過去的十年里，肥胖癥的治療取得了長足的進步。本文總結(jié)臨床醫(yī)生當前和新興的肥胖癥治療的藥物、內(nèi)鏡和手術(shù)方法，提供使用指南，并強調(diào)治療決策中的困難和挑戰(zhàn)。

肥胖患者的多模式管理

生活方式干預——其他地方已有綜述5—是肥胖管理的基礎(chǔ)，因為飲食習慣和體育活動在管理體重和健康方面的重要性已得到充分確立。強化生活方式和行為干預可在臨床試驗中52周期間使平均體重減輕達7-10%，包括在初級保健環(huán)境中。

對大多數(shù)人而言，長期維持減重是一項挑戰(zhàn)。人們越來越認識到，肥胖是由食欲中樞失調(diào)驅(qū)動和維持的，對負能量平衡的反調(diào)節(jié)反應(yīng)可能會促進體重恢復（體重再增加）。因此，臨床實踐指南建議采用多模式治療方法，包括聯(lián)合抗肥胖藥物和/或減重手術(shù)，或兩者兼有，以幫助達到并維持足夠的體重減輕量，從而達到治療目標。

藥物治療

抗肥胖藥物聯(lián)合生活方式干預，適用于肥胖(BMI≥30 kg/m^2,歐美標準)，或超重(BMI≥27 kg/m2)且至少一種與體重相關(guān)的疾病(如2型糖尿病、心血管疾病和骨關(guān)節(jié)炎)。世界各地的監(jiān)管機構(gòu)批準多種抗肥胖藥物用于長期體重管理(表1)。

表1 可用抗肥胖藥物以及12個月時能達到的減重量匯總（美國）

美國FDA和EMA負責保證藥物治療的有效性和安全性。美國FDA將療效定義為減去安慰劑后大于5%(且具有統(tǒng)計學意義[p < 0.05])重量減輕維持1年以上；；而EMA更嚴格，要求自基線體重減少10%以上，減去安慰劑的體重減少5%以上。次要療效終點還包括肥胖相關(guān)合并癥的改善，包括血壓、血脂和血糖參數(shù)。eGFR =估計值腎小球濾過率。EMA=歐洲藥物管理局。FDA =美國食品藥品監(jiān)督管理局。NR =未報告。

* Duromine  15 mg、30 mg和40mg；metermine 15mg、30mg和40mg；以及adipex-P 37.5 mg。

? Contrave緩釋8 mg/90 mg以及mysimba 8 mg/90 mg。

? 所有歐盟國家和歐洲經(jīng)濟區(qū)的三個國家(冰島、挪威和列支敦士登)。

§ 美國FDA的批準年齡。

目前可用的抗肥胖藥物

奧利司他可使胃脂肪酶和胰脂肪酶失活，導致攝入脂肪高達30–35%被排泄掉。其他目前批準的抗肥胖藥物主要通過作用于不同的神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路(包括下丘腦黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)和中邊緣獎賞系統(tǒng))，其調(diào)節(jié)食物攝取，以減少饑餓，促進飽食，減少食物獎賞，或三者的組合。芬特明通過在幾個大腦區(qū)域（包括下丘腦）刺激以下物質(zhì)的釋放來減少饑餓：去甲腎上腺素，血清素，和多巴胺。作為單藥治療，芬特明使用被限制為短期使用 (未指定持續(xù)時間，但通常解釋為< 3個月)，而芬特明聯(lián)合托吡酯緩釋   被美國FDA批準用于慢性體重管理。托吡酯是一種抗驚厥藥物，其促進體重減輕的機制尚未完全闡明。

安非他酮/ Bupropion是一種多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，可刺激下丘腦中抑制食欲性POMC神經(jīng)元（anorexigenic pro-opiomelanocortin neurons）的活性。加入納曲酮/ naltrexone阻斷阿片受體介導的POMC神經(jīng)元自動抑制會導致持續(xù)的食欲下降。此外，安非他酮和納曲酮可以減少獎賞相關(guān)的進食行為，因為多巴胺調(diào)節(jié)進食的欲望和獎賞，阿片類藥物傳遞進食可口食物的獎賞相關(guān)感覺。

GLP-1是一個從腸內(nèi)分泌細胞釋放的腸促胰素激素，可在腸道中對食物攝取作出反應(yīng)。GLP-1受體激動劑中利拉魯肽和司美格魯肽目前被批準用于體重管理，通過作用于幾個中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域的GLP-1受體(特別是腦干和下丘腦)抑制食物攝取。此外，GLP-1受體激動劑具有外周作用，包括減慢胃腸道轉(zhuǎn)運，在高血糖條件下增強胰島素分泌，并通過增加腎臟鈉排泄來降低血壓。

療效

減重

絕對體重減輕量會大于減去安慰劑的值，但如果兩組同時采用強化生活方式干預，則應(yīng)用絕對減重值有高估抗肥胖藥物療效的傾向。臨床試驗顯示，在第12個月時，芬特明、納曲酮–安非他酮和利拉魯肽(3mg)減去安慰劑后的體重減輕相似，約為5–9%(表1)；然而，在隨機試驗中并未將這些藥物進行相互比較。芬特明–托吡酯(7–9%)和司美格魯肽2.4mg(10–12%)減去安慰劑后的體重減輕量高于芬特明、納曲酮–安非他酮和利拉魯肽(3 mg)，前者已于2021年6月獲得美國FDA批準，并于2021年11月獲得歐洲藥品管理局(EMA)批準。

使用抗肥胖藥物的體重減輕反應(yīng)存在顯著的個體間差異(圖1),相當大比例的臨床試驗參與者體重減輕10%或更多(附錄，見文末)。

圖1 使用目前可用的幾種治療方法治療約12個月后，體重減輕反應(yīng)的異質(zhì)性

僅納入了有有1年治療的數(shù)據(jù)。為了便于比較不同的治療方式，列出了總體重的百分比變化，因為在生活方式干預和減重手術(shù)研究中通常不報告減去安慰劑的數(shù)據(jù)。

*對于內(nèi)鏡干預，指胃內(nèi)球囊和內(nèi)鏡胃成形術(shù)的平均結(jié)果顯示可用數(shù)據(jù)。

?對于手術(shù)，給出袖狀胃切除術(shù)和Roux-en-Y胃旁路術(shù)平均結(jié)果，因為它們占全世界所有減重手術(shù)的95%。

?替西帕肽/替澤帕肽/tirzepatide，由于已公布的數(shù)據(jù)僅可獲得25%或更多的體重減輕數(shù)據(jù)，因此根據(jù)其他抗肥胖藥物觀察到的單峰分布，推測獲得更高體重減輕的參與者比例

2型糖尿病

在2型糖尿病伴肥胖癥的患者中，使用芬特明-托吡酯治療56周與糖化血紅蛋白(HbA1c)降低0.4%相關(guān)，納曲酮–安非他酮治療56周與HbA1c降低0.6%相關(guān)，而安慰劑降低0.1%。此外，與安慰劑組相比，這兩種治療方案與受試者HbA1c為6.5%或更低大約兩倍相關(guān)。使用GLP-1受體激動劑的血糖改善更大，鑒于其作為腸促胰島素類似物的作用，這是預期的。在臨床試驗中，利拉魯肽3.0 mg組在56周內(nèi)HbA1c降低1.3%，安慰劑組為0.3%；司美格魯肽 2.4mg組在68周內(nèi)HbA1c降低1.6%，安慰劑組為0.4%。利拉魯肽組中57%的受試者達到HbA1c 6.5%或更低，而安慰劑組中為15%；司美格魯肽組中為68%，而安慰劑組中為16%。

其他合并癥和心血管風險因素

一些抗肥胖藥物對心臟代謝參數(shù)的影響超過體重減輕引起的影響。奧利司他似乎在減重影響的基礎(chǔ)上可減少低密度脂蛋白膽固醇水平。使用芬特明–托吡酯與體重減輕相關(guān)的血壓降低是輕度的，而使用納曲酮–安非他酮可忽略不計。在心血管風險較高的2型糖尿病患者中，心血管結(jié)局試驗顯示了幾種GLP-1受體激動劑(如利拉魯肽1.8mg/日和塞馬魯肽1.0mg/周)對主要心血管不良事件的療效。然而，沒有試驗顯示利拉魯肽3.0mg/日或司美格魯肽2.4mg/周(用于肥胖管理)或任何其他抗肥胖藥物對無糖尿病人群的心血管事件有所減少。在一項正在進行的心血管結(jié)局試驗中，正在對司美格魯肽2.4mg(每周) 用于非2型糖尿病者的肥胖管理進行評估(NCT03574597)。重要的是，與單獨生活方式干預相比，除奧利司他外，所有抗肥胖藥物類別均與生活質(zhì)量評分改善相關(guān)。

安全性

不同抗肥胖藥物的不良反應(yīng)不同(表1)。奧利司他和GLP-1受體激動劑主要具有胃腸道副作用，GLP-1受體激動劑的該副作用傾向于隨著時間的推移而減少。芬特明(聯(lián)合或不聯(lián)合托吡酯)和納曲酮-安非他酮更可能與不良神經(jīng)精神作用(如易怒和失眠)相關(guān)。盡管自殺意念和企圖是一些抗抑郁藥和托吡酯公認的不良反應(yīng)，但臨床試驗未發(fā)現(xiàn)納曲酮-安非他酮或芬特明-托吡酯的自殺或抑郁發(fā)生率增加。

開發(fā)中的抗肥胖藥物

眾多具有不同目標的分子，包括反饋回路、能量消耗，葡萄糖代謝、和脂肪氧化，正在被單獨或聯(lián)合測試以治療肥胖癥。正在開發(fā)中并已進展至2期臨床試驗的抗肥胖藥物可參閱附錄。

具有雙重激動劑和三重激動劑作用的肽和分子綴合物(例如，將GLP-1與GIP或者胰高血糖素受體激動劑、或兩者)似乎具有抗肥胖的最強潛力。替西帕肽（Tirzepatide）是一種每周一次的GLP-1和GIP受體激動劑，已于2022年5月獲得美國FDA批準用于2型糖尿病治療，并于2022年9月獲得EMA批準。Tirzepatide的3期試驗顯示，在非2型糖尿病的肥胖患者中，在72周內(nèi)每周一次給予15 mg劑量，平均體重減輕20.9%(95% CI 19.9-21.8)，由于出色的結(jié)果，預期在接下來的12個月內(nèi)會尋求肥胖癥治療適應(yīng)癥的監(jiān)管批準。最常見的不良反應(yīng)為輕-中度胃腸道癥狀(如惡心、腹瀉和便秘)。進一步的研究正在進行中，以驗證和延長臨床結(jié)果。

早期數(shù)據(jù)表明，根據(jù)表型(特征，如身體成分和靜息能量消耗)和飲食行為選擇抗肥胖藥物可能比標準診治使用抗肥胖藥物導致更大的體重減輕。

在未來，可以設(shè)想更大范圍的因素，可能有助于更全面地表征發(fā)肥胖，更好地反映這一復雜的疾病實體，包括：

基因型

脂肪型

腸型(如微生物群)

暴露組（exposome）

精神行為譜。

肥胖癥遺傳原因的治療

約5%的重度早發(fā)性肥胖是由單基因原因引起的，且在高度近親結(jié)婚人群中頻率增加。在這些人群中，生活方式管理甚至減重手術(shù)通常由于不受控制而導致較差的體重減輕或顯著的食欲過盛和體重恢復（體重再增加）,但是新的靶向藥物的出現(xiàn)正在改變單基因肥胖癥的治療。

第一個突破是在先天性瘦素缺乏重，瘦素替代可使體重和食欲正常化，恢復內(nèi)分泌和免疫功能。1994年發(fā)現(xiàn)的瘦素是一種脂肪組織激素，可作用于下丘腦，抑制促食欲性AGRP和神經(jīng)肽Y神經(jīng)元，并激活抑制食欲性（anorexigenic）CART和POMC神經(jīng)元。后續(xù)激活黑素皮質(zhì)素途徑是減少食物攝入和增加能量消耗的關(guān)鍵，該途徑涉及酶PCSK1對POMC的切割以及刺激MC4R的α-黑素細胞刺激激素和β-黑素細胞刺激激素的產(chǎn)生。

重組人瘦素類似物metreleptin/美曲普汀的用途，目前僅限于先天性瘦素缺乏和脂肪營養(yǎng)不良性糖尿病、在伴高瘦素血癥的普通肥胖中無明顯效果。皮下注射美曲普汀的耐受性通常良好。最常見的不良反應(yīng)包括低血糖、頭痛、出汗和免疫原性及瘦素抗體產(chǎn)生。

setmelanotide（司美諾肽）是MC4R的一種肽激動劑(2020年11月獲美國FDA批準，2021年7月獲EMA批準)，其研發(fā)極大地改變MC4R上游具有遺傳變異的患者的肥胖管理，可誘導持續(xù)體重減輕并控制了攝食過度。Setmelanotide是美國、英國和歐盟批準的唯一一種用于治療伴POCM、PCSK1或LEPR缺乏癥和Bardet-Biedl綜合征患者的藥物。色素沉著/pigmentation增加 (由于黑素細胞的慢性刺激)是最常報告的不良作用，其他報告的副作用為注射部位反應(yīng)、惡心、嘔吐、性喚起障礙，以及更罕見的抑郁和自殺意念。盡管中樞黑皮質(zhì)素信號與以下因素有關(guān)，但在正在進行的 setmelanotide試驗中，未報告對血壓或心率有不良影響血壓調(diào)節(jié)。

正在進行的試驗已將 setmelanotide（司美諾肽）治療擴展至LEPR和POMC基因雜合性變異的患者，或作用于瘦素-黑皮質(zhì)素途徑的新發(fā)現(xiàn)基因變異的患者，以及綜合征性肥胖。

這些進展為這些弱勢單基因疾病提供了新希望，藥物治療有望納入專業(yè)中心的全面、多學科管理方法中。這種管理包括有監(jiān)督的飲食行為、適應(yīng)性身體活動、動作心理(psychomotricity，即精神和身體過程之間的關(guān)系)、言語治療和激素替代，并在兒童早期實施。醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)是診斷單基因肥胖，這可能在出現(xiàn)與各種癥狀(如內(nèi)分泌、神經(jīng)發(fā)育或精神疾病)相關(guān)的嚴重早發(fā)性肥胖和攝食過度的患者中被懷疑。一般而言，患者會被轉(zhuǎn)診至能夠提供基因篩查和診斷的大學醫(yī)院專業(yè)中心。

水凝膠/ Hydrogels和內(nèi)鏡減重手術(shù)

內(nèi)鏡減重和口服水凝膠，已開發(fā)用于填補在肥胖管理方面的空白，如并非減重手術(shù)適用者、需要在減重手術(shù)之前減肥，或者更喜歡侵入性更小的減重手術(shù)替代方法。

2019年，口服水凝膠治療獲得美國FDA批準，用于BMI值≥25.0kg/m2成人，伴有或不伴有合并癥。這種治療包括攝入包含水凝膠基質(zhì)的膠囊，水凝膠基質(zhì)吸收胃中的水以形成占據(jù)一定體積的凝膠塊，從而有助于飽腹感。水凝膠在大腸分解并隨糞便排出體外。已公布的數(shù)據(jù)顯示，第24周時，平均體重減輕6.4%(SD 5.8)；其中150例參與者中的89例(59%)達到5%的體重減輕，40例(27%)達到10%的體重減輕。觀察到的最常見不良反應(yīng)為輕度胃腸道癥狀(例如，腹部不適,腹脹和腹瀉)。

很少有內(nèi)鏡治療顯示出持久的臨床療效，一些(如管狀胃造口術(shù)/ tube gastrostomy)已退出應(yīng)用。目前臨床使用的內(nèi)鏡減重治療包括胃內(nèi)球囊和內(nèi)鏡胃成形術(shù)（endoscopic gastroplasty）(圖2)。

圖2 肥胖癥治療的主要內(nèi)鏡和外科手術(shù)圖解

(A)內(nèi)鏡胃成形術(shù)/ Endoscopic gastroplasty:(I)鎮(zhèn)靜后和左側(cè)臥位，一個內(nèi)鏡用縫合器導入胃內(nèi)；(II)胃尺寸和容積通過沿較大曲率自胃竇到胃底的永久性縫合而減小。

(B)胃內(nèi)球囊:(I)鎮(zhèn)靜后，以左側(cè)臥位，將放氣后的球囊用內(nèi)鏡設(shè)備經(jīng)口插入胃內(nèi)；(II)在放氣的同時插入氣囊，然后一旦進入胃中，根據(jù)所使用的氣囊，向氣囊中充入體積高達400–900mL的鹽水或空氣；(III)膨脹的氣囊是通過占據(jù)空間導致的限制機制促進飽腹感；(IV)在內(nèi)鏡引導下取出胃內(nèi)球囊。

(C)袖狀胃切除術(shù):沿胃竇至胃底的大曲度切除75–85%胃的手術(shù)。

(D) Roux-en-Y胃旁路術(shù):結(jié)合縮小胃的大小，繞過遠端胃和近端小腸(50–100cm)，形成類似字母Y形狀的腸連接

(E)單吻合(口)胃旁路術(shù):縮小胃的大小，繞過小腸(150–200 cm)形成一個胃空腸吻合但沒有Y形腸吻合術(shù)結(jié)構(gòu)。

國際肥胖伴代謝性疾病外科聯(lián)合會/ International Federation for the Surgery of Obesity and Metabolic Disorders,

胃內(nèi)球囊

胃內(nèi)球囊在原位時最有可能通過限制胃容量和延遲胃排空來減少食物攝入。它們通常充滿液體或空氣，并在6-12個月后取出。對少數(shù)檢驗不可調(diào)節(jié)胃內(nèi)球囊的小型隨機對照試驗進行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與單純生活方式干預相比，平均體重減輕3.6kg(95% CI 0.9-6.2)。最近的一項隨機對照試驗,在32周時，可調(diào)式胃內(nèi)球囊的受試者報告了總體重減輕15%(vs. 單獨生活方式干預的3.3%)。并發(fā)癥不常見，但可包括胃出口梗阻,胃潰瘍，和胃穿孔(0.04%-1.00%)。

The TransPyloric Shuttle device (BAROnova Goleta，CA，USA)，一種設(shè)計用于延遲胃排空內(nèi)鏡裝置，于2019年獲得FDA批準，但批準后沒有任何已發(fā)表研究。

內(nèi)鏡下胃成形術(shù)/ Endoscopic gastroplasty

內(nèi)鏡下胃成形術(shù)通過用縫線折疊胃的大曲率來減少胃容量(折疊術(shù))。內(nèi)鏡下胃成形術(shù)的唯一隨機對照試驗報告在第52周時平均總體重減輕13.6%(相比之下，單獨生活方式干預時為0.8%)。約1%的患者有并發(fā)癥，如胃周積液、大出血和深靜脈血栓。

需要來自前瞻性對照研究和長期隨訪的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，以確定內(nèi)鏡減重治療在肥胖管理中的作用。

減重手術(shù)

減重手術(shù)適用于BMI值為35 kg/m2或以上的患者，尤其是在最佳藥物治療無法實現(xiàn)治療目標的情況下。此外，越來越多的證據(jù)表明，減重手術(shù)對BMI30–35kg/m2伴2型糖尿病未得到充分控制(盡管采用了最佳藥物治療)的患者有益，因為大幅減重可能會使2型糖尿病的進展中斷。顯著體重減輕對其他肥胖相關(guān)疾病也有好處，例如高血壓、血脂異常，以及阻塞性睡眠呼吸暫停。

最常做的手術(shù)方法是腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)和Roux-en-Y胃旁路術(shù)（圖2)，其具有長期結(jié)局和安全性的可靠證據(jù)。第三個最常見的方法是單吻合口胃旁路術(shù)；這在中東地區(qū)和其他一些國家尤其常見。關(guān)于單吻合口胃旁路術(shù)和不太常見的方法(如單吻合十二指腸-回腸旁路術(shù)伴袖狀胃切除術(shù))的益處、危害、選擇標準和長期結(jié)果的證據(jù)很少，它們在更成熟的手術(shù)(如袖狀胃切除術(shù)和Roux-en-Y胃旁路術(shù))中的作用仍有待闡明?？烧{(diào)節(jié)的胃束帶僅占全球所有減重手術(shù)的0.9%，但與袖狀胃切除術(shù)和Roux-en-Y胃旁路術(shù)相比，有著相對少的長期體重減輕和血糖獲益，更高再手術(shù)率。

療效

減重

目前尚未將減重手術(shù)與新一代高效抗肥胖藥物進行比較，但無論使用何種技術(shù)，減重手術(shù)的平均減重量均高于以往的藥物治療。短期內(nèi)，袖狀胃切除術(shù)與Roux-en-Y胃旁路術(shù)之間的減重相似(12個月時總減重約30%)。相比之下，長期研究表明，在5-7年的隨訪中，Roux-en-Y胃旁路術(shù)的減重幅度大于袖狀胃切除術(shù)(總減重27% vs. 23%的)。瑞典肥胖受試者研究報告Roux-en-Y胃旁路術(shù)后20年隨訪的平均總減重27%，而需要更長的研究來評估袖狀胃切除術(shù)效果的持久性。與抗肥胖藥物試驗相反，臨床試驗中不進行安慰對照手術(shù)，因此手術(shù)研究中未報告減去安慰劑的體重結(jié)果。隨機對照試驗表明，與Roux-en-Y胃旁路術(shù)相比，使用單吻合口胃旁路術(shù)后2年內(nèi)減重相似或更大，血糖改善相似。

2型糖尿病

（伴肥胖）2型糖尿病控制不良人群的治療指南中推薦可進行減重手術(shù)，血糖可快速改善，以及對降糖藥物的需求減少，尤其是在Roux-en-Y胃旁路術(shù)和袖狀胃切除術(shù)后(程度較小)。

13項隨機對照試驗(附錄，見文末)顯示，2型糖尿病減重手術(shù)對比藥物管理，有著優(yōu)越的血糖控制和較高的2型糖尿病緩解率。減重手術(shù)長期觀察研究和隨機對照試驗顯示額外獲益，包括在20年的隨訪中，早期糖尿病慢性腎臟病的緩解,減少微血管并發(fā)癥達56%，大血管事件減少32%。

表2 袖狀胃切除術(shù)、Roux-en-Y胃旁路術(shù)、胃內(nèi)球囊擴張術(shù)和內(nèi)鏡下胃成形術(shù)后的早期和晚期并發(fā)癥

NR =未報告。

其他合并癥、心血管結(jié)局和死亡

在比較Roux-en-Y胃旁路手術(shù)與袖狀胃切除術(shù)的隨機對照試驗中，觀察到減重與生活質(zhì)量改善之間存在直接相關(guān)性，更傾向Roux-en-Y胃旁路手術(shù)。對血脂異常的有益作用（如降低甘油三酯、低密度脂蛋白和增加的高密度脂蛋白膽固醇水平）在兩種手術(shù)中均可見，在5年Roux-en-Y胃旁路術(shù)后觀察到更實質(zhì)性的改善。

在確診高血壓人群中，一項隨機對照試驗顯示，與高血壓的標準診治藥物管理相比，Roux-en-Y胃旁路術(shù)后3年內(nèi)使用的藥物更少，血壓控制更好。

減重手術(shù)的觀察性研究顯示，中位隨訪時間為7年，阻塞性睡眠呼吸暫停的癥狀和嚴重程度以及脂肪肝，包括早期纖維化，有所改善，并且發(fā)生主要不良肝臟結(jié)局(例如進展至臨床或組織學肝硬化、肝細胞癌發(fā)生、肝移植、或與肝臟相關(guān)死亡率)的風險降低78%。

最后，幾個隊列研究顯示減重手術(shù)后主要不良心血管事件、心血管和全因死亡率降低。鑒于GLP-1受體激動劑出現(xiàn)的多效性獲益，比較減重手術(shù)和新的抗肥胖藥物之間的主要不良心血管事件、腎臟結(jié)局和死亡率的隨機對照試驗將特別有意義。

安全性

Roux-en-Y胃旁路術(shù)和袖狀胃切除術(shù)后的早期和晚期并發(fā)癥參見表2。

由于改進了患者診治方案和腹腔鏡方法，過去20年中并發(fā)癥發(fā)生率有所下降，手術(shù)后30天內(nèi)的死亡率平均在0.03-0.20%之間，主要并發(fā)癥的總體風險約為4.0%。

兩種手術(shù)常見的并發(fā)癥包括膽石癥和營養(yǎng)缺乏。袖狀胃切除術(shù)后的一個特別關(guān)注的問題是新發(fā)胃食管反流病或既往胃食管返流的惡化，比例最高達30–45%，包括出現(xiàn)Barrett食管。單吻合口胃旁路具有顯著增加的營養(yǎng)并發(fā)癥和膽汁反流發(fā)生率。可用數(shù)據(jù)較少，目前并不支持減重手術(shù)后對上消化道癌風險增加的顧慮。與肥胖成人不進行手術(shù)相比，減重手術(shù)可降低肥胖相關(guān)癌癥的總體發(fā)病率和癌癥相關(guān)死亡率。

隨著正在進行的手術(shù)數(shù)量的增加，全球范圍內(nèi)修正性手術(shù)（翻修手術(shù)/ revisional surgery）的發(fā)生率也在增加。修正性手術(shù)的主要適應(yīng)癥是體重恢復（體重再增加）、減重不足和控制代謝并發(fā)癥(如嚴重營養(yǎng)不良或胃食管反流病)。增加抗肥胖藥物以改善減重手術(shù)后的體重和結(jié)局是否能減少一些修正手術(shù)的需要還有待確定(附錄，見文末)。

治療目標和選擇

治療目標

治療目標必須個體化，并考慮對每個患者最有價值的結(jié)局（指標），肥胖并發(fā)癥、其他合并癥、心臟代謝風險、年齡和體脂分布。

循證指南強調(diào)對肥胖進行多學科管理的必要性，總體上建議在6-12個月內(nèi)將體重減少5-10%的目標。這種程度的減重對預防2型糖尿病和改善血糖控制、血壓、血脂譜和健康相關(guān)的生活質(zhì)量有獲益。

然而，更大幅度(10-25%)的減重與進行性改善以及額外的益處相關(guān)，包括2型糖尿病的潛在緩解(尤其是在2型糖尿病程相對較短的人群中)和微血管并發(fā)癥，改善脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停、肌肉骨骼疼痛,壓力性尿失禁、以及可能的心血管事件。在過去十年里，可用的非手術(shù)干預措施僅少數(shù)患者預計可持續(xù)減重10%以上，但隨著新一代抗肥胖藥物的出現(xiàn)，這種情況正在發(fā)生變化。

不應(yīng)應(yīng)用BMI單獨決定治療目標。例如，減重10%后即使BMI仍維持超過25 kg/m2健康體重界限之上，也能產(chǎn)生顯著的益處。另外，脂肪相關(guān)代謝功能障礙患者，即使其BMI值未歸類為肥胖(< 30 kg/m2)，也將從減重中獲益。

體重或肥胖過量并不直接決定健康狀況；然而，BMI被認為是篩查健康風險的一種廉價且簡單的工具。由于未考慮年齡、性別或種族，僅用BMI法不足以評估與肥胖增加相關(guān)的風險。因此，BMI是一個有缺陷的健康標準，必須謹慎解讀，并且需要完整的臨床評估和健康評估來確定個人的健康狀況。需要一種可擴展以廣泛使用的更精確的測量方法。腰圍，腰高比，以及身體成分評估(如果可用)，是有助于評估每個患者的工具。

治療選擇

沒有足夠的數(shù)據(jù)來預測哪些患者對每種抗肥胖藥物的反應(yīng)最佳。因此，藥物的選擇在很大程度上取決于患者的喜好、地區(qū)可獲得性和費用，以及合并癥和不良反應(yīng)情況，這可能會導致傾向或排除一些抗肥胖藥物(表1；panel)。例如，GLP-1受體激動劑可能更適合2型糖尿病患者或高危人群；而對于未控制或難治性高血壓，不建議使用芬特明和納曲酮-安非他酮。精神病患者使用芬特明(聯(lián)合或不聯(lián)合托吡酯)和納曲酮-安非他酮時需要考慮多種因素。芬特明禁忌與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)用，服用選擇性血清素再攝取抑制劑的人不推薦使用苯妥明（由于理論上有心臟瓣膜病的風險），雙相情感障礙患者禁用納曲酮-安非他酮。納曲酮–安非他酮與多種藥物相互作用有關(guān)，包括增加由CYP2D6酶代謝的藥代動力學暴露于 (例如，選擇性血清素再攝取抑制劑，抗精神病藥、和β阻斷劑)；因此，如果同時處方納曲酮-安非他酮，應(yīng)考慮減少這些藥物的劑量。傳統(tǒng)上，采取循序漸進的方法，從單獨的生活方式干預起始，然后增加抗肥胖藥物，隨后考慮減重手術(shù)。然而，將治療與補充措施(包括不同生活方式干預、抗肥胖藥物、內(nèi)鏡手術(shù)和減重手術(shù))相結(jié)合可能更有效，需要在臨床試驗中進行嚴格檢驗，以確定如何最好地將它們相結(jié)合以及針對哪些患者。

Panel 為肥胖患者定制方法的臨床案例

病例1

患者女，48歲，BMI值44.6kg/m2，有長期yo-yo節(jié)食(即通過節(jié)食反復減重和增重)、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、糖尿病前期和胃食管反流病病史，咨詢肥胖診治機構(gòu)。主要討論了GLP-1受體激動劑和減重手術(shù)(主要是Roux-en-Y胃旁路術(shù)，因為存在胃食管反流病)、其結(jié)局、潛在的不良作用和費用。經(jīng)過仔細考慮，患者決定接受減重手術(shù)，手術(shù)時間安排在2個月后。同時，對潛在的維生素和礦物質(zhì)缺乏進行了檢查，并在需要時開始補充。術(shù)前處方非常低熱量的飲食和體力活動，以減少肝臟大小。

病例2

患者女，52歲，絕經(jīng)期間體重增加12 kg，BMI病36.0kg/m2，高血壓，2型糖尿病控制不良。她在服用二甲雙胍,恩格列凈，和洛沙坦。她曾嘗試使用GLP-1受體激動劑減重，但出現(xiàn)以惡心和嘔吐為特征的胃腸道不耐受，盡管緩慢調(diào)整也是如此。多學科肥胖團隊討論該臨床病例，并建議進行減重手術(shù)(特別是，由于存在2型糖尿病，建議進行Roux-en-Y胃旁路手術(shù))。

病例3

年齡為25歲、BMI值為31.8kg/m2且伴糖尿病前期男性，參加會診，會診結(jié)果表明，在實施3個月的行為咨詢和生活方式干預后，減重了2.2kg(1.6%減重)，但糖尿病前期沒有改善。已排除肥胖的內(nèi)分泌和醫(yī)源性原因。重新評估肥胖的潛在驅(qū)動因素和阻礙成功治療的障礙。飲食和體育活動方面的建議進行了仔細修訂；藥物選擇及結(jié)局/成本進行了徹底討論；同意使用GLP-1受體激動劑進行治療。

病例4

患者男，39歲，BMI值42.3kg/m2，經(jīng)其減重外科醫(yī)生轉(zhuǎn)診，袖狀胃切除術(shù)后3年體重恢復（體重再增加）(<與術(shù)前體重相比減重15%)。已建議進行飲食調(diào)整，但由于饑餓感，發(fā)現(xiàn)很難堅持這一飲食計劃。既往血壓升高在手術(shù)后已經(jīng)恢復正常。阻塞性睡眠呼吸暫停繼續(xù)存在。建議增加抗肥胖藥物治療。GLP-1受體激動劑、芬特明-托吡酯和納曲酮-安非他酮是可能的選擇，具體取決于可獲得性、費用和患者意愿。

長期管理

肥胖的管理需要長期照護，體重恢復（體重再增加）是最大的挑戰(zhàn)之一。持續(xù)隨訪和監(jiān)測體重、行為、觸發(fā)因素、總體健康狀況和治療目標對于檢測、預防和管理體重恢復至關(guān)重要。

如果同時服用任何有可能導致體重增加和恢復的藥物(如皮質(zhì)類固醇、β阻斷劑、精神藥物和胰島素)，在臨床上適當?shù)那闆r下，應(yīng)考慮將體重中性或減重藥置于優(yōu)先地位。

由于開始治療后的早期減重是使用抗肥胖藥物的人的長期結(jié)局的最一致的預測因素，大多數(shù)監(jiān)管機構(gòu)規(guī)定，如果在最大耐受劑量12周后達到減重小于5%，則應(yīng)停用抗肥胖藥物，除非有低于預期減重的具體原因。然而，如果其有效且耐受性良好，則可能需要長期抗肥胖藥物治療，因為停止治療會導致治療反應(yīng)喪失和體重恢復（體重再增加）。關(guān)于目前抗肥胖藥物的長期安全性和有效性的數(shù)據(jù)很少。需要進行研究以明確長期使用的最佳治療方案，以及繼續(xù)治療相對于體重恢復（體重再增加）的風險和益處。

對于接受過原始減重手術(shù)的患者，新的治療方案意味著，由于減重或恢復不足以及合并癥復發(fā)，修正性手術(shù)可能不再是首選治療方案，特別是因為矯正或轉(zhuǎn)化手術(shù)后的減重通常少于原始手術(shù)。對于Roux-en-Y胃旁路術(shù)后的體重恢復（體重再增加），內(nèi)鏡手術(shù)可在1年內(nèi)實現(xiàn)20%的減重。關(guān)于GLP-1受體激動劑的用途，利拉魯肽在幾項研究中顯示，在減重手術(shù)或內(nèi)鏡手術(shù)后，可增強減重或逆轉(zhuǎn)體重恢復。在這種情況下，需要進一步研究以確定其他抗肥胖藥物單獨使用或聯(lián)合使用的最佳劑量、時間、持續(xù)時間和有效性。

獲得肥胖治療途徑

許多醫(yī)療保健系統(tǒng)和私人保險不涵蓋肥胖管理。因此，在世界大多數(shù)地區(qū)，可負擔的多學科診治、抗肥胖藥物、減重手術(shù)和長期隨訪的可用性受到限制。矛盾的是，目前醫(yī)療保健的資金籌措方式往往意味著肥胖相關(guān)并發(fā)癥(如高血壓和2型糖尿病)的治療比肥胖的積極管理更容易獲得。

如何在全球范圍內(nèi)為不同的肥胖治療提供資金是一個復雜且不斷變化的問題。目前，芬蘭、挪威、瑞典、愛爾蘭、荷蘭、瑞士、葡萄牙和英國的一些抗肥胖藥物已部分納入醫(yī)療系統(tǒng)承保范圍。

在美國，聯(lián)邦醫(yī)療保險確實承保了一些強化行為治療和減重手術(shù)(取決于保險計劃)，但不承保抗肥胖藥物。醫(yī)療補助計劃包括21個州的營養(yǎng)咨詢，16個州的藥物治療和49個州的減重手術(shù)。

少數(shù)民族、社會經(jīng)濟弱勢群體和疾病負擔較重者對肥胖癥治療的利用率低于普通人群。這種差異可能是多因素造成的，包括醫(yī)療保險覆蓋范圍、肥胖診斷以及醫(yī)療從業(yè)人員的治療建議方面的差異。

有各種各樣的證據(jù)表明治療結(jié)果存在差異。在行為減重干預的臨床試驗中，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，如果干預強度和隨訪對等，則在較有利群體(由居住地、種族和族裔、教育和收入等因素定義)中的結(jié)果沒有差異。對于抗肥胖藥物，一項將成年白人與少數(shù)民族人群進行比較的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，orlistat的體重結(jié)果沒有差異，，對于少數(shù)民族群體而言，使用sibutramine體重減輕程度較小(現(xiàn)已退出市場)。對五項隨機對照試驗(n=5325)的匯總數(shù)據(jù)進行的事后分析發(fā)現(xiàn)，liraglutide3.0 mg在種族分組之間對減重、大部分心血管風險標志物和不良作用等方面沒有差異。關(guān)于減重手術(shù)，一項薈萃分析報告，與白人相比，非洲裔接受Roux-en-Y胃旁路術(shù)和袖狀胃切除術(shù)后減重較少。然而，所分析的研究中未報告社會經(jīng)濟數(shù)據(jù)。尚不清楚2型糖尿病的緩解、高脂血癥、高血壓或少數(shù)群體的阻塞性睡眠呼吸暫停，是否存在差異。研究也顯示圍手術(shù)期并發(fā)癥方面的差異，與白人患者相比，西班牙裔患者和非洲裔初次腹腔鏡減重手術(shù)后再入院和并發(fā)癥的幾率較高。這些差異在最低收入類別中最為明顯，并且并發(fā)癥的發(fā)生率隨著收入的增加而下降，而不論種族或民族。因此，結(jié)果的不均一性很可能受到健康的社會決定因素的強烈影響，目前沒有明確證據(jù)表明種族和族裔群體之間存在生理差異。

需要制定和評估提高獲得治療的公平性的多層面政策解決方案。這些解決方案可以包括：

為弱勢群體提供全面的治療；

適合個人社會背景的戰(zhàn)略；

用于肥胖預防、檢測、管理和長期隨訪的公共衛(wèi)生支出。

一項2018年美國橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，低收入肥胖成人保險覆蓋范圍的改善與非西班牙裔白人成人獲得更好的醫(yī)療保健相關(guān)，而與黑人和西班牙裔成人無關(guān)。因此，需要進一步開展工作，以了解和克服在公平獲得保健服務(wù)和取得成果方面的障礙。

老年肥胖

鑒于肥胖環(huán)境中老齡化人群趨勢，需要考慮老年人(年齡> 65歲)的肥胖管理。由于炎癥、慢性病、活動能力受損和營養(yǎng)不良會加速與衰老相關(guān)的肌肉損失，臨床醫(yī)生需要認識到肌少性肥胖(已有詳細綜述)，并且肥胖管理必須集中于改善合并癥和身體功能。生活方式干預應(yīng)包括根據(jù)個人定制的多模式體育活動和蛋白質(zhì)攝入。在獲得更多關(guān)于該年齡組抗肥胖藥物安全性和療效的數(shù)據(jù)之前，可首選GLP-1受體激動劑，因為它們沒有不良心血管和認知副作用。此外，極少量的臨床前數(shù)據(jù)表明，GLP-1受體激動劑通過減少神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和細胞凋亡，在肌肉維持和神經(jīng)保護中發(fā)揮作用。減重手術(shù)沒有明確的年齡界限，因為獲益和風險的平衡將取決于生物學年齡，而不是實際年齡。因此，考慮到可達到的獲益、并發(fā)癥發(fā)生率、成本、合并癥和生活質(zhì)量，個體化決策勢在必行。

補充圖1 使用目前可用的治療方法使總減重10%或以上的參與者比例比較

注意:僅納入了有1年數(shù)據(jù)的治療。為能夠在治療方式之間進行比較，數(shù)據(jù)沒有減去安慰劑效應(yīng)。

*對于手術(shù):給出了袖狀胃切除術(shù)(SG)和Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB)的平均結(jié)果，因為它們占全世界所有減重手術(shù)的95%。

對于內(nèi)鏡干預:顯示了可獲得數(shù)據(jù)的胃內(nèi)球囊(IGB) /內(nèi)鏡胃成形術(shù)(EG)的平均結(jié)果。ER:緩釋。

補充表1 肥胖癥治療的新興藥理學治療(已進展到2期的藥物)

GIP：胃抑制多肽；GLP-1：胰高血糖素樣肽-1；T2D：2型糖尿病。

補充表2 至少有2年隨訪和血糖終點的隨機對照試驗

HbA1c=糖化血紅蛋白；FPG=空腹血糖；AGB=可調(diào)式胃束帶；MT=藥物治療；RYGB=Roux-en-Y胃旁路術(shù)；SG=袖狀胃切除術(shù)；BPD=膽胰分流。

補充圖2 修正/翻修減重手術(shù)流程

注:該流程是基于專家共識和觀測數(shù)據(jù)構(gòu)建的.

AGB=可調(diào)式胃束帶；BPD-DS=膽胰分流術(shù)伴或不伴十二指腸開關(guān)；GERD=胃食管反流??；GJ=胃-空腸；OAGB=單吻合胃旁路術(shù)；RYGB=Roux-en-Y胃旁路術(shù)；SADI=單吻合十二指腸-回腸旁路術(shù)。

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